Serotonerg farmakologi (kap.10,38) Nils E. Magnusson, Cand. Scient., PhD, Farmakologisk Institut, Aarhus Universitet HO CH 2 CH 2 NH 2 Serotonin 5-hydroxytryptamine N H Neurotransmiter 5-HT Receptorers transmission Sygdomme relateret til 5-HT
Serotonerg farmakologi Serotonin (kap 10) Lokalisation, syntese og nedbrydning Serotonerge receptorer Serotonins effekter Lægemiddelgrupper med virkning på serotonins dannelse eller signalveje Migræne (kap 38) Patofysiologi Farmakologisk behandling Anfaldskuperende Profylaktisk
Serotonin/sygdomme Psykiske lidelser depression, angst, aggressivitet, smerte... Obesitas Migræne Alkoholisme (SSRI mindsker indtag) Kvalme / opkastning Gastro-intestinal hypomotilitet (5-HT øger motilitet) Carcinoide tumorer (neuroendokrine)
Lokalisation af serotonin Central nervesystemet neurotransmitter Perifert-lokalt hormon Blodplader Tarmen: Enterokromafine celler i tarm epithel Interneuroner Lokaliseret i nervebundter (ganglier) som innerverer til målområder i hjernen, b.la. cortex, hypothalamus
Serotonins syntese og nedbrydning monoaminoxidase (5-HIAA) Urine
Serotonerge receptorer Syv forskellige receptor typer 5-HT1-5-HT7 15 kendte undertyper 5-HT1 A-F subtyper 5-HT2 A,B,C subtyper 5-HT5-7 ukendt funktion
Serotonerge receptorer 5-HT 5-HT 1 5-HT 5HT 2A, B, C a b g AC camp 5-HT 5-HT 4, 6 & 7 a b g IP 3 PLC Ca 2+ a b g AC camp 5-HT Forsk g-proteiner giver forsk signal - Intracellulært signal transduktion system Na+/K + 5-HT 3 AC: Adenyl cyclase, PLC: Phospholipase C
Serotonins effekter i CNS Mange funktioner, 14 ud af 15 5-HT receptorer er forekommende i CNS og der er formodentlig flere typer på samme nerve appetit søvn/vågen tilstand, døgnrytme indlæring og hukommelse seksuel aktivitet hormon sekretion følesans smerteopfattelse temperatur regulering motorisk aktivitet (jvf. 8-OHDPAT)
Serotonins kardiovaskulære effekter Injektion af serotonin giver et tre-faset blodtryksrespons Blodtryk, Bezold-Jarisch refleks, 5-HT3 receptor Blodtryk, kontraktion af kar, 5-HT2 receptor Blodtryk, vasodilation af kar i skeletmuskulatur, 5-HT1 receptor på endothel
Serotonins effekt på hjertet Bezold-Jarisch refleks (koronar kemorefleks) stimulering af 5-HT 3 receptorer på afferente fibre associerede med kemo-sensitive nerve-ender medfører øget parasympatisk og nedsat sympatisk tonus og medfører nedsat hjertefrekvens. medfører udtalt bradykardi og hypotension dominerer over serotonins direkte effekter på hjertet CNS 5-HT Øget Ach frisætning Hjerte 5-HT3 receptor
Serotonins effekter på karsystemet Vasokonstriktion af arterier og vener lungekar og nyrekar er mest følsomme effekten medieres via 5-HT 2 receptoreren serotonin virker synergistisk med andre kontraherende stoffer (f.eks. nordadrenalin og angiotensin II) Vasodilation (koronarkar, kar i skeletmuskel) mekanismen er en stimulering af endotelceller og frigivelse af stoffer (fx NO), der virker afslappende på de glatte muskelceller i karvæggen i kar med beskadiget endotel virker serotonin kontraherende
Serotonins effekter på karsystemet 5-HT1 5-HT Endotel celle Dilation NO, PG Muskel celle 5-HT2 Kontraktion 5-HT
Serotonins effekt på blodplader Den initiale aggregation medfører frisætning af 5-HT Binding af 5-HT til 5-HT 2A receptorer medfører yderligere aggregation Sammen med den kontraherende effekt af 5-HT på blodkar med beskadiget endothel, bevirker det aggregation og hæmostase
Virkning af 5-HT på luftveje Bronkier kontraktion Forværring af astmasymptomer. 5-HT2 Receptor
Serotonins virkning på mavetarmkanal Tarmkanalen Fremmer motilitet og øget tonus (diaré) Enterokromaffine celler frisætning af 5-HT 5-HT3 hæmning af 5-HT frisætning 5-HT4 Ganglieceller (presyn.) frisætning af ACh 5-HT4 hæmning af ACh frisætning 5-HT1P & 1A Ganglieceller (postsyn.) hurtig depolarisering 5-HT3 langsom depolarisering 5-HT1P Glat muskelcelle kontraktion: tarm, mave & spiserør 5-HT2A, 2B & 4
Farmakologisk påvirkning af serotonins dannelse eller signalveje p-klorfenylalanin - tryptofan Autoreceptor fenfluramin anoreksikum Reserpin 5-HTP 5-HT MAO-A hæmmer 5-HIAA (5-hydroxyendoleddikesyre) 5-HT Na + SSRI (citalopram, fluoxetin) (selective serotonine reuptake inhibitors) TCA (amitryptilin) (Tricycliske antidepressiva) receptorligander Postsynaptiske receptorer (5-HT 2, 5-HT 3, 5-HT 4 )
Jvf Tabel 10.1 Lægemiddelgrupper med virkning på serotonins dannelse eller signalveje Antidepressiva Selektive serotonin uptake inhibitors (SSRI) fx citalopram Tricykliske antidepressiva (TCA) fx amitryptiline Appetithæmmende mod obesitas Sibutramin hæmmer uptake af 5-HT (og NA) Anxiolytika Partielle 5-HT 1A agonister (fx buspiron) Antiemetika (kvalmestillende) 5-HT 3 antagonister, virker centralt og på neuroner i mave-tarm kanalen (fx odansetron). Metoklopramid blokerer også D 2 receptorer Lægemidler til behandling af migræne
Hvad er migræne?
Migræne Anfaldsvis hovedpine, oftest ensidig, ledsaget af fono- og fotofobi samt kvalme og opkastninger. Tidlige symptomer (humørsvingninger, trang til søde sager m.m.) Migræne med aura ( klassisk migræne) (MA) Aura: Fokale neurologiske symptomer som optræder i umiddelbar tilslutning til anfaldet (f.eks. sensoriske / motoriske forstyrelser) Migræne uden aura ( almindelig migræne ) (MO) Særlige former for hovedpine Klyngehovedpine (Cluster headache)/hortons hovedpine
Klassifikation Migræne med aura 2 anfald der opfylder nedenstående 3 af de 4 følgende punkter skal være opfyldt: Mindst et reversibelt aura symptom, fx lydfølsomhed Et aura symptom udvikles gradvist over mindst 4 min. Ingen aura-symptomer varer mere end 60 min. Aura efterfølges af hovedpinen inden 60 min.
Migræne uden aura Klassifikation 5 anfald der opfylder nedenstående Hovedpinens varighed (4-72 timer) To af følgende punkter: Unilateral lokalisation (halvsidig) Pulserende Moderat til svær smerte Forværring ved fysisk aktivitet En af følgende punkter: Opkast og kvalme Foto- og fonofobi
Migræne - patogenese Den patofysiologiske baggrund er ukendt, men flere hypoteser: Vaskulær: Initial kontraktionen efterfulgt af en vasodilation af cerebrale kar. Neurogen inflammation: inflammation med stimulering af sensoriske nerver øget CGRP (calcitonin related peptide), SP (peptider) Fokal depression af elektrisk aktivitet der langsomt (2 mm/min ) spredes
Migræne - patogenese observationer calcitoningen-related petid (CGRP) er fundet forhøjet i blod kommende fra hovedpinesiden (neurogen inflammation) Migrænepatiener har sværere hovedpine samt en mere udpræget vasodilation i forbindelse med provokation med NO og histamin (histamin har i øvrigt ingen rolle i patogenesen) histamin frigiver NO, NO dilaterer kar og frisætter CGRP
Migræne - behandlingsstrategi Sanering af de provokerende faktorer hvis det er muligt rødvin chokolade oste akut ændring i stress-niveau ændret søvnmønster lufttryksændringer Jet-lag / tidszoneskift...
Lægemidler til behandling af migræne Akut anfaldsbehandling Svage analgetika (ASA, NSAID) evt. antiemetika E.g. London kur: 1g paracetamol + 500mg acetylsalicylsyre + 10mg metoklopramid triptaner (sumatriptan), antiemetika Ergotamin (generel vasokonstricor v. 5-HT2) Profylaktisk behandling ß-adrenoceptor antagonist (fx propranolol, timolol) Calcium kanal-blokker (fx flunarizin) 5-HT-receptor antagonister: Pizotifen, (cyproheptadin) Prostaglandinsyntese hæmning: Tolfenamsyre Antiepileptika: Valproat
Anfaldskuperende behandling ved migræne-triptaner Virkningsmekanisme 5-HT 1B/1D agonist, vasokonstriktion, hæmmer sensoriske nerver Administrationsform s.c., suppositorie, peroralt, næsespray (aldrig i.v.) Bivirkninger Kvalme og opkastning (ikke i så høj grad som ved ergotamin) Svimmelhed, svaghedsfølelse og tyngdefornemmelse Brystsmerter Påvirkning af blodtryk og hjerterytme ses Kontraindikationer Iskæmisk hjertesygdom, variant angina, hypertension, samtidig med ergotalkaloider (overlap til 5-HT1D receptor)
Triptanerne farmakokinetik Sumatriptan (Beg.effekt = ½ time, t½ = 2 timer) Metaboliseres af MAO-A Almotriptan (Beg.effekt = ½ time, t½ = 3½ time ) Metaboliseres af CYP3A4 Eletriptan (Beg.effekt = ½ time, t½ = 4 timer ) Metaboliseres af CYP3A4 Naratriptan (Beg.effekt = 1 time, t½ = 5½ time ) Metaboliseres af flere P450 enz., 50% udskilles uomdannet i urinen Rizatriptan (Beg.effekt = ½ time, t½ = 1 time ) Metaboliseres af MAO-A Zolmitriptan (Beg.effekt = 1 time, t½ = 1½ time ) Aktiv N-desmethyl metabolit via P450 enz.
Akut migræne behandling-triptaner Forbedring af hovedpine Efter 2 timer Placebo respons fratrukket Triptan respons Goadsby et al. NEJM 2002,346:257-70
Akut migræne behandling-triptaner Fri af hovedpine Efter 2 timer Placebo respons fratrukket Triptan respons
Akut migræne behandling-triptaner Fri af hovedpine Efter 2 timer og fri efter 24 timer Placebo respons fratrukket Triptan respons
Ergotamin Virkningsmekanisme 5-HT 1B/D agonist, α-adrenoceptor agonist, 5-HT 2 receptor agonist Mindre effekt end triptaner Administrationsform Suppositorie, peroralt Bivirkninger Kvalme og opkastning Kramper i ben, paræstesier Abdominalsmerter Ergotisme Angina pectoris (hjertekrampe) Kontraindikationer Graviditet, perifer vaskulær sygdom, hypertension, Isk. hjertesygdom, nedsat lever og nyrefunktion Jvf. meldrøje forgiftning.
Ergotisme neurology.org
Profylaktisk behandling Kriterier Svær hoved pine, optræder > 2-3 gange per måned Invaliderende Kvalme / opkast Varighed: Ofte > 12 timer Profylaktisk behandling virkning ukendt ß-adrenoceptor antagonist (fx propranolol, timolol) Calcium kanal-blokker (fx flunarizin) 5-HT-receptor antagonister: Pizotifen, (cyproheptadin) Prostaglandinsyntese hæmning: Tolfenamsyre Antiepileptika: Valproat
Nils E. Magnusson nm@farm.au.dk
Frigivelse af SP, CGRP Degranulering af mast celler Frigivelse af NO, bradykinin