Adrenerg Farmakologi. Michael G. Jensen Farmakologisk Institut Aarhus Universitet

Transkript

1 Adrenerg Farmakologi Michael G. Jensen Farmakologisk Institut Aarhus Universitet

2 Nervesystemet Perifere NS CNS Somatisk Autonome (viscerale) Parasympatisk Sympatisk ACh Muskarin Svedkirtler ACh Nikotin ACh Ganglion ACh Motorisk Endeplade Nikotin, N m Nikotin, N N Muskarin ACh Kolinerg NA Adrenerg α/β Effektor organ/ celle

3 Det autonome nervesystem styrer primært: Rest and digest Fight or Flight Glat muskel tonus Exokrine og visse Endokrine sekretioner Hjerteslag En del af metabolismen

4 Adrenerg farmakologi; Definition Farmaka med virkning på adrenerg transmission Sympatomimetika Farmaka, der helt eller delvist efterligner virkningerne af noradrenalin og adrenalin Sympatolytika Farmaka, der blokerer den noradrenerge transmission -oftest på receptorniveau

5 Noradrenalin Adrenalin

6 Tyrosin hydroxylase Den noradrenerge synapse tyrosin DOPA Dopamin NA Depolarisering Re-Uptake 1 Kokain, TCA, Digoxin Autoreceptor α 2 Inaktivt produkt MAO NA NA NA Ca 2+ Ca-influx Uptake 2 COMT Receptor Inaktivt produkt

7 NA Release og Uptake Release: Depolarisering åbning af Ca 2+ kanaler Ca 2+ influx docking og fusion af vesiklerne med membranen Release Mængden af frigivet NA afhænger af antallet af impulser samt præ-synaptiske receptorer som fx α 2. Uptake I: Aminpumpe, bla også optag af amfetamin, serotonin, tyramin. Hæmmes af kokain, TCA, antihistaminer, digoxin.

8 Nedbrydning af noradrenalin/adrenalin MAO Noradrenalin DOPAGAL MAO Adrenalin COMT COMT DOMA DOPEG COMT 3-o-methylnoradrenalin 3-o-methyladrenalin MAO MOPGAL MAO Vanilmandelsyre (VMA) MOPEG

9 Adrenoceptorer Inddeles i α og β-adrenoceptorer: α : NA > A > isoprenalin Underinddeling i α 1 og α 2. Derefter også α 1A, α 1B, α 1D og α 2A, α 2B, α 2C α 2 er inhibitorisk β: isoprenalin > A > NA Underinddeling i β 1, β 2, β 3 Membran bundne G-protein koblede

10 Binding af NA til receptoren

11 G i G S α 2 β α 1 (-) (+) G q AC PLC camp IP 3 PKC DAG PKA Ca i Intracellulære signal kaskader Ionkanaler kontraktile proteiner energiomsætning iontransport

12 Receptor placering og effekt

13 Receptor placering og effekt

14 Adrenoceptor agonister Stimulering

15 Øget adrenoceptor aktivering Direkte receptor binding (adrenalin) Øget frisætning af NA (amphetamine) Blokeret optagelse af NA (kokain) Inhibition af NA inaktivering MAO (Moklobemid (reversibel), Isocarboxid (irreversibel)) og COMT inhibitorer (Entacapon)

16 α agonister Adrenalin Clonidin Metaoxedrin (Lokalt på næseslimhinde)

17 Adrenalin α,β-adrenoceptor agonist (reversibel aktivering) Klinisk anvendelse Hjertestop Anafylaktisk shock Opløsninger med lokalanalgetika Akut bronkokonstriktion i nødstilfælde Angioødem Kontraindikation Hjertesvigt, svære aterioscleroser, fæokromocytom, Raynaud, nedsat blodvolumen (shock), hypertension Forgiftning Takykardi, livstruende arytmi, iskæmi i EKG Bleghed, opkastning, svedtendens

18 Clonidin α 2 -adrenoceptor agonist (direkte aktivering, præsynaptisk =hæmmer NA) Klinisk anvendelse Migræne profylakse Menopausale hedestigninger (alt. til østrogen) (Hypertension) Farmakokinetik - Max plasmakonc. Efter 3 timer - Plasma T½: 20 timer - elimineres dels gennem nyrene, dels gennem fæces Bivirkninger Sløvende, ortostatisk hypertension, impotens

19 β agonister Isoprenalin Dopamin Dobutamin Salbutamol Salmetarol

20 Isoprenalin β-adrenoceptor agonist - aktiverer både β 1 og β 2 receptorer hvilket kan føre til øget takykardi indikation bradykardi Klinisk anvendelse: - akut hjertestop og hjerte blok og -svigt Farmakokinetik: - Halveringstid: 3-5 min

21 Dobutamin β 1 -adrenoceptor agonist, positiv inotropi Klinisk anvendelse Kardiogent shock Akut ophævelse eller reduktion af β-receptor blokade Intermitterende af hjerteinsufficiens Farmakokinetik - Øjeblikkelig indtræden ved i.v., varigh. få min. - Kan i modsætning til dopamin gives i perifere vener Kontraindikation - hypovolæmi - ubehandlede takyarytmier, ventrikelflimren, fæokromocytom, behandl. med TCA

22 Salbutamol (β 2 ) β 2 -adrenoceptor agonist (reversibel) Klinisk anvendelse a. asthma bronchiale, COLD, bronchospasmer b. vehæmmende Dosering - a. inhalation, b. i.v. og p.o. Farmakokinetik - virker efter 5 min, varigh. op til 3-6 timer Bivirkninger - takykardi, tremor, hypokalæmi, hyperglycemi v. DM Kontraindikation - takyarytmi, hjertesvigt Forsigtighed - hjerteinsufficiens, tyreotoksikose, diabetes

23 Salmeterol Specifik β 2 receptor agonist Langtidsvirkende (ift salbutamol) anvend. derfor som vedligeholdelsesbehandling ved astma hvorimod salbutamol anvendes som anfaldsbehandling

24 Indirekte sympatomimetika Efedrin Næseslimhinde Vasokonstriktion og stigning i BT Bronchodilatation Amfetamin Indirekte perifere NA virkninger + CNS virkninger, eufori, afhængighed Bivirkninger: Tachycardi, hypertension Tidl. Til behandling af fedme Kokain Hæmmer NA reuptake præsynaptisk

25 Adrenoceptor antagonister Inhibering

26 α antagonister Phentolamin Prazosin Doxazosin Yohimbin (α2, diabetisk neuropati)

27 Phentolamin α-adrenoceptor antagonist (uspecifik) Mekanisme Reversibel α-blokade Blokade af serotonin receptorer histaminfrigørelse Klinisk anvendelse - Fæokromocytom (under OP for at hindre BT stigning) Farmakokinetik - ringe optag fra mave og tarm - gives i.v. eller i.m., metaboliseres Bivirkninger - takykardi, arytmi, øget tarmmotilitet, hypotension

28 Prazosin og doxazosin α 1 -adrenoceptor antagonist (reversibel) Klinisk anvendelse Hypertension Hjerteinsufficiens Vandladningsobstruktion (ved prostatahypertrofi bruges doxazosin) Farmakokinetik - peak: 1-3 hr, T½: 3 hr, virksom: 4-6 hr - elimineres i leveren Bivirkninger - ortostatisk hypotension - svimmelhed (takykardi)

29 β antagonister/blokkere Propranolol (lipofil) Atenolol Metoprolol (lipofil) Sotalol (blokade af K-kanaler, arytmibehandling) Timolol (Glaukom) Carvediol Labetalol α- og β blokkerende. Hjerte og BT

30 Propranolol β-adrenoceptor antagonist (uspecifik, reversibel) Virkning Bradykardi Nedsætter blodtrykket Central sedativ effekt Modvirker tremor Membranstabiliserende Negativ inotropi og chronotropi Modvirker glaukom Klinisk anvendelse - Hypertension - iskæmisk hjertesygdom, angina - arytmi - AMI samt post MI - tyreotoksikose - glaukom

31 Propranolol β 2 bivirkninger Kontraindikation bronkokonstriktion Perifær vasokontriktion, Raynauds, kolde hænder og fødder Hypoglykæmi hos diabetikere - astma, KOL - hjerteblok, hjerteinsufficiens - DM - anæstesi med hjertedeprimerende stoffer

32 Atenolol, metoprolol β 1 -adrenoceptor antagonister (reversibel) Fordele ift propranolol Mindre hæmning af β 2 -receptorer Mindre bronkiekonstriktion Mindre negativ kronotropi Mindre nedsættelse af ledningsevne Mindre membranstabiliserende Klinisk anvendelse - Arteriel hypertension - arytmi - angina pectoris - Profylaktisk efter MI - tyreotoksikose, forebyg. af migræne, tremor, hjerteinsufficines (metoprolol, carvediol)

33 Atenolol, metoprolol Farmakokinetik Bivirkninger Bioavailability: 50 % Atenolol er dårligt absorberet, metoprolol har stor first-pass metabolisme T½: Atenolol:5-7 hr, Metoprolol: 3-5 hr Elimination: Atenolol: nyre, Metoprolol: lever - muskeltræthed - CNS: søvnforstyrrelser, træthed, mareridt (metoprolol) - HDL ned, triglycerider op - Rebound effekt og supersensitivitet ved seponering - impotens, kvalme, diarre

34 Beta blokkere -interaktioner Antiarytmika med negativ inotrop og dromotrop effekt (fx lidokain og verapamil) -øger tendens til hjerteinsufficiens og overledningsforstyrrelser Meflochin (antimalariamiddel) -risiko for hjertestop NSAID -øger væskeretension og ophæver dermed antihypertensions behandling Antidiabetika -bla sløring af symptomer på hypoglykæmi Klonidin -ved seponering risiko for reaktiv hypertension

35 Forgiftning med β-blokkere BT-fald Bradycardi, AV-blok, hjertestop Behandling: Infusion af β-agonist (isoprenalin, dobutamin, NA) Symptomatisk behandling

36 Opsummering Farmaka der enten efterligner virkningen af katekolaminer (adrenalin, noradrenalin, dopamin) sympatomimetika, eller hæmmer virkningen sympatolytika De fleste virker ved direkte binding til adrenoceptorer Sympatomimetika anvendes primært til behandling af: -Hypotension, kompromiteret hjertefunktion -Bronkokonstriktion (astma, KOL) Sympatolytika især til: -alfa-blokkere: hypertension -beta-blokkere: hypertension, angina pectoris, arytmier, hjerteinsufficiens AMI,

37 Supplerende læsning

38 begreber Kronotropi: stigning i frekvens og minut vol. Inotropi: øget kontraktilitet øget slag- og minut vol. Dromotropi: øget ledningshastighed Batmotropi: øget eksitabilitet