Lægemidler med virkning på hjerteinsufficiens II. Diuretiske effekt af spironolakton Nefron-lumen. Non-renale effekter af aldosteron

Transkript

1 Lægemidler med virkning på hjerteinsufficiens II Ulf Simonsen Farmakologisk Institut Aarhus Universitet Farmakologisk behandling af systolisk kronisk hjerteinsufficiens 1. Diuretika + kaliumtilskud 2. ACE-hæmmer/AT 1 behandling 3. ß-adrenoceptor antagonist 4. Aldosteron receptor antagonist 5. Digoxin 6. Nitrovasodilator 7. Statiner/antikoagulantia/antihypertensiva/antiarrytmika etc Aldosteron receptor antagonister til farmakologisk behandling af kronisk hjerteinsufficiens Diuretiske effekt af spironolakton Nefron-lumen Interstitium/blod ATP K + 3Na + 2K + Spironolakton også antagonist på progesteron + androgen receptorer Eplerenon Na + ADP MR Na + AIP H + mrna Aldosteron Spironolakton kanrenon Non-renale effekter af aldosteron Aldosteron produceres lokalt i karvæggen og hjertet Aldosteron producerer fibrose og ventrikel hypertrofi Non-genomisk receptor øger oxidativ stress? Farmakologisk behandling af systolisk kronisk hjerteinsufficiens 1. ACE-hæmmer behandling 2. Diuretika + kaliumtilskud 3. ß-adrenoceptor antagonist 4. Spironolakton, eplerenon 5. Digoxin 6. Nitrovasodilator 7. Statiner/antikoagulantia/antihypertensiva/antiarrytmika etc 1

2 Digoxin (digitalisglykosider) Digoxin (digitalisglykosider) Struktur: Lacton ring Steroid ring H 3C H 3 C CH 3 CH 3 Sukkerrester Virkningsmekanisme: Hæmning af Na/K- ATPase (alfasubunit) Positiv inotrop (direkte) Neurohumoral (kompleks) Elektrofysiologisk (direkte + indirekte) Tension [Na + ] i, mmol/l Digoxin bevirker positiv inotropi ved hæmning af Na-K-ATPasen og øget intracellulært calciuum Effekt af positive inotrope stoffer - Digitalisglykosider -ß 1 -adrenoceptor agonister Digoxin 2 K + 2H + SR camp 2H + PDE Cardiac output Forward failure Normal Nyt setpoint pos. inotropi Hjerteinsuff. 5 AMP Backward failure Venstre ventrikels slutdiastoliske tryk Digoxin -elektrofysiologisk effekt (hjertets ledningssystem) Øget vagal tonus/nedsat sympaticustonus til hjertet: Hjertefrekvens Atrioventrikulærknudens overledningstid+refraktærperiode II P R Q S T Direkte effekt + øget sympaticustonus (højere konc.) Forsinkede efterdepolariseringer medfører ventrikulære arrytmier P R Q S Cohn effekt T inverteret Digoxin-intoksikation 72-årig kvinde Nærsynkope Træthed Medicinanamnese ukendt Nu somnolent Systolisk BT 85 mmhg Bradykardi 30 min -1 2

3 Digoxin - farmakokinetik Digoxin - bivirkninger/forgiftning Absorption: 75% ved peroral, Nedsat (malabsorption, eubacterium lentum) Fordelingsvolumen: 25% proteinbinding Bindes kraftig i muskler, lever, nyre, hjerte V d = 5-7 l/kg Udskillelse: 60-80% uomdannet ved GF og tubulær sekretion i nyrer t½ = 40 timer (afhængig af nyrefunktion!) Cl svt. creatinin clearance 15-20% metaboliseres Administration (peroral): Mætningsdosis (vægt) Vedligeholdelsesdosis (Jefliffes formel) Bivirkninger: Arrytmier - VES, ventrikulær takykardi, SA- og AV-blok Gastrointestinalt - madlede, diaré CNS - gulsyn, konfusion, træthed Forgiftning: Arrytmier - VES, AV-blok, ventrikelflimren Gastrointestinalt - kvalme, opkastning, diaré Behandling: Kardiel monitorering Kaliumtilførsel Antiarytmikum (ß-blokker, amiodaron) Fab fragment Digoxin - interaktioner Kronisk diastolisk hjerteinsufficiens Amiodaron: ½ digoxindosis Kinidin: nedsætter udskillelse - ½ dosis Hypokaliæmi pga. diuretika - øger følsomhed for digoxin SERCA Verapamil - hæmmer renal udskillelse Spironolakton - hæmmer tubulære sekretion Langsom isovolumetrisk afslapningsfase -SERCA2a nedreguleret -altered ADP:ATP Diastolisk hjerteinsufficiens Diastolisk hjerteinsufficiens Titin Nedsat eftergivelighed af myokardium (fibrose) RAS βar TGFβ IGF N ANP Glucokorticoider Behandel årsag (hypertension/diabetes/iskæmi) Øge diastolevarigheden: β-adrenoceptor-antagonister Calcium-kanalblokkere (fx verapamil, diltiazem) obs. neg. inotrope virkning Regression af venstre ventrikelhypertrofi ACE-hæmmere/angiotensin-II-antagonister Ingen effekt på overlevelse! -Candesartan -Perindopril -Digoxin Kollagen Diuretika/nitrater ved lungestase/øget højresidig fyldningstryk 3

4 Pulmonal hypertension (kap. 22) Karakter: Tryk ofte > 40 mmhg i hvile Symptomer Funktionsdyspnøe, rtopnøe Nærsynkoper Synkoper Tegn på højresidig hjertesvigt Ubehandlet: median overlevelse 2-3 år Pulmonal hypertension (se kap. 22) Calciumkanalblokker fx nifedipin, amlodipin virker ved 10-15% Prostacyklinanaloger fx iloprost Bosentan endothelinreceptor-antagonist Sildenafil fosfodiesterase type 5 hæmmer Antikoagulantia Akut hjerteinsufficiens Akut opståede symptomer sekundært til kardiel dysfunktion: Hypertensivt lungeødem Kardiogent shock Dekompenseret kronisk hjerteinsufficiens Farmakologisk behandling Ilt, loop diuretika i.v. fx furosemid Systolisk BT>100 mmhg Systolisk BT mmhg Systolisk BT<85 mmhg Nitroglycerin/ nitroprussid ral furosemid/ ACE hæmmer Vasodilatation fx NTG Pos. inotropi -Dobutamin -Milrinon -Levosimendan -Evt. digoxin Pos. inotropi -Dopamin i.v. -V. septisk shock noradrenalin Virkningsmekanismer for lægemidler med positiv inotropi - hjertemuskelfiber Levosimendan Digoxin 2 K + SR Troponin I Milrininon 2H + 2H + PLN ATP PDE AMP PKA DHPR β 1 Dopamin dobutamin β-adrenoceptor agonister kun til akut hjerteinsufficiens (i.v. infusion) Dopamin Aktiverer D 1 receptorer i nyrerne (vasodilatation) β-adrenoceptorer (positiv inotropi) I højere konc. α-adrenoceptorer (vasokonstriktion) Dobutamin β-adrenoceptor agonist (positiv inotropi) 4

5 Levosimendan Øger troponin C følsomhed for intracellulært calcium og bevirker øget kontraktion i kardiomyocytterne (positiv inotropi). Dilaterende i arterier ved hæmning af fosfodiesterase III/IV. Øget minutvolumen, nedsat preload/afterload I placebo kontrolleret studie bedre virkning af levosimendan sammenlignet med dobutamin polyfarmaci (1) Non-steroide antiinflammatoriske farmaka (NSAID) Na + - og væskeretension Nedsat respons til diuretika Øget systemisk vaskulær modstand ASA mg er uproblematisk Cox2-hæmmere er ikke bedre end ældre NSAID Kortikosteroider Na + - og væskeretension polyfarmaci (2) Antiarytmika (klasse I og III) Procainamid (1a), lidocain (1b), flecainid (1c), Sotalol (III) Amiodaron er uproblematisk (III) Calciumkanalblokkere (fx verapamil, diltiazem) Negativ inotropi Neurohormonal feedback sympatikusaktivering, renin-, angiotensin-, aldosteron-systemer Amlodipin (Norvasc) synes uproblematisk polyfarmaci (3) Visse perorale antidiabetika Metformin (laktat-acidose) Thiazolidinedioner (væskeretention) Sekalealkaloider (migræne) Vasokonstriktion Lakrids Hæmmer aldosteron-metabolisme Hypertension Væskeretension 5