Hæmatologi Leukocytose Af Trung Hieu Do og Anne-Marie Dalseg Leukocytose er et almindeligt laboratoriefund og ofte en følge af infektion eller inflammation. Rygning kan også medføre leukocytose, og størrelsen af leukocytosen er korreleret til mængden af»indtaget«tobak. I sjældne tilfælde er årsagen en primær knoglemarvssygdom. Leukocytose defineres som et øget antal cirkulerende leukocytter i perifert blod og er et almindeligt laboratoriefund. Det skyldes oftest relativt godartede tilstande såsom infektion eller inflammation, men kan en sjælden gang skyldes primær knoglemarvssygdom eller anden malignitet (1, 2). Ofte vil lægen kunne identificere/sandsynliggøre årsagen ved hjælp af sygehistorien, klinisk undersøgelse og laboratoriedata (3, 4). Biografi Trung Hieu Do er reservelæge, og Anne- Marie Dalseg er overlæge på Hæmatologisk Afdeling L, Herlev Hospital. Trung Hieu Dos adresse Hæmatologisk Afdeling L, Herlev Hospital, Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev. trung@dadlnet.dk 230 Leukocyttens livsforløb Tre fjerdedel af de kerneholdige celler i knoglemarven er dedikeret til produktion af leukocytter. Disse stamceller prolifererer og differentierer til granulocytter (neutrofile, eosinofile og basofile), monocytter og lymfocytter, som tilsammen udgør det totale leukocyttal. Der produceres ca. 1,6 mia. granulocytter pr. kg kropsvægt daglig, og ca. ¾ af disse er neutrofile. Ca. 90% af de neutrofile granulocytter forbliver lagret i knoglemarven, 2-3% cirkulerer i blodet, og 7-8% forefindes i vævene. Det store lager i knoglemarven muliggør en hurtig mobilisering af de neutrofile granulocytter ved behov med en fordobling eller endda tredobling i løbet af få timer. De cirkulerende neutrofile granulocytter kan opdeles i de frit cirkulerende og en gruppe, som befinder sig i karvæggen i især milt og lunger. Når der forekommer en stimulus, f.eks. infektion, frigøres de sidstnævnte til karbanen, hvor de kun lever i nogle timer for derefter at dø (apoptose). En leukocyts liv er på 11-16 dage, hvor tiden til opmodning i knoglemarven og lagring udgør hovedparten (1, 5),
Tabel 1 / Årsager til neutrocytose. Akutte 1. Bakteriel infektion 2. Vævsnekrose (inflammatorisk) akut myokardieinfarkt, lungeemboli traumer, brandsår 3. Medicinsk G-CSF, adrenalin, steroid 4. Fysisk og psykisk stress 5. Anæstesi, kirurgi 6. Hæmolyse, seglcellekrise 7. Systemisk vaskulitis 8. Postsplenektomisk Kroniske 1. Infektion 2. Inflammatorisk rygning bindevævssygedommer f.eks. reumatoid artritis, ulcerøs colitis. urinsyregigt Sweets syndrom 3. Medicin: litium 4. Metabolisk eklampsi, uræmi, thyreotoksikose, diabetes mellitus blødning graviditet: 3. trimester Neoplasi 1. Solide tumorer 2. AML 3. Kroniske myeloproliferative sygdomme (PV, ET, MF, CML) Neutrocytose Neutrocytose (neutrofil leukocytose) er den normale reaktion på mange forskellige stimuli. Mekanismen bag neutrocytosen kan være følgende, enkeltvis eller i kombination: øget produktion i knoglemarven øget frigivelse af celler fra knoglemarven redistribution af neutrofile fra karvæggen (demarginalisering) nedsat vævsinvasion af de neutrofile granulocytter. De første to mekanismer foregår over timer til dage, mens de sidste to kan ændres på minutter. De hyppigst udløsende årsager er tilstande, hvor katekolamin- og kortisolmængden øges, såsom kraftig fysisk belastning, psykisk belastning, blødning, traumer, krampetilfælde, operation, fødsel, narkose, bakteriel infektion og inflammation (Tabel 1) (1, 5-11). En anden hyppig årsag er rygning (»rygerleukocytose«): en af mekanismerne bag ved dette er den kontinuerlige irritation af bron kieepitelet, og størrelsen af leukocytosen er korreleret til mængden af»indtaget«tobak. 231
Månedsskrift for almen praksis marts 2011 Hæmatologi 232 Både akutte og kroniske infektioner kan medføre neutrocytose. De neutrofile granulocytter ophobes der, hvor der er infektion, og der følger en frigivelse af lagrede leukocytter medførende et øget træk på knoglemarven, hvilket igen fører til en såkaldt venstreforskydning med tilstedeværelse af mere umodne celler (stavkernede og metamyelocytter) foruden de segmentkernede neutrofile granulocytter. Oftest er det sådan, at jo sværere infektionen er, jo mere venstreforskudt er differentialtællingen (1, 2). Leukæmoid reaktion kaldes et excessivt leukocytrespons med leukocytter, af og til med over 50 mia./l, men oftest 25-50 mia./l. Definitorisk skal årsagen findes uden for knoglemarven og omfatter således ikke f.eks. akutte og kroniske leukæmier. Den leukæmoide reaktion kan inddeles i en lymfatisk og myeloid reaktion, hvor sidstnævnte er den hyppigste, som regel forårsaget af en bakteriel sepsis (7). Lymfatisk leukæmoid reaktion kan ses ved svære virale infektioner og kighoste (1, 2). Sjældnere årsager til neutrocytose er nonhæmatologisk malignitet. Mekanismerne her er varierende: nogle tumorer producerer granulocytkoloni-stimulerende vækstfaktorer (G-CSF), hos andre mener man, at bl.a. tumornekrosefaktor, knoglemarvsinvolvering og/eller superinfektion er årsagen. Neutrocytose ses også ved koronarkarsygdom, uafhængig af om personen ryger og er associeret til en dårligere prognose. Få medikamenter udløser neutrocytose litium, katekolaminer og G-CSF er de få velkendte (6, 8, 9). Neutrocytose ved hæmatologisk sygdom ses især i forbindelse med de kronisk myeloproliferative sygdomme (CML, PV, ET, MF). Se senere vedr. leukocytose og hæmatologisk sygdom. Eosinofili Eosinofil leukocytose forekommer især som en følge af stimulation med interleukin-5 og er således associeret til sygdomme karakteriseret ved et Th2-immunrespons, hvilket især vil sige allergiske sygdomme og parasitære infektioner (1, 2). Eosinofili kan inddeles i mild (< 1,5 mia./l), moderat (1,5-5,0 mia./l) og svær (> 5,0 mia./l) grad. Den hyppigste årsag til eosinofili på verdensplan er parasitære sygdomme, mens det i den industrialiserede verden er allergiske sygdomme. Ofte ses en mild til moderat grad af eosinofili ved de reaktive tilstande, om end kraftig eosinofili kan ses ved parasitære sygdomme og ofte korrelerer til infektionsbyrden. En oversigt over hyppige og sjældne årsager til eosinofili fremgår af Tabel 2. Ved maligne tilstande som mb. Hodgkin, non-hodgkin-lymfomer og enkelte solide tumorer kan også ses en reaktiv eosinifili.»sande«(ikkereaktive) hypereosinofile tilstande er sjældne, men alvorlige: kronisk eosinofil leukæmi, som er svær at afgrænse fra HES, og systemisk mastocytose. Ved HES ses organskade som følge af fibrose,
Tabel 2 / Årsager til eosinofili. 1. Infektion parasitter postinfektiøst efter bakteriel infektion 2. Allergi 3. Hudsygdom psoriasis bulløst pemfigoid dermatitis herpetiformis 4. Bindevævssygdom reumatoid artritis, sklerodermi, Sjøgrens syndrom, vaskulit inflammatorisk tarmsygdom 5. Endokrinologisk: mb. Addison 6. Hyper-IgE-syndrom 7. Selektiv IgA-mangel Maligne 1. Solide tumorer fremskedne stadier af karcinomer melanom 2. Hæmatologiske Hodgkin- og non-hodgkin-lymfom myelomatose akut myeloid leukæmi kroniske myeloproliferative sygdomme systemisk mastocytose, kronisk eosinofil leukæmi idiopatisk hypereosinofilt syndrom især af hjertet, og hjerteinsufficiens er ofte den direkte dødsårsag. Mulighederne for behandling er dog bedret i de senere år. Ved persisterende eosinofili > 1,5 mia./l i > 6 mdr. uden reaktiv forklaring og påvisning af organpåvirkning (især hjerte, hud, nervesystem, lunger og milt) skal patienten henvises til hæmatologisk udredning med henblik på at be- eller afkræfte HES. Basofili Basofili er en sjælden årsag til leukocytose. Basofile granulocytter har receptorer for IgE og er involveret i allergiske og inflammatoriske reaktioner med frigivelse af bl.a. histamin. En særlig klinisk betydning ses ved CML, hvor de fleste patienter på diagnosetidspunktet har basofili (Tabel 3). Monocytose Monocytose ses hyppigst som følge af infektion, inflammation eller hæmatologisk sygdom. VZV, CMV, subakut bakteriel endokarditis, tuberkulose og syfilis er de hyppigste infektiøse årsager. Videre hæmatologisk diagnostik bør foretages, når der over længere tid ses et monocyttal i blodet > 1,0 mia./l, for hvilket der ingen forklaring er i form af erkendt infektion eller kronisk inflammation. Monocytose ses i hæmatologisk sammenhæng især ved kroniske og akutte leukæmier og jævnligt også ved lymfomer (Tabel 4). 233
Hæmatologi Tabel 3 / Årsager til basofili. 1. Infektioner virus, tuberkulose 2. Allergi medicinsk, fødevarer, kontaktdermatitis 3. Endokrinologisk diabetes mellitus, myksødem østrogenbehandling Maligne 1. Karcinomer 2. Kronisk myeloproliferative sygdomme, specielt CML Tabel 4 / Årsager til monocytose. 1. Infektion CMV, VZV, syfilis, tuberkulose, subakut bakteriel endokarditis 2. Inflammation bindevævssygdomme, sarkoidose 3. Gastrointestinal sygdom alkoholisk levercirrose, ulcerøs colitis 4. Medicin chlorpromazin, G-CSF, steroid 5. Depression 6. Fysisk aktivitet, AMI Hæmatologiske sygdomme 1. Leukæmi MDS, AML, CML 2. PV 3. Lymfoproliferative sygdomme CLL lymfomer, specielt mb. Hodgkin myelomatose 4. Hæmolytisk anæmi 5. ITP 6. Kronisk neutropeni 7. Postsplenektomisk Månedsskrift for almen praksis marts 2011 234 Lymfocytose Lymfocytter er som effektorceller i det humorale og cellulære immunforsvar (det erhvervede immunforsvar) ofte involveret ved tilstande, der kræver et immunologisk respons. Således ses ofte lymfocytose ved virale og nogle bakterielle tilstande (Tabel 5). Ofte ses det højeste lymfocyttal, når infektionen er ved at klinge af. Ved virale infektioner ses ofte atypiske lymfocytformer (»virocytter«), og disse er som regel større end normale lymfocytter med rigeligt cytoplasma evt. med granula og synligt kromatin. Indimellem ses blastære former især ved EBV- og CMV-infektioner. Det kliniske billede ved disse infektioner i form af feber, lymfadenopati og splenomegali suppleret med monospot og PCR-undersøgelse bidrager til at stille diagnosen og afkræfte en evt. lymfomdiagnose. Biopsi fra forstørret glandel hos patienter med mononukleose kan mange gange
være med til at forvirre billedet, da morfologien kan ligne morfologien ved aggressive lymfomer. Den hyppigste hæmatologiske sygdom med lymfocytose er kronisk lymfatisk leukæmi. I den vestlige verden ses en incidens på 5:100.000. Alderen på diagnosetidspunktet er sidst i 60 erne, og dobbelt så mange mænd som kvinder får sygdommen (12-14). Leukocytose ved primær knoglemarvssygdom Mistanken til primær knoglemarvssygdom skal især vækkes ved et højt leukocyttal (> 30 mia./l), evt. samtidig anæmi eller trombocytopeni, forstørret lever, milt og/eller lymfeknuder (oftest uømme), livstruende infektioner, blødning/petekkier og/eller B-symptomer i form af vægttab, nattesved eller feber (Figur 1 og Figur 2). Ved leukocytose > 100 mia./l kontaktes en hæmatologisk afdeling akut, da umodne leukocytter, som årsag til leukocytosen, er en livstruende tilstand pga. risikoen for hjerneblødning eller -infarkt. De umodne leukocytter ses ved de akutte leukæmier: ALL og AML. ALL er hyppigst hos børn og AML hyppigst hos voksne. Patienterne har ofte påvirket almentilstand, feber/infektion og evt. blødningstegn. Mistænkes akut leukæmi, kontaktes en hæmatologisk afdeling omgående. Ved de kroniske leukæmier, hyppigst CLL og derefter CML, er patienterne generelt upåvirkede, men ses ofte med forstørret milt (CML evt. CLL) og/eller lymfeglandler (ved CLL). Et højt lymfocyttal ved CLL er sjældent et akut problem, medmindre der samtidig er svær anæmi og/ eller trombocytopeni. Mens de akutte leukæmier kræver akut behandling, skal CLL ikke behandles, medmindre der er anæmi eller trombocytopeni, generende B-symptomer eller store, generende glandler. CML behandles med Tabel 5 / Årsager til lymfocytose. 1. Viral infektion CMV, EBV HSV, hiv, influenza, hepatitis, RSV, parvovirus... 2. Inflammatorisk rygning, autoimmune sygdomme, sarkoidose 3. Andre infektioner tb, brucellose, kighoste toksoplasmose 4. Medicinallergi, serumsyge 5. Akut hjertelungesyge 6. Mb. Addison 7. Splenomegali Hæmatologiske sygdomme 1. Lymfoproliferative sygdomme ALL CLL myelomatose maligne lymfomer 235
Figur 1 / Udstrygninger af perifert blod med AML øverst og CLL nederst. Ved begge tilstanden er leukocyttallet forhøjet og helt domineret af leukæmiske celler. Ved AML ses ensartede myeloblaster med fine eosinofile granulae i cytoplasmaet og ensartet kromatin i kernen med en svagt tegnet nukleole. Ved CLL ses ensartede lymfomceller i blodet med sparsomt cytoplasma og kondenseret kromatin i kernen, som giver et karakteristisk plettet mønster. Omkringliggende ses såkaldte kerneskygger, som er degenererede celler. Foto: Peter Nørgaard. Figur 2 / Udstrygninger af perifert blod med CML øverst og reaktiv granulocytose med venstreforskydning leukæmoid reaktion nederst. Ved begge tilstande er leukocyttallet forhøjet. Ved CML ses ud over neutrofile granulocytter mange umodne forstadier fra granulopoiesen samt basofili. Ved leukæmoid reaktion ses store, neutrofile granulocytter med hypergranuleret cytoplasma samt enkelte umodne celle fra granulopoiesen. Foto: Peter Nørgaard. Månedsskrift for almen praksis marts 2011 236 tyrosinkinasehæmmere og evt. kemoterapi ved accelereret fase eller blastkrise. Ved de kroniske myeloproliferative tilstande ses ofte neutrocytose. Differentialdiagnosen mellem CML, PV, ET og MF kræver ofte en knoglemarvsundersøgelse. Ved PV ses forhøjet hæmatokrit, evt. med leukocytose og/eller trombocytose. Ved MF se knoglemarvsfibrose, og ved ET ses primært trombocytose og evt. leukocytose, men ingen marvfibrose. Ved lymfomer kan der ses neutrocytose, og ved leukæmisering ses lymfocytose. Konklusion Leukocytose optræder oftest som et normalt respons på infektion eller inflammation. Indimellem skyldes leukocytosen dog primær knoglemarvssygdom, hvorfor opmærksomhed mod de kliniske og laboratoriemæssige tegn på dette i form af svær leukocytose, påvirket hæmatologi i øvrigt, vægttab, blødning og organomegali kan assistere den praktise-
Forkortelser. ALL = akut lymfatisk leukæmi AML = akut myeloid leukæmi CLL = kronisk lymfatisk leukæmi CML = kronisk myeloid leukæmi CMV = Cytomegalovirus EBV = Epstein-Barr-virus ET = essentiel trombocytose HES = hypereosinofilt syndrom Hiv = human immundefektvirus HSV = herpes simplex-virus ITP = idiopatisk trombocytopenisk ocytopenisk purpura MDS = myelodysplastisk syndrom MF = myelofibrose PV = polycytaemia vera RSV = respiratorisk syncytialvirus VZV = varicella-zoster-virus rende læge i dennes vurdering af indikationen for viderehenvisning til en hæmatologisk afdeling. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Litteratur 1. Beuthler B, red. Williams hematology. 6 ed. 2001. 2. Hoffmann R, red. Hematology basic principles and practice. 4 ed. 2005. 3. Tefferi A, Hanson CA, Inwards DJ. How to interpret and pursue an abnormal complete blood cell count in adults. Mayo Clin Proc 2005 Jul;80:923-36. 4. Abramson N, Melton B. Leukocytosis: basics of clinical assessment. Am Fam Physician 2000;62:2053-60. 5. Walls RS, Basten A, Leuchars E et al. Mechanisms for eosinophilic and neutrophilic leucocytoses. Br Med J 1971;3(5767):157-9. 6. MacGregor RR. Granulocyte adherence changes induced by hemodialysis, endotoxin, epinephrine, and glucocorticoids. Ann Intern Med 1977;86:35-9. 7. Lawrence YR, Raveh D, Rudensky B et al. Extreme leukocytosis in the emergency department. QJM 2007;100:217-23. 8. Capodicasa E, Russano AM, Ciurnella E et al. Neutrophil peripheral count and human leukocyte elastase during chronic lithium carbonate therapy. Immunopharmacol Immunotoxicol 2000;22:671-83. 9. Gillan ER, Christensen RD, Suen Y et al. A randomized, placebo-controlled trial of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor administration in newborn infants with presumed sepsis: significant induction of peripheral and bone marrow neutrophilia. Blood 1994;84:1427-33. 10. Shim WS, Kim HJ, Kang ES et al. The association of total and differential white blood cell count with metabolic syndrome in type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract 2006;73:284-91. 11. McCarthy DA, Perry JD, Melsom RD et al. Leucocytosis induced by exercise. 1. Br Med J (Clin Res Ed) 1987;295(6599):636. 12. Shapiro MF, Greenfield S. The complete blood count and leukocyte differential count. An approach to their rational application. Ann Intern Med 1987;106:65-74. 13. Carney D. Peripheral blood lymphocytosis what is the threshold for further investigation? Leuk Lymphoma 2008;49:1659-61. 14. Grove CS, Follows GA, Erber WN. Incidental finding of lymphocytosis in an asymptomatic patient. BMJ 2009;338:b2119. 237