Sygdomme og tilstande Midler ved calciummetaboliske sygdomme Bente Langdahl Lars Rejnmark Medicinsk Endokrinologisk afd. THG Århus Universitetshospital Sygdomme: Hypoparathyroidisme Hyperparathyreoidisme Osteomalaci Mb. Paget Osteogenesis Imperfecta Fibrøs dysplasi Tilstande: Lægemidler Lægemidler: D-vitamin Østrogen SERM (Selektiv Østrogen Receptor Modulator) Strontium PTH/PTH-analoger Fluorid Cinacalcet Farmakologisk induceret hypo- og hypercalcæmi Vitamin D øget intestinal calcium absorption Vitamin A osteoklast stimulation Lithium stimulation af PTH sekretion Tiazid diuretika øget renal calcium reabsorption Teophyllin (bolus) Farmakologisk induceret hypo- og hypercalcæmi Fosfat Mitramycin Cisplatin Blodtransfusion (citratholdigt) Albumin (øget binding) Røntgen kontrast Behandling af hypercalcæmi Årsag identificeres og elimineres Medicin revurderes Rehydrering Drikke rigeligt 3 l væske peroral eller i.v. dagligt Korrigere elektrolytter Farmakologisk behandling Kortikosteroider 1
Behandling af hypercalcæmi Kortikosteroider Vitamin D forgiftning Øget endogen 1,25 (OH) 2 vitamin D produktion Myelomatose Solide tumorer Vitamin D antagonisme Behandling af hypercalcæmi 600 IE intravenøst Hurtig insættende effekt (timer), der hurtigt aftager Osteoklast hæmning 40-90 mg pamidronat 2-6 mg zoledronat Langsommere indsættende effekt (dage), der varer længere : Osteoklast hæmning Behandling af hypocalcæmi CaCl 20 mmol i NaCl eller glc over 24 timer Magnesium MgCl ½ mmol/kg i glc over 6 timer Osteoporose Systemisk knoglesygdom Nedsat knoglemineralindhold Mikroarkitektorielle ændringer Nedsat knoglestyrke Øget fraktur risiko (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 Osteoporose i ryg eller hofte 50-59 60-69 70-79 80+ Primær osteoporose Postmenopausal Senil Idiopatisk juvenil Osteoporose Sekundær osteoporose Endokrinologisk sygdom Gastroenterologisk sygdom Reumatologisk sygdom Neurologisk sygdom Lungesygdom Farmakologisk betinget Lægemidler, der kan forårsage osteoporose Glukokortikoider D-vitamin antagonist Thyroideahormoner Stimulerer osteoklaster og knogleomsætning Antiepileptika Øget metabolisering af bl.a. kønshormoner og vitamin D Heparin K-vitamin antagonist Perorale antikoagulatia K-vitamin antagonist Methotrexat Cellegift Lithium Stimulerer sekretion af PTH Antigonadotropiner (GnRH-analoger Anti-kønshormon effekt Aromatasehæmmere Nedsat perifer dannelse af østrogen 2
Farmakologisk behandling af osteoporose Antiresorptive D-vitamin Østrogen SERM Strontium Anabole PTH / PTH-analoger Fluorid Hypoparathyroidisme Forebyggelse Behandling Malabsorption Vitamin D mangel Tarmsygdom Steatoré Anbefalet daglig tilførsel (ADT) 800 mg ½ l mælk + 2 gode skiver ost Opnås kun af 50% af den danske befolkning 1500 mg Graviditet og amning Absorption Passiv i ileum Aktiv i jejunum (afhængig af vitamin D) Tilstandsform Letopløselige salte (-citrat, -glucoronat) Absorptionen er uafhængig af ph Tungtopløselige salte (-carbonat, -fosfat) Ventrikelsekretets HCl har afgørende betydning for absorptionen Absorptionen er ofte nedsat hos ældre Peroral Obstipation Parenteral Lokalt vævsirriterende Perifer vasodilatation varmefølelse Metalsmag Interaktioner Kompleksbinding Jern er Ciprofloxacin Tetracyklin Glukokortikoider Nedsat calcium absorption Vitamin D antagonisme Diuretika Loopdiuretika Øger renal calcium udskillelse Tiazid diuretika Nedsætter renal calcium udskillelse 3
Vitamin D Vitamin D mangel Nutritionel Malabsorption Renal Hypoparathyroidisme Nukleære vitamin D receptorer 1,25 (OH) 2 vitamin D Ændret gen transkription protein syntese Vitamin D Tarm absorption af calcium, fosfat og magnesium Knogle mineralisation ved sufficient calcium modning af osteoklaster Nyrer tubulær reabsorption af calcium og fosfat Gld. Parathyroidea: PTH sekretion Tværstribet muskulatur muskelfunktion Vitamin D Kilder Kost Fed fisk, lever, æg, mælk Absorberes let fra tyndtarmen og deponeres i fedtvæv Endogen syntese Cholesterol sollys (UVB 290-315) og hudvarme Vitamin D3 (cholecalciferol) i leveren 25 OH vitamin D3 (calcidiol) i nyren 1,25 (OH) 2 vitamin D3 eller 24,25 (OH) 2 vitamin D3 (calcitriol) Vitamin D Mangel Kostinsufficiens Malabsorption soleksposition Opholder sig sjældent udendørs Tildækning af huden Pigmentering Alder Solcreme med solfaktor Mangel på sol UVB 290-315 nm kun fra marts til oktober på 52 N Vitamin D Præparater Vitamin D3: Ergo- og cholecalciferol Profylakse 400-2000 IE dagligt Mild hypoparathyroidisme 16-56.000 IE dagligt Nutritionel osteomalaci 50.000 IE po ugentligt i 12 uger 100-300.000 IE im/uge eller måned 1α OH vitamin D3: Alfacalcidol, calcitriol og dehydrotakysterol Nyresygdom 0,25-1,5 µg dagligt Svær hypoparathyroidisme 1-4 µg dagligt Bisfosfonater Paget s sygdom Fibrøs dysplasi Osteogenesis imperfecta Binder sig til calcium-fosfat krystaller Hæmmer dannelse af proteiner, der har betydning for osteoklastens cytoskelet osteoklast aktivitet osteoklast apoptose 4
Bisfosfonater Hæmmer osteoklast rekruttering og aktivitet knoglemineralindhold (1-2%/år) frakturrisiko (50%) Bisfosfonater Farmakokinetik Absorption 1-5% absorption fra GI-kanalen Absorptionen hæmmes af Mælk, calcium, magnesium og jern T½ i plasma: ½-2 timer T½ i knoglevæv: flere år Elimination 50% optages i knoglevævet 50% udskilles uomdannet renalt Bisfosfonater Præparater (Osteoporose) Perorale Alendronat 70 mg ugentligt Risedronat 35 mg ugentligt Etidronat 400 mg dagligt I 14 dage / 3 mdr Ibandronat 150 mg månedligt Intravenøse Ibandronat 3 mg hver 3. måned Zoledronsyre 5 mg hvert år Præparater (Hypercalcæmi og knoglemetastaser) Intravenøse Zoledronsyre 2-8 mg Pamidronat 36-90 mg Bisfosfonater Kontraindikationer Allergi Osteomalaci Betydelig nedsat nyrefunktion Peroral Dyspepsi, oesophagitis, ulcus Intravenøst Influenza-lign. symptomer Begge administrations former Muskuloskeletale smerter Kæbenekrose? Strontium i calcium-fosfat krystaller udskiftes med strontium Ukendt virkningsmekanisme Hæmmer osteoklast aktivitet og inducerer apoptose knoglemineralindhold (1-2%/år) frakturrisiko (50%) Strontium Præparater Strontium-ranelat 2 g dagligt Kontraindikationer Allergi Forsigtighed ved tidl. tromboemboliske tilfælde Diarré og kvalme Hovedpine Venøse tromboemboliske komplikationer? 5
Østrogen Svære symptomer på menopause Så lille en dosis som muligt Så kort en behandlingsperiode som muligt Nukleære østrogen receptorer (α og β) Østrogen Ændret gen transkription protein syntese Østrogen Hæmmer osteoklast rekruttering og aktivitet knoglemineralindhold (1-2%/år) frakturrisiko (50%) Knoglemineralindhold (%) 106 104 102 100 98 96 94 92 Hormon placebo 0 12 24 36 Tid (mdr) (Christiansen et al. 1981) Østrogen Præparater Tablet 1-2(4) mg dagligt Transdermalt 50-100 µg dagligt + Gestagen ved bevaret uterus Andre effekter klimakterielle gener SERM selektiv østrogen receptor modulator Nukleære østrogen receptorer (α og β) SERMs binder sig med anden affinitet end østrogen til α og β receptorerne Ændret gen transkription protein syntese venøse tromboemboliske komplikationer cancer mammae cardiovaskulær sygdom SERM selective estrogen receptor modulator Hæmmer osteoklast rekruttering og aktivitet knoglemineralindhold (1-2%/år) frakturrisiko (50%) Lipider LDL og total kolesterol, men ingen dokumenteret forebyggende effekt mod hjerte-kar sygdomme Mamma risiko for c.mammae (60%) Uterus Ingen effekt SERM selective estrogen receptor modulator Præparat Raloxifen 60 mg dagligt venøse tromboemboliske komplikationer lægkramper klimakterielle gener 6
(Osteoporose) Calcitonin Specifikke membran receptorer Knoglevæv Hæmmer osteoklast aktivitet Nyre Nedsat reabsorption af calcium, fosfat og natrium Calcitonin Farmakokinetik Intravenøs administration: øjeblikkelig effekt Subcutan eller intramuskulær: maximal plasmakonc efter 1 timer Nasal 25-50% absorption Maximal plasma koncentration efter 2-3 timer Maximalt hypocalciurisk effekt: 4-6 timer efter max plasma koncentration. Virknings varighed (8-24 timer) Virkningen aftager efter få dage (nedregulering af receptorer) Elimination 50% udskilles uomdannet renalt Calcitonin Præparater (hypercalcæmi) Laksecalcitonin 4-600 IE i.v. Præparater (osteoporose) Laksecalcitonin 200 IE dagligt intranasalt Kontraindikationer Calcitonin Begge administrationsformer Diarré og kvalme Hovedpine og svimmelhed Flushing Autoantistoffer Hos 50% efter 6 mdr Parenteralt Feber, hudkløe, smagsforstyrrelser Nasalt Rhinitis, epistaxis, sinuitis rhpth PTH og PTHrP receptorer i cellemembranen rhpth Knoglevæv Fysiologisk: Stimulation af både osteoklaster og osteoblaster Bolus: Stimulation af osteoblaster Stigning i knoglemineralindhold 8-10% 50-70% reduktion i vert og non-vert frx Nyre Øget reabsorption af calcium Øget aktivering af vitamin D 7
rhpth Farmakokinetik Subcutan: maximal plasmakonc efter 30-60 minutter Elimination Overvejende renalt Ikke detekterbart efter 30-180 minutter rhpth Præparater PTH (1-34) 20 ug dagligt i 18-24 mdr PTH (1-84) 100 ug dagligt i 18-24 mdr Kontraindikationer Hæmatologisk sygdom (Tidligere cancer sygdom) Utilpashed, kvalme, opkastning Knoglesmerter Osteoporose behandling Kvinder SERM (vert frx) (vert + non-vert frx) Strontium (vert + non-vert frx) PTH (vert + non-vert frx) Østrogen (vert + non-vert frx) Mænd (vert + non-vert frx) (Strontium (vert + non-vert frx)) PTH (vert + non-vert frx) Testosteron (??) Glukokortikoider (vert + non-vert frx) PTH (vert frx) 8