Akut promyelocytleukæmi

Akut promyelocytleukæmi NATIONALE RETNINGSLINIER FOR DIAGNOSTIK OG BEHANDLING, 2014 Udarbejdet af arbejdsgruppen under ALG og Dansk Hæmatologisk Selskab: Andreja Dimitrijevic, Odense Universitetshopsital Peter Møller, Roskilde Sygehus Ove Juul Nielsen, Rigshospitalet Marianne Tang Severinsen, Ålborg Universitetshospital Ingolf Mølle, Århus Universitetshospital AKUT LEUKÆMI GRUPPEN WWW.LEUKEMIA.DK

1 1 INDHOLDSFORTEGNELSE 2 Indledning... 2 3 Diagnostik... 2 3.1 Klinik... 2 3.2 Biokemi... 2 3.3 Patologisk anatomi... 3 3.4 Flowcytometri... 3 3.5 Cyto- og molekylærgenetik... 3 4 Risikostratificering af APL... 3 5 Behandling af APL... 4 5.1 ATRA... 4 5.2 Koagulopati... 4 5.2.1 Monitorering af koagulopatien... 4 5.3 Kemoterapi ved APL... 4 6 Anbefalinger for overordnede behandlingspricipper for APL... 5 6.1 Diagnostik, opstart af behandling... 5 6.2 Koagulopati... 5 6.3 Kemoterapi... 5 6.4 Status efter induktion... 5 6.5 Konsolideringskure... 5 6.6 Vedligeholdelse og kontrol... 5 6.7 Refraktær sygdom/relaps... 6 6.8 APL hos ældre... 6 7 Differentierings-syndrom (DS)... 7 8 Kemoterapi-regimer ved APL... 8 8.1 AIDA kemoterapi... 8 8.2 ATRA +Arsentrioxid (ATO) Relapsbehandling... 8 8.3 Daunorubicin+Cytarabin Alternativ relapsbehandling... 9 8.4 Busulfan/Cyklofosfamid konditionering ved autolog stamcelletransplantation... 9 9 Litteratur... 10

2 2 INDLEDNING Patienter med Akut Promyelocytleukæmi (APL) udgør kun 2-4 % af den samlede AML population, men har helt specielle karakteristika og behandlingsbehov, og sygdommen bør derfor betragtes som en selvstændig sygdomsenhed. De umiddelbart største udfordringer i forhold til APL er at have tanke på tilstanden, at få foretaget rettidig diagnostik og at få startet korrekt behandling så hurtigt som muligt ofte behandles blot på klinisk/biokemisk mistanke om APL. APL er ofte en umiddelbart livstruende tilstand på grund af svær koagulopati med høj risiko for alvorlig blødning. Men med rettidig, korrekt behandling er prognosen meget god sammenlignet med anden AML. Den samlede 5 års overlevelse er >90%, hos de patienter, der når at blive behandlet, og næsten alle dødsfald ses inden for den første måned efter sygdomsdebut. 3 DIAGNOSTIK 3.1 KLINIK AML i almindelighed debuterer ofte med anæmisymptomer, blødning eller infektion relateret til pancytopeni. APL er karakteriseret ved særlig blødningstendens, og svære, evt. livstruende blødninger er hyppigere end ved anden AML. Petekkier, store fladeformede ekkymoser i huden og blødning fra slimhinder ses ofte. Blødning fra indstikssteder og cerebrale, gastrointestinale eller pulmonale blødninger er ikke sjældne. Den svære hæmorhagiske diatese er ikke specifik for APL, men ses ind imellem også hos andre AML patienter, specielt ved svær leukæmisering. Omvendt vil APL patienter med relativt bevaret trombocyttal og leukocyttal <10 mia/l ofte ikke frembyde svær klinisk blødningstendens ved debut. 3.2 BIOKEMI Koagulopatien ved APL skyldes flere faktorer: De leukæmiske promyelocytter har øget antal annexin A2 receptorer på overfladen, som binder plasminogen og tpa (tissue Plasmin Aktivator), hvorved plasmin dannelsen (og dermed fibrinolysen) øges med en faktor 60. Det er vist, at endotel celler i CNS har særlig høj forekomst af annexin A2 receptorer, hvilket muligvis forklarer den høje forekomst af cerebrale blødninger ved APL. Promyelocytterne indeholder granula med højt indhold af TF (Tissue Factor), som direkte aktiverer FVII (koagulationsfaktor VII). Granula indeholder endvidere cancer prokoagulant som direkte aktiverer FX (koagulationsfaktor X). Disse faktorer medfører en DIC lignende tilstand med forbrugskoagulopati og dermed blødningstendens samt sekundær fibrinolyse. Undersøgelse af koagulationssystemet vil således vise accelereret fibrinolyse med lav p-fibrinogen og høj p-d-dimer. Tegn på forbrugskoagulopati med lav PP (høj INR) og/eller forlænget APTT ses ofte. Risikofaktorer for blødning er først og fremmest: leukocytal >10 mia/l, svær trombocytopeni, >30% cirkulerende blaster/abnorme promyelocytter, p-fibrinogen <100 mg/dl (2,9 μmol/l), alder >60 år. Trombocyttal, p-fibrinogen og p-d-dimer er (sammen med klinisk blødningstendens) nøgleparametre i vurdering af sværhedsgraden af koagulopatien. Biokemiske tegn på knoglemarvssvigt med anæmi, trombocytopeni, leukopeni eller leukocytose vil oftest ses.

3 3.3 PATOLOGISK ANATOMI I knoglemarven ses ophobning af abnorme promyelocytter. Disse celler er ofte af varierende størrelse og udseende med irregulære kerner, som kan være afrundede, nyreformede eller bi-lobære. Cytoplasmaet er ofte svært granuleret med grove granula og Auer-stave - evt så udtalt, at cellekernerne næsten dækkes. Omvendt er det væsentligt at være opmærksom på den hypogranulære variant af APL, hvor granula er meget få eller fraværende, men hvor kernemorfologien kan understøtte en mistanke om APL. Den hypogranulære APL har oftest højt perifert leukocyttal og er klinisk aggressiv. Ved denne variant er den leukæmiske promyelocyt ofte dominerende i perifert blod i modsætning til den granulære (typiske) APL, hvor den leukæmiske celle ofte er vanskeligere at finde i blodudstrygninger. 3.4 FLOWCYTOMETRI Immunfænotypning har en vigtig plads i diagnostik af APL, selvom undersøgelsen ikke i sig selv er diagnostisk. APL er oftest negativ eller kun svagt positiv for HLA-DR, CD34, CD11b og CD11c. CD33 og intracytoplasmatisk MPO er positiv. CD117 udviser varierende ekspression. Den hypogranulære APL er ofte CD34 og CD2 positiv. 3.5 CYTO- OG MOLEKYLÆRGENETIK Langt de fleste tilfælde af APL kan erkendes ved standardcytogenetik med påvisning af t(15;17)(q22;q12). Det herved dannede fusionsgen bestående af retinoid-receptor-genet RARA og et myeloidt differentieringsgen PML er patognomonisk for APL. Andre kromosomale forandringer kan ses i tillæg. Hurtig diagnostik med FISH analyse for PML-RARA fusionsgen er obligat ved mistanke om APL. Den metode, som anvendes i Danmark har den fordel, at meget sjældne APL varianter med t(11;17), t(5;17) eller kryptisk t(15;17)(q22;q12) også kan erkendes. PCR analyse for t(15;17) eller fremskyndet metafase kromosomundersøgelse er diagnostiske muligheder ved debut. Måling af fusionstransskriptet PML-RARA ved kvantitativ PCR er obligat ved debut, som remissionsvurdering og til opfølgende kontroller dette omtales i detaljer i senere afsnit. FLT3-ITD kan ses og er associeret med højt leukocyttal og hypogranulær APL. Trods dette synes denne mutation ved APL at være prognostisk neutral (i modsætning til FLT3-ITD ved non-apl AML, hvor tilstedeværelse af FLT3-ITD er prognostisk ugunstig). 4 RISIKOSTRATIFICERING AF APL Leukocyttal v diagnosen Trombocyttal v diagnosen 5 års overlevelse High risk 10 mia/l - 80-85% Intermediate risk < 10 mia/l < 40 mia/l ca. 90% Low risk < 10 mia/l > 40 mia/l ca. 95%

4 5 BEHANDLING AF APL 5.1 ATRA Behandlingen med ATRA (all-trans-retinoic acid, Vesanoid ) medfører en bedring af koagulationsstatus, idet de maligne celler herpå uddifferentierer med aftagende ekspression af pro-koagulatoriske stoffer. På trods af hurtig behandling med ATRA på klinisk/biokemisk mistanke er koagulopatien er ofte klinisk betydende i dagevis og kan påvises biokemisk endnu længere. Meget sjældne APL varianter uden PML-RARA fusionsgen er helt eller delvist resistente overfor ATRA. ATRA behandling bør iværksættes umiddelbart, når der er begrundet mistanke om APL. 5.2 KOAGULOPATI Ud over opstart af ATRA forebygges og behandles koagulopatien ved APL med trombocyttransfusioner med det formål at holde trombocyttallet over 50. Fibrinogen holdes over 100-150 mg/dl (2,9-4,4 μmol/l). 5.2.1 Monitorering af koagulopatien Trombocyttal mindst 2 gange dagligt (ofte hyppigere). DIC tal dagligt (ofte hyppigere). Klinisk blødningstendens, trombocyttal, p-fibrinogen og p-d-dimer er nøgleparametre i vurdering af sværhedsgraden. I induktionsforløbet: profylaktisk trombocyttransfusion, stilende mod at holde trombocyttal > 50 mia/l. Forbruget af trombocytter kan være meget udtalt. I tilfælde med lav fibrinogen kan gives friskfrosset plasma, kryo-precipitat eller fibrinogenkoncentrat. Ved livstruende blødning kan Faktor VIIa (Novoseven ) eller Fibrinolysehæmmer overvejes (få Case Reports har vist effekt heraf) Anlæggelse af CVK kan ofte undgås til fordel for perifer venekatetre (Venflon) eller PICC-line kateter, hvor blødningsrisikoen er mindre. Invasive undersøgelser (bortset fra knoglemarvsundersøgelse) bør kun foretages på tunge kliniske indikationer under dække af trombocyttransfusioner og friskfrosset plasma. 5.3 KEMOTERAPI VED APL MRC protokollerne (f.eks. AML17) tilbyder inklusion af APL patienter. Imidlertid er der i øjeblikket ingen randomisering og kun behandling sv.t. en standardarm, som er en markant modificering i forhold til den oprindelige veldokumenterede AIDA kur. Derfor behandles APL udenfor AML17 (efterår 2014). Bemærk, at dette kan ændre sig med nye amendments eller kommende MRC protokoller. Kombinationen af peroral ATRA og intravenøs Idarubicin (AIDA skema nedenfor) som induktionskemoterapi, efterfulgt af et antal intravenøse konsolideringskure med fortsat peroral ATRA stødkure, afsluttende med 2 års peroral vedligeholdelseskemoterapi, giver meget høje remissions- og overlevelsesrater og anbefales. Nyere data viser, at kemoterapifri kombinationsbehandling med ATRA og Arsentrioxid måske er AIDA regimet overlegent som primær-behandling ved low/intermediate risk APL, men Arsentrioxid er i efteråret 2014 ikke tilgængeligt til rutinebrug.

5 6 ANBEFALINGER FOR OVERORDNEDE BEHANDLINGSPRICIPPER FOR APL 6.1 DIAGNOSTIK, OPSTART AF BEHANDLING Behandling med ATRA har hasteprioritet på klinisk mistanke om APL, evt. bestyrket af biokemiske analyser eller morfologiske undersøgelser Diagnostisk FISH for t(15;17)(q22;q12) på blod eller knoglemarv anbefales som konfirmerende analyse. Knoglemarvsundersøgelse med cytologi/histologi, flowcytometri og standard cytogenetik foretages hos alle, men relevant ATRA behandling bør ikke udsættes af hensyn til disse undersøgelser. Måling af fusionstransskriptet PML-RARA ved kvantitativ PCR er obligat ved debut. 6.2 KOAGULOPATI Der gives poolede trombocytter ved trombocyttal <50 mia/l, og trombocyttal kontrolleres mindst 2 gange dagligt evt. hyppigere afhængigt af sværhedsgraden af blødningstendensen. Forbruget af trombocytter kan i visse tilfælde være ekstremt. Behandling med friskfrosset plasma, kryo-precipitat eller fibrinogenkoncentrat kan være aktuelt ved svær koagulopati med lav fibrinogen. 6.3 KEMOTERAPI Ved leukocyttal 10 mia/l startes Idarubicin dag 1 - ellers på dag 2 (Se AIDA skema nedenfor). Ved meget højt leukocyttal kan der evt. suppleres med Hydroxyurea 2-4 g på dag 1. Der gives profylakse mod differentieringssyndrom ved leukocyttal >5 mia/l (se nedenfor) Kontrol af hjertepumpefunktionen med ekkokardiografi kan være relevant. Men relevant kemoterapi bør ikke rutinemæssigt udsættes i ventetiden på undersøgelsen. 6.4 STATUS EFTER INDUKTION Status KM undersøgelse (morfologi, cytogenetik, flowcytometri, kvantitativ PCR) ved regeneration efter induktion: ofte omkring dag 30 bemærk at der kan være ophobning af abnorme promyelocytter i KM i længere tid, og det kan være aktuelt at lave ny KM 2-3 uger senere der fortsættes med ATRA i denne periode. 6.5 KONSOLIDERINGSKURE Startes efter opnået morfologisk CR1(Se AIDA skema nedenfor). MRD bestemmelse med kvantitativ PCR for PML-RARA foretages på blod efter hver konsolidering. Under AIDA-kurforløbet skal patienter med APL efterhånden blive negative for fusionstransskriptet PML-RARA for at blive helbredte (induktionskuren vil ofte give et støt fald, men ikke negativitet i fusionstransskriptmåling). 6.6 VEDLIGEHOLDELSE OG KONTROL Peroral vedligehold (Se AIDA skema nedenfor) i 2 år (hos den majoritet, som er MRD negative efter sidste konsolideringskur). Patient følges med MRD hver 3. måned i 2 år efter debut og kan oftest afsluttes 3 år efter debut.

6 6.7 REFRAKTÆR SYGDOM/RELAPS Ved relaps (klinisk/morfologisk eller molekylært) eller refraktær sygdom (defineret som MRD positivitet efter sidste konsolidering) behandles om muligt med Arsentrioxid + ATRA (skema nedenfor). Ved opnået MRD negativitet foretages priming (højdosis Cytarabin) og perifer stamcellehøst, og efter konditionering med Busulfan/Cyklofosfamid gøres autolog stamcelletransplantation. Det autologe stamcellehøstprodukt skal være MRD negativt ellers overvejes allogen stamcelletransplantation som alternativ. Hvis det ikke er muligt at skaffe Arsentrioxid, reinduceres med Daunorubicin+ Cytarabin (skema nedenfor). Allogen stamcelletransplantation kan forsøges ved evt. relaps efter autolog stamcelletransplantation, eller hvis det ikke lykkes at opnå MRD negativitet under relapsbehandlingen. Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg ) 3 mg/m 2 som tillæg til anden behandling kan evt. forsøges i forløbet. 6.8 APL HOS ÆLDRE Prognosen er relativt god, hvis kritisk blødning kan undgås. Der anbefales AIDA regime, evt med dosisreduktion, alternativt ATO + ATRA eller Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg ) 3 mg/m 2 + ATRA.

7 7 DIFFERENTIERINGS-SYNDROM (DS) APL patienter, som behandles med ATRA (eller Arsentrioxid) udvikler ikke sjældent denne bivirkning, som er et capillary leak -lignende syndrom med dyspnø (typisk debutsymptom), feber og vægtstigning med ødemer. Radiologisk påvises lungeinfiltrater eller pleuravæske. Undertiden tilstøder nyre- eller hjertepåvirkning med perikardie-effusion og blodtryksfald. DS profylakse: Risikoen for DS stiger med stigende leukocyttal - ved leukocyttal >5 mia/l gives profylakse. Ved nedsat nyrefunktion skærpes indikationen Inj. Dexamethason 2,5 mg/m2 (iv) hver 12 time i 2 uger overgang til peroral kan være aktuelt med tiden. DS terapi: Klinisk vurdering og beslutning om behandlingsindikation har høj prioritet ved mistanke om differentierings-syndrom. Ved indikation for behandling gives: Inj. Dexamethason 10 mg/m2 hver 12. time ATRA behandling pauseres som udgangspunkt kun, hvis tilstanden er livstruende eller viser sig refraktær for dexamethason. Pseudotumor cerebri: Hovedpine (papilødem, øget intrakranielt tryk) kan ses ved behandling med ATRA. Behandling som ved differentierings-syndrom.

8 8 KEMOTERAPI-REGIMER VED APL 8.1 AIDA KEMOTERAPI ATRA 45 mg/m 2, delt på 2 doser INDUKTION 1. Konsolidering 2. Konsolidering 3. Konsolidering Peroral vedligehold, 2 år. Startes ved MRDnegativitet efter Kons-3 High risk Intermediate risk Low risk dag 1- CR + dag 1-15 ved hver konsolidering Idarubicin 12 mg/m 2, dag 1, 3, 5, 7 Idarubicin 12 mg/m 2, dag 2, 4, 6, 8 Idarubicin 7 mg/m 2 dag 1-4 Mitoxantrone 10 mg/ m 2, dag 1-5 Idarubicin 12 mg/m 2, dag 1 Mercaptopurin 50 mg/m 2 /d + Methotrexat 20 mg/m 2 /uge + ATRA dag 1-15/3.måned NOTE Afrund dosis til nærmeste hele 10 mg Opstartes ved konstateret CR Ca 4 uger efter kons-1 Ca 4 uger efter kons-2 Dosisjustering mhp let myelosuppresion gennem forløbet 8.2 ATRA +ARSENTRIOXID (ATO) RELAPSBEHANDLING INDUKTION til CR (max 60 dage) Konsolidering 1 Konsolidering 2 Konsolidering 3 Konsolidering 4 Uge 1-4 Uge 5-8 Uge 9-12 Uge 13-16 Uge 17-20 Uge 21-24 Uge 25-28 ATO 0,15 mg/kg/dag (iv) ATO 0,15 mg/kg/dag (iv) gives 5 af ugens 7 dage - ATO 0,15 mg/kg/dag (iv) gives 5 af ugens 7 dage - ATO 0,15 mg/kg/dag (iv) gives 5 af ugens 7 dage - ATO 0,15 mg/kg/dag (iv) gives 5 af ugens 7 dage ATRA 45 mg/kg/dag (fordelt på 2 doser, peroralt) ATRA 45 mg/kg/dag (fordelt på 2 doser, peroralt) gives dag 1-15 ATRA 45 mg/kg/da g (fordelt på 2 doser, peroralt) gives dag 1-15 2 stødkure (a 15 dage) som ved konsolidering 1 2 stødkure (a 15 dage) som ved konsolidering 1 ATRA 45 mg/kg/dag (fordelt på 2 doser, peroralt), dag 1-15 Antal af konsolideringskure må vurderes individuelt og vil bl.a. afhænge af mulighederne for autolog eller allogen SCT.

9 8.3 DAUNORUBICIN+CYTARABIN ALTERNATIV RELAPSBEHANDLING INDUKTION Konsolidering Daunorubicin 60 mg/m 2 (iv) dag 1-3 Antal af konsolideringskure må vurderes individuelt og vil bla afhænge af mulighederne for autolog eller allogen SCT. Hvis der er effekt af Induktion, kan denne kur gentages (hvis der er plads til mere antracyklin). Cytarabin 200 mg/m 2 (iv over 24 timer) dag 1-7 Alternativt kan gives Højdosis Cytarabin 2-3 g/m 2, 2 gange dagligt, 3-4 dage (6-8 doser) ATRA 45 mg/kg/dag (fordelt på 2 doser, peroralt) til CR ATRA 45 mg/kg/dag (fordelt på 2 doser, peroralt), dag 1-15 Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg ) 3 mg/m 2 som tillæg til anden behandling kan anvendes 8.4 BUSULFAN/CYKLOFOSFAMID KONDITIONERING VED AUTOLOG STAMCELLETRANSPLANTATION DAG 1 2+3+4 5 6 7+8 9 Kl 02 Kl 02 Kl 09 Busulfan iv, 0,8 mg/kg, kl 02, 09,15,21 I alt 15 doser Kl 15 Kl 15 Kl 21 Kl 21 Cyklofosfamid iv, 60 mg/kg, kl 22 Kl 22, dag 5 og 6 I alt 2 doser Mesna iv, 15 mg/kg I alt 8 doser Stamcellereinfusion 0+3+6+9 timer efter Cyklofosafmid, dag 5 og 6 X

10 9 LITTERATUR Den Danske AML database JCO 2011, 29:495-503 Blood 2009, 113:1875-91 Leukemia 2013, 27:843-51 Blood 2010, 115:5137-46 Blood 2010, 116:3171-79 Blood 2014, 123: 2777-82 Best Pract Res Clin Haematol 2014, 27: 11-18 Am J Hematol 2012, 87:596-603 Blood 2004, 103:1237-43 Blood 2010, 115:1690-96 NEJM, 2013, 369: 111-21