Akut Lymfoblastær Leukæmi. Nina Toft, MD, Phd Yngre Hæmatologers Uddannelsesdag

Transkript

1 Akut Lymfoblastær Leukæmi Nina Toft, MD, Phd Yngre Hæmatologers Uddannelsesdag

2 3 ALL facts 1. Hvilke ALL behandlinger benyttes i DK? 2. Hvad betyder AYA? 3. Hyppigste komplikationer til NOPHO?

3 Case 1 23 årig mand tidligere rask November 2007 sløret syn Leukæmiske infiltrater i retina Henvises til hæmatologisk afdeling Herlev Hævede glandler submandibulært Hb 4.3 mmol/l, Tr 22 mia/l, Leukocytter 17 mia/l KM viser B-ALL (CD10-, CD20-) Cytogentik t(4;11) MRC og CSV uden leukæmi

4 Case 1 NOPHO 2000 high risk behandling OBS t(4;11) ingen SCT i CR1 TIT x 2 ugentligt i 3 uger Asparaginase 6500 I.E/m 2 Høj dosis MTX (8 gr/m 2 ) Cytosar 2 gr/m 2 Vincristin 2,0 mg/m 2 (2,5 mg givet) Dexamethason Forventede komplikationer og bivirkninger?

5 Case 1 Voldsomme smerter/kramper i UE efter IT Postspinal hovedpine (IT kun muligt for anæstesilæge) Infektioner (tatoo, CVK, svær pneumoni ITA) Obstipation Hæmorider Mavesmerter Tungt sengeliggende Opblussen af kondylomer Polyneuropati svær Sukkersyge BS op til 35 mm trods insulin efter skema Manglende søvn - aggressiv

6 Case 1 Januar 2010 afsluttes behandlingen som planlagt Juni 2010 manglende libido - hypogonadotrop hypogonadisme (selv behandling) September 2010 hoftesmerter bilateralt - Osteonekrose - bilateral alloplastik 2015 hjertesvigt EF 10% - steroider?..

7 Oversigt ALL introduktion Behandling i DK NOPHO 2008 Fremtid og konklusion

8 ALL introduktion Malign klonal stamcellesygdom Suppression af knoglemarven Anæmi, blødning, infektion Milt, thymus, lymfeknuder Blodprøver Knoglemarvsbiopsi B-ALL og T-ALL Voksne 30 pt/år Børn 40 pt/år

9 DK ALL behandling år børneafdeling international protokol 1-17 år børneafdeling NOPHO år voksen hæm afdeling NOPHO 2008 (46-55 år NOPHO 2008 reduceret?) år R-HyperCVAD/HDMTX og AraC + vedligehold Philadelphia kromosom positive t(9;22) TKI + R- HyperCVAD + hsct Ældre (75+) pred/vincristin/vedligehold/tki/r

10 Hvad er NOPHO Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology Dannet i 80 erne 5 Nordiske lande, Estland, Litauen

11 Hvorfor børneprotokol? Adolescents and young adults AYA Stock, Blood 2008 Bedre EFS for AYA patienter fra børneafd. versus AYA fra voksenafdelinger

12 ALL overlevelse DK year OS all ages 35 % 5-year OS 35 yr 49 % 5-year OS > 35 and 65 yr 38 % 5-year OS 45 yr 45 % 4-year OS > 65 yr 7 % Toft, BJH, 2012

13 Forskelle mellem børn og voksen Børn Voksne OS 80-90% 30-40% Alder og OS >1 and < 10 år < 35 år Fænotype 15% T-ALL 30% T-ALL Responds på beh. 95% CR % CR1 Beh. dødelighed <1% 5-10% Kompliance ++ god +/- OBS 65% lav kompliance Protocol ++ kemo + kemo cytogenetik Good risk t(12;21) Hyperdiploide Poor risk t(4;11) hypodiploide

14 ALL Behandling Voksen behandling: induktion, konsolidering, CNS profylakse, vedligehold Pædiatriske protokoller indeholder også: Forsinket intensifikation Mere non-myelosuppressive stoffer Mere intratekal kemo Vedligeholdelsesbehandling styres efter target leukocytter Kemo i pædiatriske protokoller Kemo pædiatriske vs voksen protokoller Prednisolon x 2.46 L-asparaginase x 1.4 Vincristin/Vindesin x 3.36 / 1.33 Methotrexate (iv/p.o) x 1.48 / 7.35 DNR / Doxo / Mitoxantrone x 1.4 / 0.78 / 0 Cyclophosphamid/Etoposid x 0.1 / ej hos voksne Cytarabin x Mercaptopurin x 4.86 Thioguanin ej hos voksne Haïat, Leukemia Research, 2011

15 NOPHO ALL-2008 Patients with t(9;22) are excluded BM: d0 preb>100 or T IR (35%): preb<100 MRD timepoints d15 HR (10-15%): I-D + I-P + d29 t(1;19) Amp21 dic(9;20) MLL Hypo<45 >10-3 <10-3 R1 >10-3 d79 A B C A B C A B C HDMx3, PEGasp 6MP 25-75mg/m 2 HDMx3, PEGasp 6MP 25mg/m 2 R2 SCT* II DC GCSF VCR/Dexa reinductions DepoCyte/pred.succinate i.t. MTX HDMTX with i.t. MTX TIT with conventional AraC PEG-asparaginase R3 II C I-D+/P+ II DC II C II Induction with dexa. or pred. DI w/ daunorubicin and cyclo DI w/ cyclo DI w/o daunorubicin and cyclo II C 6MP MTX 6MP MTX SR (50-55%): <10-3 R1 R2 II 6MP MTX HDMx3, PEGasp 6MP 25-75mg/m R1 6MP dose increments ( mg/m 2 if HDM w/o ANC<0.5 and T<50, N= Week R2 R3 PEG-asparaginase IU/m 2 at 2 vs 6 weeks intervals weeks 13-33, Standard TIT vs DepoCyte/pred.succinate at 12w intervals x6, N= Endpoints To create a scientific platform of ALL patients 1-45 yr Overall survival 70 % for adults and 85% for children N= *SCT if d29 M2/3 or d79/post-b >10-3

16 336 voksne April Estonia Lithuania 44 NOPHO definition AYA år Mål: Inklusion af 250 voksne og 1300 børn på 6-7 år

17 Risikogruppe fordeling og MRD respons Risikogruppefordeling endelig MRD d29/post Blok A1

18 EFS i 4 risikogrupper N= 221 voksne Toft, Leukemia 2017

19 Toksicitet n>50 (voksne n=221) Toft, Leukemia 2017

20 ALL EFS Danmark 1-45 år NOPHO 2008 versus historiske data år (retro) P<0.000

21 CASE 2 Når NOPHO ikke virker. 17 årig mand fra Odense, B-ALL November 2013 NOPHO 2008 IR pga godt respons dag 29 og Iamp21 (mangler 1 p53 gen på krom 17 i sine maligne celler) Afslutter beh Juni 16 efter 2.5 år 1. relaps feb 2017 Refraktær sygd for Mito-Flag-Ritux NOPHO HR blok A peni tillader ikke yderligere kemo Blinatumomab 2017 (BITE CD19/CD3 ) ansøgning Mens man venter på opstart progression opstart HR blok B Blina 1. runde 28 dages kont. infusion CR2-2. runde 28 dages Allo KMT efterår 2017 med søsterdonor Hud GVH, CMV reaktivering, ventrikel GVH Dag +100 overgår til OUH kontrol

22 konklusion Overlevelsen for AYA er øget efter NOPHO behandling Flere AYA end børn er HR og har dårligere respons Toksicitet er et problem for alle aldersgrupper ej undersøgt systematisk for HyperCVAD Fælles protokol muligt og lærerigt på tværs af alder og lande 4 års overlevelsen for ældre patienter er <10%

23 ALL Fremtid I DK Toksicitets data undersøges PhD Cecilie Rank Senfølger monitoreres Phd på vej Øget aldersgrænse - 55 år? Ny protokol 2019 med nye stoffer? Blinatumomab BiTE (B-ALL) CART (B-ALL) Inotuzumab (B-ALL) NOPHO til lymfoblastær lymfom? Nye ALL retningslinier 2018

24 3 ALL facts 1. Hvilke ALL behandlinger benyttes i DK? 2. Hvad betyder AYA? 3. Hyppigste komplikationer til NOPHO?

25