Instruksbog 5.5.1 Område: Emne: Titel: Forfattere: Godkendt af: Infektioner Infektioner Lars Vindeløv/ Jannik Helweg-Larsen KMT-læger Type/målgruppe: Standardnr.: Udarbejdet: Revideret: Revideres: September 2011 Screening for aspergillus galactomanan antigen (AGA) Galactomannan er et polysaccarid, som secerneres fra og er adhærent til aspergillushyfer. AGA udført på serum kan anvendes som screening for invasiv aspergillisinfektion (IA). Analysen er en ELISA og udføres på Seruminstitutet. Med anvendelse af en værdi på >0.5 som definition på positivitet er sensitiviteten for IA ca. 80 % og specificiteten 82-93 %. Falske negative resultater ses hos patienter, som er i behandling med svampemidler med aktivitet overfor aspergillus. Falske positive resultater ses især efter myeloablativ konditionering hos patienter med gastrointestinal GVH, svær mucositis og neutropeni. Endvidere kan behandling med tazocin eller bioclavid give falsk positivt resultat (dog sjældent værdier> 0,7). Generelt er den positive prædiktive værdi af et positivt AGA fund ringere tidligt (< 100 dage efter HCT) sammenlignet med sent (> 100 dage) efter HCT. Derfor påbegyndes screening først efter anslag, som angivet i nedenstående tabel. AGA-måling: 3 ml sendes i tørglas til SSI. Konditionering Før HCT Dag + 30 - + 60 Dag >60 Myeloablativ 1 AGA AGA x 1/uge Nonmyeloablativ 1 AGA Højrisikopatienter (steroid 1 mg/kg eller neutrocytter < 1.0): AGA x 1/uge Lavrisikopatienter: Ingen monitorering Højrisikopatienter (steroid 1 mg/kg eller neutrocytter < 1.0): AGA x 1/uge Lavrisikopatienter: Ingen monitorering Afdelingen deltager fra oktober 2008 i projektet Invasiv aspergillose i samarbejde med SSI: I dette projekt tages galactomannan og septifast (PCR-us for svamp, 6 ml i EDTA glas) rutinemæssigt x 2 ugentligt: mandag og torsdag hos patienter med klinisk mistanke om invasiv aspergillose, temp > 38 og forventet neutropeni > 10 dage- se protokol. Konsekvenser ved positive fund Patienter, som har positiv AGA, skal udredes med relevante undersøgelser feks BAL med dyrkning og AGA på BAL-væske, histopatologisk vurdering af BAL-væske og biopsimateriale samt HRCT af thorax og bihuler. Én positiv screeningtest er tilstrækkelig begrundelse for pre-emptiv behandling med et svampemiddel med antiaspergillus aktivitet (voriconazol, caspofungin, ambisome eller posaconazol). Vedrørende præparatvalg se nedenfor. En positiv screeningtest uden andre fund, der tyder på IA er ikke diagnostisk for aspergillus. AGA måling bør i sådanne tilfælde gentages. I mangel på andre fund der støtter aspergillus diagnosen, kan den preemptive behandling seponeres efter 2 uger. Fluconazolprofylakse Allogent transplanterede patienter efter såvel myeloablativ som non-myeloablativ konditionering behandles med fluconazol 400 mg dgl p.o. eller i.v. fra transplantationstidspunktet til dag + 75. For patienter, som efterfølgende får neutropeni (neutrocytter <1) eller sættes i steroidbehandling i højrisiko for svampeinfektion (steroid <1 mg/kg, se nedenfor vedr. større steroiddoser), genoptages fluconazolprofylaksen. LV/JH-L/vl Side 1 af 7
Instruksbog 5.5.2 Profylakse mod skimmelsvamp 1. Dokumenteret skimmelsvampeinfektion før transplantationen Patienter som har haft dokumenteret infektion med skimmelsvamp før transplantationen bør behandles profylaktisk med svampemiddel med aktivitet overfor skimmelsvamp i transplantationsforløbet. Azoler andre end fluconazol påvirker metabolismen af cyclofosfamid og bør ikke gives samtidig hermed. Ambisome kan anvendes sammen med cyclofosfamid. Voriconazol eller posaconazol fortrækkes ved ambulant behandling post- HCT. 2. Patienter med høj risiko for skimmelsvampeinfektion Patienter med manifest eller forventet meget langvarig neutropeni (neutrocytter < 0.5 i > 20 dage, f.eks. patienter med rejektion af transplantatet) eller patienter med intensiv immunosuppression (feks. i beh. med steroid 1 mg/kg eller som behandles med infliximab) bør behandles profylaktisk med svampemiddel med aktivitet overfor skimmelsvamp. Empirisk svampebehandling 1. Neutropen feber Sandsynligheden for invasiv svampeinfektion øges markant efter 5 dages antibakteriel kombinationskemoterapi for persisterende feber uden kendt fokus hos den neutropene patient. Yderlige risikofaktorer omfatter: 1. Allogen transplantation 2. Pågående steroidbehandling 3. Svampeinfektion i anamnesen 4. Underliggende hæmatologisk malignitet (specielt hvis denne ikke er i remission) 5. Neutropeni > 20 dage 6. Alder > 40 år 7. CMV-sygdom i anamnesen. Udredning: Bør omfatte HR-CT af thorax mhp påvisning af pulmonale noduli eller evt. aspergillomer. Positive fund bør forfølges med BAL incl. AGA på BAL-væsken. CT med kontrast af abdomen eller UL af abdomen mhp. hepatolienal candidiasis. Ved sinuitsymptomer: CT af sinus mhp invasiv svampesinuitis. For patienter med risikofaktorer bør empirisk behandling påbegyndes under udredningen. Vedrørende præparatvalg se i øvrigt nedenfor. 2. Mistænkt svampeinfektion I klinisk allogen transplantationspraksis er der ofte behov for empirisk behandling, når en definitiv diagnose ikke kan etableres. Feks. kan pulmonale noduli skyldes en lang række differentialdiagnoser ud over skimmelsvamp omfattende BOOP, EBV-associeret LPTD, anden malignitet, legionella og nocardia. Aspergillus er den hyppigste årsag. Voriconazol er drug of choice, medmindre der er kontraindikationer (sirolimusbehandling). Kombinationsbehandling bør reserveres for dokumenterede infektioner. Terapi af dokumenterede svampeinfektioner 1. Candida species C. albicans er sædvanligvis følsom for fluconazol, men kan blive resistent med tiden. C. glabrata er generelt resistente for fluconazol. Voriconazolresistente C. glabrata ses også. C. krusei er resistente overfor fluconazol. C. glabrata og C. krusei er mindre følsomme for amphotericin end C. albicans. Candidæmi eller invasiv candidainfektion hos patienter som er behandlet med store mængder triazol profylaktisk bør behandles med caspofungin eller et andet echinocandin (anidulafungin, micafungin). Behandlingsvarighed: Minimum 2 uger ud over seneste positive bloddyrkning. Minimum 3 måneder for hepatosplenisk candidiasis, længere hvis de radi- LV/JH-L/vl Side 2 af 7
Instruksbog 5.5.3 ologiske fund svinder langsomt. Minimum 6 måneder ved endophthalmitis. Behandlingen bør evt. efterfølges af vedligeholdelsesbehandling eller profylakse afhængigt af graden af immundefekt. 2. Aspergillus fumigatus Hyppigste årsag til infektion med skimmelsvamp efter allogen HCT. Ved isoleret sinusaspergillose, defineret som sløring af bihuler samt dyrkning af aspergillusspecies uden tegn på knogledestruktion, invasion af hjerne eller pulmonale infiltrater vil enkeltstof behandling med voriconazol være tilstrækkelig. Ved pulmonal aspergillose er førstevalg ligeledes voriconazol som monoterapi. Intravenøs behandling foretrækkes i den initiale fase før skift til peroral voriconazol behandling. Voriconazol dosis: intravenøst: Initialt 6 mg/kg legemsvægt i.v. hver 12. time 1. døgn, herefter vedligeholdelsesdosis 4 mg/kg i.v. 2 gange dgl. Peroralt. Voksne og børn over 12 år. Legemsvægt 40 kg. Initialt 400 mg hver 12. time 1. døgn, herefter vedligeholdelsesdosis 200 mg 2 gange dgl., evt. 300 mg 2 gange dgl. Legemsvægt < 40 kg. Initialt 200 mg hver 12. time 1. døgn, herefter vedligeholdelsesdosis 100 mg 2 gange dgl., evt. 150 mg 2 gange dgl. Kun ved svær pulmonal eller dissemineret aspergillose, hvor behandlingssvigt mistænkes kan kombinationsbehandling med voriconazol og caspofungin overvejes, men i fravær af evidens, er dette en konferencebeslutning. Ved progression foreslås i første omgang fornyet HRCT, BAL mhp evt. anden co-infektion og sikring af terapeutisk se-voriconazol. Alternativ er skift til AmBisome 3-5 mg/kg/dag 3. Infektion med andre skimmelsvampe end Aspergillus fumigatus Zygomyceter (Rhizopus species eller Mucor species) er resistente overfor voriconazol og bør behandles med AmBisome. Aspergillus terreus, Aspergillus flavus, Fusarium species og Scedosporium species er relativt resistente overfor amphotericin og bør behandles med voriconazol. Behandlingsvarighed Det primære regime bør fortsætte indtil signifikant klinisk respons er opnået. Selv ved sufficient antibiotikabehandling er det hovedreglen at CT-forandringerne og evt. den kliniske tilstand progredierer/forværres de første 1-2 uger. Dette er ikke indikation for behandlingsskift. Behandlingen bør fortsætte til komplet resolution. Vedligeholdelsesbehandling eller profylakse bør fortsætte indtil signifikant immunosuppression (steroid) er seponeret. Behandlingstid regnes i måneder snarere end uger. Præparatvalg og dosering Itraconazol optages meget variabelt og anvendes som følge heraf sjældent. Terapivalget ved behandling af skimmelsvamp står derfor p.t mellem voriconazol, posaconazol, caspofungin og AmBisome. Biotilgængeligheden af voriconazol p.o. er 94 % men metaboliseringen forskellig. Som det fremgår af nedenstående tabel er dagssprisen for peroral voriconazolbehandling 1/10 af prisen for Ambisome iv hvilket alt andet lige bør tages i betragtning. LV/JH-L/vl Side 3 af 7
Instruksbog 5.5.4 Priser Priser 3. juli 2012 Pris/DDD DDD Enhed Sidste købspris pr pakning pakningsstr. Enhed DDD / pakning J02AC01 Fluconazol IV 11 0,2 g 212 4 g 20,00 J02AC03 Voriconazol IV 1.836 0,4 g 918 0,2 g 0,50 J02AC03 Voriconazol PO 552 0,4 g 7.730 5,6 g 14,00 J02AC04 Posaconazol 921 0,85 g 4.549 4,2 g 4,94 J02AX04 Caspofungin (50 mg) 3.384 50 mg 3.384 50 mg 1,00 J02AX04 Caspofungin (70 mg) 3.374 50 mg 4.724 70 mg 1,40 J02AX05 Micafungin (50 mg) 4.773 100 mg 2.387 50 mg 0,50 J02AX05 Micafungin (100 mg) 3.001 100 mg 3.001 100 mg 1,00 J02AX06 Anidulafungin 3.792 100 mg 3.792 100 mg 1,00 J02AA01 Amphotericin (Fungilin) 121 35 mg 173 50 mg 1,43 J02AA01 Amphotericin (Ambisome) 966 35 mg 13.805 500 mg 14,29 Resistensmønster Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Cryptococcus neoformans**** Zygomyceter Mucor Rhizopus Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus terreus Fusarium Ambisome 1 1-2 1-2 1 1* 1* 1 1 0 2 Fluconazol 1 2 ** 0 1-2 0 0 0 0 0 0 Voriconazol 2*** 2 1-2 1-2 0 0 1 1 1 1 Posaconazol 2*** 2 2? lav CNS penetration 2 2 1?? 1 Caspofungin 1 1 1 0 0 0 2? 2 0 Fed indramning: Førstevalg. 1: Anbefalet, 2: Sekundært alternativ, 0: Uegnet,?: Uafklaret. *: Ambisome 5 mg/kg/dag. **: Høj dosis.***:bør reserveres til fluconazolresistente infektioner. ****: Førstevalg ved cryptokokmeningitis er ambisome+flucytosin. LV/JH-L/vl Side 4 af 7
Instruksbog 5.5.5 Farmakologi Proteinbinding Penetration til CNS Renal elimination Ved moderat-svær leverpåvirkning Ambisome? God < 5 % Data mangler Fluconazol 12 % God 80 % Overvej dosishalvering Voriconazol 58 % God < 2 % Cirka halvering af vedligeholdelses dosis Posaconazol 98 % lav 1 % Forlænget halveringstid- data mangler. Caspofungin 97 % lav 41 % nedsæt vedligeholdelsesdosis 35 mg/ml Anidulafungin 99% lav <1% Ingen påvirkning Øvrige forhold af betydning for præparatvalget er summeret i tabellerne nedenfor. Voriconazol Posaconazol Caspofungin AmBisome Kan administreres p.o. og i.v. Kan kun administreres peroralt Findes kun til i.v. administration Findes kun til i.v. administration Bør ved oral administration indtages 1 time før eller 2 timer efter måltider Skal indtages sammen med måltid Kan gives til patienter med nedsat nyrefunktion Kan gives til patienter med leverpåvirkning Indgift i.v. er kontraindiceret ved clearance under 40 ml/min.kan anvendes peroralt til patienter med nedsat nyrefunktion Kan gives til patienter med nedsat nyrefunktion Førstevalg ved fluconazolresistent candidiasis og før speciesidentifikation Kan gives til patienter med nedsat nyrefunktion Førstevalgspræparat ved infektion med Aspergillus flavus, A. terreus og Fusarium Kan anvendes ved infektion med Fusarium Metaboliseres ikke via cytokrom P450, men dosisøgning til 70 mg/kg bør overvejes ved coadministration af metaboliske inducere som rifampicin, dexamethason, carbamazepin. Kan forårsage stigende levertal Kan forårsage stigende levertal Kan give (i reglen let) leverpåvirkning. Er kontraindiceret sammen med Sirolimus (voriconazol øger koncentrationen af sirolimus x 5-10) Bør ikke gives sammen med rifampicin og carbamazepin Kan øge koncentrationen af benzodiazepiner, calciumblokkere, digoxin og sulfonylureapræparater Bør kun på tvingende indikation gives sammen med sirolimus da koncentrationen af Førstevalg ved patienter med voriconazolresistente organismer i.e. Zygomycetes Kan gives sammen med stoffer som er kontraindicerede sammen med voriconazol (sirolimus, rifampicin carbamazepin og kinidin) Medfører ofte hypokaliæmi LV/JH-L/vl Side 5 af 7
Instruksbog 5.5.6 sirolimus øges betydeligt (x 6-8). Sirolimus dosis skal reduceres kraftigt og konc. følges nøje. Hvis voriconazol gives sammen med ciclosporin bør dosis af ciclosporin halveres og konc. følges nøje. Hvis voriconazol gives sammen med tacrolimus bør dosis af prograf reduceres til en trediedel og konc. følges nøje Førstevalg ved amphotericinresistente organismer i.e. Fusarium Bør ikke gives sammen med simvastatin, lovastatin eller atorvastatin (rhabdomyolyse) Hvis posaconazol gives sammen med ciclosporin bør dosis af ciclosporin reduceres til 3/4 og ciclosporin konc. følges nøje. Hvis posaconazol gives sammen med bør dosis af tacrolimus reduceres til 1/3 og tacrolimus konc. følges nøje. Koncentrationsmåling Der er velbeskrevet at sufficient koncentration hos visse patienter ikke opnås med standardosering af voriconazol idet ca 25% af den kaukasiske befolkning genetisk betinget er hurtige metaboliserende. Desuden kan co-medicinering påvirke serumkoncentrationen. Terapeutisk koncentration bør verificeres ved koncentrationsmåling. Såfremt serumkoncentrationen ligger i terapeutisk niveau er det ikke nødvendigt at gentage serumkoncentraionsbestemmelsen, med mindre der ændres i ordination af anden medikamentel behandling, der potentielt kan påvirke vorikonazol serumniveau eller ved mistanke om voriconazol-toksicitet. Hos patienter uden påvirkede levertal kan dosis evt øges. Absorptionen af posaconazol er varierende og påvirkes af generel tarmabsorption og samtidig føde/sondeernæring. Posaconazol har lang halveringstid og steady-state serum-niveau opnås først efter 7-10 dages behandling. Patienter skal indskærpes at tage posaconazol med måltider. Serum koncentration bør kontrolleres. Terapeutiske serum-koncentrationer for antimykotika Dalværdi Voriconazol 1-6 µg/ml Posaconazol > 0,5 µg/ml Flucytosine 20-40 µg/ml Anti-mykotika dosering ved nyrepåvirkning Stof Renal elimination Normal nyre funktion GFR > 50 GFR 10-50 GFR < 10 Hemodialyse CVVHDF- Prisma Ambisome 5% 3-5 mg/kg x1 dgl x1 dgl x1 dgl x1 dgl.-q36h x 1 dgl Doser som GFR 10-50 Flucytosine 90% 37.5 mg/kg x4 dgl x4 dgl x2 dgl- x1 dgl x1 dgl.-x1/ 2.dag Dosér efter dialyse Doser som GFR 10-50 Fluconazol 80% 100-800 mg x1 dgl 100% dosis eller 50% dosis eller 50% dosis eller 100% efter dialyse Doser som GFR < 10 Voriconazol 2% 6 mg/kg IV x 2 herefter 100% dosis eller 100% dosis eller 100% dosis eller 100% dosis eller Doser som GFR 10-50 LV/JH-L/vl Side 6 af 7
Instruksbog 5.5.7 4 mg/kg x2 dgl eller 200 mg po x2 dgl IV kontraindiceret* IV kontraindiceret efter dialyse IV kontraindiceret IV kontraindiceret Posaconazol 1% 600-800 mg fordelt på 2-3 doser Caspofungin** 1% 70 mg initial, derefter 50 mg daglig Micafungin 12% 50-150 m daglig Anidulafungin 1% 100-200 mg første dose, herefter 50-100 mg daglig *p.gra akkumulering af cyclodextrin. **: 70 mg/kg vedligeholdelsesdosis ved vægt>90 kilo. LV/JH-L/vl Side 7 af 7