Dynamisk statistisk modellering af vedligeholdelsesbehandling af børn med akut lymfoblastær leukæmi Susanne Rosthøj 2. oktober 2009
Akut Lymfoblastær Leukæmi (ALL) Årlig forekomst på ca 35 tilfælde i Danmark. Behandles med intensivt og langvarigt forløb med kemoterapi. Recidivfri overlevelse er ca 80%. Der findes foreløbigt ingen generelle retningslinier for den optimale behandlingsstrategi. NOPHO ALL-92: Nordisk randomiseret studie 538 patienter diagnosticeret 01.01.1992-31.12.1996. Follow-up frem til 23.01.2008.
Behandlingen 2-2.5 års varighed afhængig af risikoklassificering: Konsolidering Induktion Vedligeholdelse (9-27 months) Mål: Antal hvide blodlegemer (WBC) imellem 1.5-3.5 10 9 /L. Medicin: Methotrexate (MTX) ugentligt. 6-Mercaptopurine (6MP) dagligt. Ugentlig kontrol: WBC og trombocyttal (TC).
The protocol Kontrol gruppen Øg 3.5 WBC ( 10 9 /L) 1.5 1.0 Pause Reducer (50%) 100 Thrombocyttal ( 10 9 /L)
The protocol Kontrol gruppen Farmakologi gruppen Øg 3.5 WBC ( 10 9 /L) Øg hvis lave medicinkoncentrationer 1.5 1.0 Pause Reducer (50%) 100 Thrombocyttal ( 10 9 /L)
Recidivfri overlevelse: Udfaldet af NOPHO studiet 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Girls control group Girls pharmacology group Boys control group Boys phamacology group 0 2 4 6 8 10 12 Years since diagnosis År siden diagnose
Formål Problem: Den biologiske forståelse af vedligeholdelsesbehandlingen er utilstrækkelig. Behov for nye behandlingsstrategier. Formål: 1. At udvikle biologisk fortolkelige modeller for de parametre, som vedligeholdelsesbehandlingen bygger på (medicinkoncentrationer + WBC). 2. At undersøge om nyligt udviklede statistiske metoder indenfor kausal inferens og dynamiske behandlingsstrategier er nyttige i forbindelse med formulering af fremtidige protokoller.
Medicinkoncentrationerne Formulering af modeller for hvorledes medicinkoncentrationerne afhænger af de givne doser ved brug af: Lineære og ikke-linære hierarkiske modeller som tager højde for - inter-individual variation (tilfældige effekter) - heteroscedasticitet - seriel korrelation. Derved har vi opnået biologisk fortolkelige modeller.
Erythrocyt-MTX koncentrationerne Steady state MTX: Ikke-lineær relation mellem MTX-dosis og koncentration. E-MTX 0 1 2 3 4 5 Girls Boys 0 5 10 15 20 25 MTX dosis
Erythrocyt 6TGN koncentrationerne Steady state 6TGN: Lineær relation mellem 6MP-dosis og concentration. Men hældningen afhænger af TPMT-aktiviteten. 0 2 4 6 8 Hældning for 6MP-dosis 10 15 20 25 TPMT aktivitet
Medicin koncentrationer som en parameter for dosisjusteringer Patient specifikke karakteristika bestemmer hvorvidt høje medicinkoncentrationer kan opnås. Betydelig inter-individuel variation. Konclusion: Medicinkoncentrationerne er næppe nyttige som et redskab for dosisjusteringer for alle patienter.
Statistiske metoder for dynamiske behandlingsstrategier Optimale dynamiske behandlingsstrategier: Murphy (2003), Journal of the Royal Statistical Society, series B. Statisk-optimale behandlingsstrategier: Van der Laan, Petersen and Joffe (2005), International Journal of Biostatistics.
Matematisk notation Baseline kovariater Z 0. K + 1 måletidspunkter, j = 1,..., K + 1. Tilstandsvariabel S j = (WBC j, TC j, ). Dosis D j. Observationsrækkefølge: (S 1, D 1, S 2, D 2,, S k, D k, S K+1 ) Observeret historie til tidpunkt j: H j = (S 1, D 1, S 2, D 2,, S j 1, D j 1, S j )
Potential outcomes Potential outcomes: Observeret Potentiel D 1 d 1 S 2 = S 2 (D 1 ) S 2 (d 1 ) Potentielle tilstandsproces: ( S1, S 2 ( d 1 ), S 3 ( d 1, d 2 ),, S K+1 ( d 1,, d k ) ).
Optimale dynamiske behandlingsstrategier Respons Y K+1. Her: Andelen af vedligeholdelsesbehandlingen for hvilken WBC er i target range. S 1 D 1 S 2 D 2 S K D K Y K+1
Optimale dynamiske behandlingsstrategier Respons Y K+1. Her: Andelen af vedligeholdelsesbehandlingen for hvilken WBC er i target range. Find doser d j = d j (H j ) som giver anledning til maksimal forventet respons E(Y K+1 ). S 1 D 1 S 2 D 2 S K D K Y K+1
Optimale dynamiske behandlingsstrategier Respons Y K+1. Her: Andelen af vedligeholdelsesbehandlingen for hvilken WBC er i target range. Find doser d j = d j (H j ) som giver anledning til maksimal forventet respons E(Y K+1 ). S 1 D 1 S 2 D 2 S K D K Y K+1
Optimale dynamiske behandlingsstrategier Respons Y K+1. Her: Andelen af vedligeholdelsesbehandlingen for hvilken WBC er i target range. Find doser d j = d j (H j ) som giver anledning til maksimal forventet respons E(Y K+1 ). S 1 D 1 S 2 D 2 S K D K Y K+1 Murphy formulerer modeller for den optimale dosis, e.g. log d j (H j ) = α + βd j 1 + γwbc j + δ Z 0, j = 1,, K.
Estimation af optimale dynamiske behandlingsstrategier Eksempel: Antikoagulationsbehandling. Estimation: - Svært! - Alternative estimationsprocedurer kunne ikke afhjælpe problemet. - Umuligt at implementere i praksis. Videre udvikling af de eksisterende metoder eller alternative tilgange er nødvendige.
Statisk-optimale behandlingsstrategier Et tidspunkt frem i tid: Find d j = d j (H j ) således at E(S j+1 ) opnår ønsket værdi / range. S 1 D 1 S 2 D 2 S 3 D 3 S 4 D 4
Statisk-optimale behandlingsstrategier Et tidspunkt frem i tid: Find d j = d j (H j ) således at E(S j+1 ) opnår ønsket værdi / range. S 1 D 1 S 2 D 2 S 3 D 3 S 4 D 4
Statisk-optimale behandlingsstrategier Et tidspunkt frem i tid: Find d j = d j (H j ) således at E(S j+1 ) opnår ønsket værdi / range. S 1 D 1 S 2 D 2 S 3 D 3 S 4 D 4
Statisk-optimale behandlingsstrategier Et tidspunkt frem i tid: Find d j = d j (H j ) således at E(S j+1 ) opnår ønsket værdi / range. S 1 D 1 S 2 D 2 S 3 D 3 S 4 D 4
Statisk-optimale behandlingsstrategier Et tidspunkt frem i tid: Find d j = d j (H j ) således at E(S j+1 ) opnår ønsket værdi / range. S 1 D 1 S 2 D 2 S 3 D 3 S 4 D 4
Statisk-optimale behandlingsstrategier Et tidspunkt frem i tid: Find d j = d j (H j ) således at E(S j+1 ) opnår ønsket værdi / range. To tidspunkter frem i tid: Find (d j, d j+1 ) = (d j, d j+1 )(H j ) således at E(S j+2 ( d j, d j+1 ) opnår ønsket værdi / range. S 1 D 1 S 2 D 2 S 3 D 3 S 4 D 4
Statisk-optimale behandlingsstrategier Et tidspunkt frem i tid: Find d j = d j (H j ) således at E(S j+1 ) opnår ønsket værdi / range. To tidspunkter frem i tid: Find (d j, d j+1 ) = (d j, d j+1 )(H j ) således at E(S j+2 ( d j, d j+1 ) opnår ønsket værdi / range. S 1 D 1 S 2 D 2 S 3 D 3 S 4 D 4
Statisk-optimale behandlingsstrategier Et tidspunkt frem i tid: Find d j = d j (H j ) således at E(S j+1 ) opnår ønsket værdi / range. To tidspunkter frem i tid: Find (d j, d j+1 ) = (d j, d j+1 )(H j ) således at E(S j+2 ( d j, d j+1 ) opnår ønsket værdi / range. S 1 D 1 S 2 D 2 S 3 D 3 S 4 D 4
Statisk-optimale behandlingsstrategier Et tidspunkt frem i tid: Find d j = d j (H j ) således at E(S j+1 ) opnår ønsket værdi / range. To tidspunkter frem i tid: Find (d j, d j+1 ) = (d j, d j+1 )(H j ) således at E(S j+2 ( d j, d j+1 ) opnår ønsket værdi / range. S 1 D 1 S 2 D 2 S 3 D 3 S 4 D 4
Statisk-optimale behandlingsstrategier Et tidspunkt frem i tid: Find d j = d j (H j ) således at E(S j+1 ) opnår ønsket værdi / range. To tidspunkter frem i tid: Find (d j, d j+1 ) = (d j, d j+1 )(H j ) således at E(S j+2 ( d j, d j+1 ) opnår ønsket værdi / range. S 1 D 1 S 2 D 2 S 3 D 3 S 4 D 4 For ethvert tidspunkt er sekvensen af doser ikke-dynamisk. Det er dog muligt at definere en statisk-optimal dynamisk behandlingsstrategi.
Marginale Strukturelle Modeller Et trin frem i tiden kan vi - givet historien - formulere E(S j+1 (d j )) = α + β 1 S j + β 2 D j 1 + γd j + δ Z 0. NB: Dette er ikke en traditionel regressionsmodel! Confounding: D 1 WBC 2 WBC 1 Data for WBC 1 = 4.0: D j Ssh. Vægt 0.5 1/4 4 1.0 1/2 2 1.0 1/2 2 1.5 1/4 4
Marginale Strukturelle Modeller Et trin frem i tiden kan vi - givet historien - formulere E(S j+1 (d j )) = α + β 1 S j + β 2 D j 1 + γd j + δ Z 0. NB: Dette er ikke en traditionel regressionsmodel! Confounding: D 1 WBC 2 WBC 1 Data for WBC 1 = 4.0: D j Ssh. Vægt 0.5 1/4 4 1.0 1/2 2 1.0 1/2 2 1.5 1/4 4
Model for potentiel WBC (j = 1) Først: Model for doserne. Potential outcome: log(wbc j+1 (d j )) Dosis d j = ændring af dosis. Diskret version: d j 0 50%, 50 90%, 90 110%, 110 150%, > 150%
Model for potentiel WBC (j = 1) Først: Model for doserne. Potential outcome: log(wbc j+1 (d j )) Dosis d j = ændring af dosis. Diskret version: d j 0 50%, 50 90%, 90 110%, 110 150%, > 150% Modellen E ( ) log(wbc j+1 (d j )) V j, Z 0 1 log(wbcj ) (d j 0 50%) + D j 1 (d j 50 90%) + D j 1 (d j 90 110%) (d j 110 150%) + X j + Z 0 (d j > 150%)
Data Data er meget ubalancerede og antallet af dage varierer mellem varierer. Den fulde effekt af en dosisændring forventes først at indtræde efter ca 10-18 dage. Vi kan ikke ignorere antallet af dage mellem prøvetagninger! Definerer to balancerede del-datasæt: 1) 1 uge (6-8 dage) mellem prøverne (n = 3797, 316 patienter). 2) 2 uger (13-15 dage) mellem prøverne (n = 1717, 337 patienter).
Estimater 1 uge 2 uger Term Est. SE p Est SE p Intercept 0.0212 0.0136 0.12-0.0066 0.0185 0.72 log(wbc j ) 1 - - 1 - - D j 1 (d j 0 50%) 0.2456 0.1509 0.10 0.5615 0.2288 0.01 D j 1 (d j 50 90%) 0.1589 0.0591 <.01 0.1825 0.1318 0.17 D j 1 (d j 90 110%) 0 - - 0 - - D j 1 (d j 110 150%) -0.1429 0.0692 0.04-0.2395 0.0992 0.02 D j 1 (d j > 150%) -0.1841 0.2035 0.37-0.5546 0.3529 0.12 D j 1-0.3434 0.0556 <.01-0.3155 0.0961 <.01 gns. positiv 6-m-dosis 0.2095 0.0606 <.01 0.2542 0.1121 0.02
Estimeret forventet potentiel WBC Et eksempel WBC j =3.8 10 9 /L, D j 1 = 400 (mg/m 2 ) 2, gennemsnitlig positiv 6-m-dosis =300 (mg/m 2 ) 2. 1 uge 2 uger Dosisændring WBC (SE) WBC (SE) [0.0, 0.5) 3.97 (0.06) 4.50 (0.17) [0.5, 0.9] 3.83 (0.01) 3.86 (0.01) (0.9, 1.1) 3.60 (0.00) 3.59 (0.00) [1.1, 1.5] 3.40 (0.01) 3.26 (0.01) 1.5+ 3.35 (0.07) 2.88 (0.17)
Behandlingsstrategier Vi har nu 3 forskellige behandlingsstrategier: 1) Protokollerne 2) Strategien implementeret af lægerne 3) Strategien baseret på modellen ( statisk-optimal ) Optimal strategi baseret på modellen med 2 uger mellem prøvetagning: Hvis WBC er udenfor range: Ændr dosen så lidt som muligt for at opnå en forventet potentiel WBC i range om 2 uger. Hold pause hvis TC < 100 10 9 /L.
Den statisk-optimale mod den implementerede strategi Conditional probability 0 20 40 60 80 100 1 = Large reduction 2 = Moderate reduction 3 = No change 4 = Moderate increase 5 = Large increase 1 2 3 4 5 Estimated choice
Den statisk-optimale strategi Strategien ser ud til at være mest nyttig til at afgøre hvornår dosis skal ændres, men ikke hvor meget. Hvordan skal vi vurdere performance?
Den statisk-optimale strategi Strategien ser ud til at være mest nyttig til at afgøre hvornår dosis skal ændres, men ikke hvor meget. Hvordan skal vi vurdere performance? En simpel sammenligning: Nuværende WBC i range: 65% Næste WBC i range: 64% For 54% disse observationer blev den statisk-optimale beslutning valgt. For 71% af disse var WBC 2 uger frem i range.
Konklusion Dynamiske behandlingsstrategier benyttes i behandlingen af mange slags sygdomme. Jeg har vist at - det er svært / umuligt at bestemme den optimale strategi. - at problemet er for komplekst til at bestemme en rimelig statisk-optimal strategi. Vi har brug for alternative metoder / videreudvikling af de eksisterende for at kunne opnå modeller, som kan benyttes ved formuleringen af nye protokoller. Videre arbejde: - problemer med vægtene - tidsaspektet