MPH specialmodul Epidemiologi og Biostatistik

Transkript

1 MPH specialmodul Epidemiologi og Biostatistik Repetition af variansanalyse Overlevelsesanalyse Bestemmelse af stikprøvestørrelse Matchning 30. maj Susanne Rosthøj (Per Kragh Andersen) 1

2 Kapitelhenvisninger Andersen & Skovgaard: 3.1.3, 3.2.3, 4.1.3, 5.4, 6.3. Kirkwood & Sterne: , , 34.5,

3 Sammenligning af 2 grupper Eksempel: Vi vil undersøge relationen mellem BMI og vitamin D status: 1 hvis kvinde i har BMI < 25 Z i = 2 hvis kvinde i har BMI 25 Gruppe Gennemsnit SE Konfidensinterval Normalvægtig (45.4;66.9) Overvægtig (35.9;49.7) t-teststørrelsen er t = ȳ 1 ȳ 2 SE(ȳ 1 ȳ 2 ). Her er t = = 2.15 t-fordelt med df = n 1 + n 2 2 = 39 og dermed fås P =

4 Vitamin D D-vitaminstatus mod BMI < 25 >= 25 BMI 4

5 Vægt efter Anoreksidata Vægt før 5

6 Sammenligning af 2 parrede grupper Vi analyserer differenserne d = VaegtEfter VaegtFoer ved et parret t-test for at teste om differenserne har middelværdi 0.. t = d SD(d)/ (n), df = n 1 Her er n antal piger og ikke antal observationer. For anoreksidata fås d = 3.31, SD(d) = 3.26, t = / 17 = 4.19, P =

7 Ensidet variansanalyse Definer en ny kategorisk variabel for BMI 1 hvis kvinde i har BMI < 25 Z i = 2 hvis kvinde i har 25 BMI 30 3 hvis kvinde i har BMI > 30. Modellen er E(Y i ) = a BMI < 25 a + b 1 25 BMI 30 a + b2 BMI > 30 I PROC GENMOD kan vi teste om der er en effekt af BMI ved at teste b 1 = b 2 = 0. 7

8 Tosidet variansanalyse Hvis vi også tager køn med er modellen E(Y i ) = a K BMI < 25 a + b 1 K 25 BMI 30 a + b 2 K BMI > 30 a + c 1 M BMI < 25 a + c 1 + b 1 M 25 BMI 30 a + c 1 + b 2 M BMI > 30 Her svarer c 1 til effekten af køn. NB: Ingen interaktion. 8

9 Levetidsdata Responsvariablen er en levetid, dvs. tid til en hændelse indtræffer Tid fra exposure til sygdom Tid fra start behandling til recidiv (eller død) Tid fra tandfyldning til fyldningen falder ud Levetidsdata er specielt ved at være skævt mod højre (ikke et problem) ufuldstændigt observeret: Censurering 9

10 Censurering Højre censurering hvor kun den nedre grænse for levetiden er kendt er hyppigst forekommende pga at : - studietiden udløber - individet udgår af studiet (loss to follow up) 0 Slut studie Standardmetoder for kvantitative data kan derfor ikke benyttes (histogram, gennemsnit, t-tests, ANOVA,...) I stedet fokuserer man på overlevelsesfunktionen Prob(Survival Time > t) som estimeres ved den ikke-parametriske Kaplan-Meier-estimator. 10

11 Remissionstid for patienter med akut leukæmi Data er hentet fra: Kleinbaum and Klein (2005). Survival analysis. A Self-Learning Text. Springer. 42 patienter med akut leukæmi i randomiseret til: 1) Behandling: 21 patienter, 9 tilbagefald: Tid (uger) 2) Placebo: 21 patienter, 21 tilbagefald: Tid (uger) 11

12 Kaplan-Meier overlevelseskurver Placebo Behandling Tid (uger) Ikke-parametrisk sammenligning ved et log-rank test: χ 2 = 16.79, p <

13 Ikke-parametrisk overlevelsesanalyse i SAS I SAS kan Kaplan-Meier-estimatoren og log-rank-testet findes vha. PROC LIFETEST: data remission; run; filename remdata url ; infile remdata; input weeks event female logwbc placebo; proc lifetest data=remission plots=(s); time weeks*event(0); strata placebo; run; 13

14 Regressionsanalyse af overlevelsesdata Cox (proportional hazards) regression Poisson regression I SAS kan PROC PHREG benyttes til Cox-regression, PROC GENMOD til Poisson-regression. I begge modeller estimeres (ln ) RATE RATIO er. Som i logistisk og lineær regression kan vi inkludere kvantitative forklarende variable (logwbc) kategoriske forklarende variable (køn) interaktioner. 14

15 Forsøgsplanlægning Hvor mange personer skal vi bruge? Det kommer an på forsøgsplanen hvor store effekter man leder efter hvor sikker man vil være på at finde dem og formålet med undersøgelsen at opnå en given præcision af et estimat at opnå en given styrke (power) af et test (langt det hyppigste). 15

16 Præcision Vi ønsker at vurdere risikoen for CHD for kvinder med en given præcision: p ± a. Konfidensintervallet (95%) beregnes ved: p ± 1.96 p(1 p) p(1 p) Dvs a = 1.96 n og dermed n = 3.84p(1 p) a. 2 Vi behøver et gæt på p. Eksempel: For p = 0.10 og a = 0.04 er n = 216. n. Tilsvarende fås for en kvantitativ respons n = 3.84( SD a )2 hvis vi ønsker en præcision for middelværdien µ på ±a. 16

17 Hypoteseprøvning Et test af en hypotese H 0 kan give to typer af fejl: Type I: Forkaste nulhypotesen selvom den er sand. Type II: Acceptere nulhypotesen selvom den er falsk. Sandsynlighed for type I fejl: α = signifikansniveau. Sandsynligheden for type II fejl: β. 1 β = styrke. Virkelighed Konklusion Hypotese sand Hypotese falsk Accept Korrekt konklusion Type II fejl 1 α β Afvis Type I fejl Korrekt konklusion α 1 β 17

18 Sammenligning af to grupper Bestemmer antal individer n i hver gruppe. Binær respons: Fastsæt p 1, p 2, α og β. Sæt = p 1 p 2. n = p 1(1 p 1 ) + p 2 (1 p 2 ) 2 f(α, β) Kvantitativ respons: Fastsæt µ 1, µ 2, SD, α og β. Sæt = µ 1 µ 2. n = 2 SD2 f(α, β) 2 Bemærk at vi kan nøjes med at fastsætte isf. µ 1 og µ 2. 18

19 Hvad bestemmer stikprøvestørrelsen? Ud over signifikansniveauet (α) og styrken (1 β) afhænger den nødvendige stikprøvestørrelse af forskellen mellem grupper ( ) : jo større forskel, jo mindre er det nødvendige antal observationer variationen (SD) : jo større variation, jo større er det nødvendige antal observationer 19

20 En nyttig tabel Funktionen f(α, β) er en sum af fraktiler, f(α, β) = (z 1 α/2 + z 1 β ) 2 hvor z p er fraktilerne i en normalfordeling, e.g. z = 1.96 etc. Nyttige værdier: β α

21 Eksempel Antag vi vil finde en forskel i blodtryk på 10 ( = 10) for kvinder randomiseret til placebo / behandling. Vi vil være 90% sikre på at finde forskellen (1 β = 0.90) når vi tester på et 5% s-niveau (α = 0.05). I Framingham data var spredningen 25 (SD = 25). Indsæt i formel n = 2f(0.05, 0.10)( SD )2 = ( )2 = Det vil sige at vi skal bruge 132 kvinder i hver gruppe. 21

22 Styrkeberegninger i SAS I SAS kan styrkeberegninger udføres vha. PROC POWER. Sammenligning af to grupper med binær respons (jvf AMI-artikel): proc power; twosamplefreq test=pchi groupproportions= alpha=0.05 power=0.9 npergroup=.; run; Sammenligning af to grupper med kvantitativ respons: proc power; twosamplemeans test=diff meandiff=10 stddev=25 alpha=0.05 power=0.9 npergroup=.; run; PROC POWER er meget fleksibel idet proceduren også kan benyttes til regressionsanalyse, levetidsdata, tillader forskellige gruppestørrelse,... 22

23 Grupper af forskellig størrelse Hvis grupperne ikke skal have samme størrelse kan det totale antal bestemmes ved følgende fremgangsmåde: 1) beregn først N = 2n som hvis grupperne skulle være lige store 2) beregn dernæst k = n 1 /n 2 som forholdet mellem gruppestørrelserne 3) beregn endelig det totale antal observationer som N = N (1+k)2 4k. Eksempel: Hvis, i eksemplet ovenfor, vi vil have gruppe 1 dobbelt så stor som gruppe 2: 1) N = = 264 2) k = 2 3) N = N (1+k)2 4k = = 297, dvs. n 1 = 198 og n 2 =

24 Matchning Matchning er en design metode til at justere for confounding og / eller øge efficiens. Eksempel: BCG vaccine and leprosy (spedalskhed). Eksponeringen (vaccine) bedømt ved tilstedeværelse af ar. BCG Leprosy Rask population Ar Intet ar OR crude = (0.372, 0.613) 24

25 Reduktion af antal kontroller Vi udvælger 1040 (4 260) tilfældige kontroller blandt den raske population: BCG Leprosy Kontrol Ar Intet ar OR crude = (0.395, 0.689) Bemærk at præcisionen ikke bliver væsentligt mindre af at vi reducerer antalet af kontroller. 25

26 Stratificering på alder Rask Odds Leprosy population ratio BCG + + estimat Alder Total OR MH = (0.447, 0.772) 26

27 Aldersstratifikation med reduceret antal kontroller Leprosy Kontrol BCG + + Alder OR MH = (0.437, 0.814) Her er nogle af kontrollerne spildte : Der er langt flere kontroller per case for de yngste. 27

28 Matchning på alder Ved at matche på alder bliver aldersfordelingen identisk for cases og kontroller. Her er valgt 4 kontroller per case fra samme aldersgruppe: Cases Controls BCG + + Age OR MH = (0.420,0.769). Bemærk at konfidensintervallet er (lidt) smallere idet (frekvens) matchningen bruger kontrollerne mere effektivt. 28

29 I det oprindelige studie fås: Logistisk regression Parameter Estimate SE Intercept Age Age Age Age Age Age BCG (=ln(0.579)) 29

30 Her får man Logistic regression i matchede data Parameter Estimate SE Intercept Age Age Age Age Age Age BCG (=ln(0.564)) NB: Besynderlig alderseffekt! Det skyldes at vi ikke kan estimere alderseffekten når vi har matchet på alder (aldersfordelingen er den samme hos cases og kontroller). 30

31 Justering for match-variablen Hvorfor ikke udelade alder helt af analysen? Cases Controls Odds Stratum + + ratio Total Justér ALTID for alder i en case-kontrol analyse i et alders-matched design. Ved at ignorere match-variablen opnås en bias mod 1. 31

32 Individuel matchning Hver kontrol (eller flere kontroller) matches til en specifik case. Eksempler: familie, skole, naboområde, kalenderår,... Det simpleste tilfælde opnås ved 1:1 matchning (matched pairs). Eksempel fra McNeil (p. 238): Cases: 223 kvinder med for tidlig fødsel Kontroller: 223 kvinder med fuldbåren fødsel på det samme hospital i Thailand i samme perode ( ), matched på alder og paritet. Eksponering: Overvejende arbejdsform i løbet af første trimester (stående vs ikke-stående). 32

33 Data For disse data er der fire mulige kombinationer for hvert par Kontrol Case stående ikke-stående Stående Ikke-stående 14 1 NB: Tabellen består af 223 par og ikke af 446 kvinder. 33

34 De fire muligheder for hvert par Konkordante par (strata) Case Control Case Control +Exp Exp Diskordante par (strata) Case Control Case Control +Exp Exp

35 Analyse af matched case-kontrol studier I en Mantel-Haenszel-analyse stratificeret på par bidrager kun de diskordante par: MH-test bliver OR MH = = 2.21, 1 SE(ln(OR MH )) = X 2 MH = (31 14) og er også kendt som McNemar s test. = 6.42, P = Almindelig (unconditional) logistisk regression kan ikke benyttes for individuelt matchede case-control-studier. I stedet skal man benytte betinget (conditional) logistisk regression. 35

36 Fordele Fordele og ulemper ved matchning intuitivt simpelt vi kan klare os med færre individer Ulemper vi kan ikke estimere effekten af match-variablene komplicerer analysen - der skal justeres for matchvariablene risiko for over-matchning hvis eksponering er stærkt relateret til en matchvariabel (e.g. matchning på familie i ernæringsmæssig epidemiologi). 36

37 SAS-øvelser. De følgende spørgsmål drejer sig alle om Framingham studiet, og der henvises til variabellisten i forelæsningsnoterne fra 11. april. 1. Undersøg, om fordelingen af levetiden YRSDTH er den samme for mænd og kvinder. 2. Undersøg, om fordelingen af levetiden YRSDTH er den samme i de 4 aldersgrupper 45-48, 49-52, 53-56,

38 3. I en kohorte undersøgelse forventes 5-års risikoen for hjerteinfarkt at være 0.05 for personer i erhverv (=de ueksponerede). Hvor mange personer i erhverv og uden for erhverv (=de eksponerede) skal indgå i en 5-årig kohorte undersøgelse for at have en styrke på 1 β = 0.9 svarende til en relativ risiko på 2. Signifikansniveauet er det sædvanlige α = Løs opgaven ved selv at sætte ind i formlerne men udfør også beregningerne i SAS. 4. Samme spørgsmål, hvis den ueksponerede gruppe er dobbelt så stor som den eksponerede. Find selv ud af hvordan beregningerne udføres i SAS vha SAS support-hjemmeside. (Bemærk at npergroup=. skal erstattes af ntotal=.). 38

39 5. I en case-control undersøgelse af erhvervsstatus og risiko for hjerteinfarkt regner man med, at 20% af cases er eksponerede (=uden for erhverv). Hvad er styrken for et test på 5% niveau med 300 cases og 300 kontroller, hvis OR = 2? (NB: Husk at OR for eksposition er den samme som OR for sygdom, og betragt situationen, at I skal sammenligne ekspositions risikoen blandt cases og kontroller.) Benyt igen formler og SAS. 39

40 6. (McNeil Agent Orange Study ). I et studie blev 8502 nyfødte australske babyer matchet på hospital, fødselsdato, alder og sundhedsforsikringsstatus for moderen. Cases var babyer født med fødselsdefekt, kontroller var bayer født uden. Exposure var hvorvidt faderen havde været soldat for den australske hær under Vietnamkrigen. Data er: Kontrol Case Vietnam Ikke-Vietnam Vietnam Ikke-Vietnam Beregn OR, CI og et passende test. Få også SAS til at beregne testet ved at tilføje AGREE efter / i TABLES-linien. 40