997 Pneumokokvaccine i børnevaccinationsprogrammet Thilde Nordmann Winther & Birthe Høgh Den 1. oktober 2007 blev vaccination mod pneumokokker en del af det danske børnevaccinationsprogram. Læs her om vaccinen og om bivirkninger, baggrund og forventede gevinster. BIOGRAFI: Thilde Nordmann Winther er introduktionslæge i pædiatri og forskningsassistent. Birthe Høgh er overlæge, dr. med. og professor på Børneafdelingen, Hvidovre Hospital. THILDE NORDMANN WINTHERS ADRESSE: Børneafdelingen, Hvidovre Hospital, Kettegård Allé 30, 2650 Hvidovre. Den 27. juni 2007 besluttede Indenrigsog Sundhedsministeriet efter anbefaling fra Sundhedsstyrelsen at indføre pneumokokvaccination i det danske børnevaccinationsprogram med implementering fra den 1. oktober 2007. Den konjugerede pneumokokvaccine Prevenar vil blive givet samtidig med de nuværende vacciner DiTeKiPol/Act-Hib i 3-, 5- og 12-måneders-alderen. I opstartsfasen vil også børn i alderen 4 17 måneder blive tilbudt Prevenar. Formålet med den nye pneumokokvaccine er først og fremmest at forebygge pneumokokmeningitis hos børn under to år. Vaccinen er 7-valent og forventes at beskytte mod ca. 75% af invasiv pneumokoksygdom. Der vil således fortsat kunne forekomme pneumokokmeningitis, også blandt vaccinerede børn. Pneumokokbakterien Streptococcus pneumoniae er en grampositiv diplokok med en polysakkaridkapsel. Pneumokokker forekommer naturligt på slimhinderne i nasopharynx som en såkaldt bærertilstand hos mennesker i alle aldre, men bærerhyppigheden er størst hos børn og navnlig hos dem, der passes i daginstitution. Bakterien er en vigtig årsag til otitis media, sinuitis, pneumoni, sepsis og meningitis. Smitte sker ved dråbeinfektion eller direkte kontakt. Små børn under to år er særligt udsatte for pneumokoksygdom, da deres immunsystem er umodent, og derfor kun dårligt
998 BØRN I PRAKSIS danner antistoffer mod bakteriekapslens polysakkarid-antigener. Andre udsatte grupper er personer uden milt eller med nedsat miltfunktion, ældre mennesker samt personer hvis modstandskraft er svækket grundet sygdom eller immunsupprimerende behandling (1, 2). Forekomst af invasiv pneumokoksygdom i Danmark Invasiv pneumokoksygdom rapporteret i Danmark udgøres af pneumokoksepsis og pneumokokmeningitis. Den samlede incidens i Danmark er 20/100.000, men hos børn under to år ligger incidensen væsenligt højere (50 60/100.000). Der forekommer årligt cirka 100 tilfælde af pneumokokmeningitis, hvoraf cirka 25 af de sygdomsramte er børn. To tredjedele af de småbørn, der får alvorlig pneumokoksygdom, har ingen tidligere sygdomsanamnese. Den øvrige tredjedel vil under sygdomsforløbet få diagnosticeret en immundefekt, der enten er genetisk eller erhvervet som eksempelvis hiv-infektion. Invasiv pneumokoksygdom udløser et kraftigt inflammatorisk respons og kan medføre svære sequelae såsom hjerneskade, døvhed og cerebral parese hos cirka 14%. Dødeligheden er omkring 7% (3, 4). Mindre alvorlig sygdom forårsaget af pneumokokker Pneumokokker bidrager væsentligt til ikkeinvasiv pneumokoksygdom i form af otitis media, sinuitis og pneumoni hos småbørn. Otitis media kan medføre behov for indlæggelse af dræn i ørerne, og i sjældne tilfælde nedsat hørelse. Incidensen af otitis media, sinuitis og pneumoni forårsaget af pneumokokker er ukendt, idet data selvsagt er meget vanskelige at indhente. Antibiotikaresistente pneumokokker I visse dele af udlandet, herunder Syd-, Mellem- og Østeuropa, USA, Mellemamerika og Afrika er forekomsten af pneumokokker med resistens over for penicillin og makrolid 25 30%. Resistensudviklingen skyldes sandsynligvis en uhensigtsmæssig anvendelse af bredspektrede antibiotika (5, 6). I Danmark er der til gengæld en relativ lav forekomst af pneumokokresistens mere end 95% af pneumokokstammerne er endnu følsomme over for penicillin og erythromycin (4). På trods af den begrænsede pneumokokresistens i Danmark er det stadig vigtigt at overvåge udviklingen og opretholde en restriktiv antibiotikapolitik for at undgå en stigning i antallet af resistente stammer. Pneumokokbakterier forskel i serotypefordelingen Der findes 90 forskellige pneumokoktyper (serotyper). Typeinddelingen er baseret på forskelle i bakteriernes polysakkaridkapsel. Globalt set er 20 30 af disse serotyper ansvarlige for hovedparten af pneumokoksygdom. Serotypefordelingen kan variere fra land til land samt over tid, og nogle serotyper er hyppigere forekommende i bestemte aldersgrupper end andre (3, 4, 7). I Danmark har Statens Serum Institut i mere end 30 år registreret tilfælde af invasiv pneumokoksygdom. På det grundlag er det påvist, at de 20 hyppigste pneumokoktyper også i Danmark forårsager mere end 90% af alle tilfælde af pneumokoksygdom (4).
999 Foto: Susanne Østergaard, Hvidovre hospital. Fra den 1. oktober 2007 er vaccination mod pneumokokker en del af det danske børnevaccinationsprogram. Vaccinen skal gives samtidig med de nuværende vacciner DiTeKiPol/Act-Hib i 3-, 5-, og 12-måneders-alderen. I opstartsfasen vil også børn i alderen 4 17 måneder blive tilbudt Prevenar. Pneumokokvaccination af risikopersoner En 23-valent pneumokokpolysakkaridvaccine har været tilgængelig siden 1980 erne. Den 23-valente pneumokokpolysakkaridvaccine, der aktuelt markedsføres i Danmark, er Pneumo Novum. Den anbefales kun til patienter over to år med risiko for hyppige eller alvorlige pneumokokinfektioner, herunder splenektomerede patienter. Splenektomerede skal fem år efter pneumokokvaccination undersøges for pneumokokantistoffer med henblik på eventuel revaccination. Hos immunsupprimerede splenektomerede patienter bør en hyppigere antistofopfølgning finde sted (1). Pneumokokpolysakkaridvaccinen Pneumo Novum er ikke indiceret til raske børn, og den er ikke immunogen hos børn under to år. Pneumokokvaccine til raske børn under to år I 2001 blev Prevenar, en ny konjugeret pneumokokvaccine, godkendt i Danmark. Vaccinen er fremstillet ud fra kapselmateriale, der er koblet til et protein, hvilket gør, at vaccinen er virksom hos børn under to år. Den nye pneumokokvaccine indeholder de syv pneumokokty-
1000 BØRN I PRAKSIS 3 måneder Difteri-Stivkrampe-Kighoste- Polio-Haemophilus influenzae type B + Pneumokok 5 måneder Difteri-Stivkrampe-Kighoste- Polio-Haemophilus influenzae type B + Pneumokok 12 måneder Difteri-Stivkrampe-Kighoste- Polio-Haemophilus influenzae type B + Pneumokok 15 måneder Mæslinger-Fåresyge-Røde hunde 5 år Difteri-Stivkrampe-Kighoste- Polio 12 år Mæslinger-Fåresyge-Røde hunde Det danske børnevaccinationsprogram, 1. oktober 2007. per (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F og 23F), der i USA hyppigst giver alvorlig pneumokoksygdom hos børn under to år. Prevenar beskytter mod 97% af alle alvorlige pneumokoktilfælde forårsaget af de syv serotyper, der indgår i vaccinen. Efter vaccination med Prevenar vil der imidlertid fortsat kunne forekomme tilfælde af alvorlig pneumokoksygdom, også blandt vaccinerede, på grund af de pneumokoktyper, der ikke indgår i vaccinen. Prevenar blev indført i børnevaccinationsprogrammet i USA i 2000 (8). Store undersøgelser fra USA rapporterer om en reduktion i antallet af sygdomstilfælde ikke alene blandt de vaccinerede børn, men også blandt de uvaccinerede (9, 10). Den indirekte effekt forklares ved, at den samlede forekomst i samfundet af de pneumokoktyper, der indgår i vaccinen, reduceres, når børnene vaccineres. Denne effekt giver sig tydeligst til udtryk blandt de ældre, hvor sygdomsfrekvensen er højest (11). Erfaringer fra USA har endvidere bekræftet, at vaccinen er sikker og kan anvendes til præmature helt ned til 1-måneds-alderen (12). Studier i USA og Finland har vist, at Prevenar kan forebygge 6% af alle tilfælde af otitis media og 34% af alle otitis media forårsaget af pneumokokker samt omkring 20% af alle drænindlæggelser, som følge af tilbagevendende otitis media (13). Derudover kan 11% af alle pneumonier hos de vaccinerede børn forebygges (14). I Danmark har Prevenar hidtil kun været anvendt til særlige risikogrupper blandt børn under to år (2). Den 27. juni 2007 besluttede Indenrigs- og Sundhedsministeriet efter anbefaling fra Sundhedsstyrelsen at indføre pneumokokvaccination i det danske børnevaccinationsprogram med implementering fra den 1. oktober 2007. Administration af Prevenar Den konjugerede pneumokokvaccine Prevenar vil blive givet i tre doser i 3-, 5- og 12-måneders-alderen (15). Børn, der efter den 1. oktober 2007 er 4-17 måneder gamle, tilbydes vaccination efter et såkaldt opstartsprogram: Børn i alderen 4-11 måneder skal have i alt tre Prevenar-vaccinationer. Minimumsintervallet mellem 1. og 2. dosis skal være 1 måned og 3. dosis gives, når barnet er 12 måneder, dog skal der mindst være 2 måneder mellem 2. og 3. dosis. For eksempel kan Prevenar gives når barnet er 4, 5 og 12 måneder eller 5, 6 og 12 måneder eller 11, 12 og 15 måneder. Børn i alderen 12 17 måneder skal
1001 tilbydes i alt 2 Prevenar-vaccinationer med minimum 2 måneders interval. Prevenar gives i.m. og kan gives på samme tidspunkt som DiTeKiPol/Act-Hib, men gives separat og på modsatte side. Til børn over et år gives Prevenar i.m. separat i den modsatte side, hvis det aldersmæssigt passer med samme tidspunkt som MFR-vaccinationen. Prevenar kan give feber i 1 4 døgn efter vaccinationen. MFR kan give feber 10 14 dage efter vaccinationen. Prevenar bør derfor enten gives samtidig eller tidligst 3 4 uger efter MFR-vaccinen, for at undgå sammenfald af mulig feberreaktion fra de to vacciner. Prevenar-vaccination påregnes at beskytte i hvert fald op til 5-års-alderen, hvorefter risikoen for pneumokoksygdom i mange år frem er lille. Bivirkninger Prevenar er en rekombinant pneumokokvaccine, og kan derfor ikke give pneumokoksygdom (rekombinant = indeholder fremmed DNA, red.). Eventuelle bivirkninger vil vise sig inden for det første døgn efter vaccinen er givet og vare 1 4 døgn. Følgende bivirkninger kan forventes (15): Feber 38ºC hos knap halvdelen og 39ºC hos 3% af de vaccinerede antallet af børn, der får feberkramper, forventes derfor at øges. Lokalreaktioner i form af ømhed og hævelse forventes hos 35 40%. Døsighed, irritabilitet og urolig søvn. Opkastning, diarré og nedsat appetit. WHO offentliggjorde i januar 2007, at der efter gennemgang af bivirkningsrapporter siden Prevenar blev markedsført i 2000, ikke er identificeret større problemer vedrørende vaccinens sikkerhed, men at overvågning fortsat er vigtig. Estimeret effekt af Prevenar-vaccination i Danmark Tilslutningen til det danske børnevaccinationsprogram er generelt høj op mod 95%. Der er ikke foretaget egentlige undersøgelser af, hvordan befolkningen vil modtage pneumokokvaccinen, men det forventes, at 90% af børn i målgruppen vil blive vaccineret med Prevenar. På baggrund af Statens Serum Instituts opgørelser over pneumokoktyper og forekomsten af alvorlig pneumokoksygdom samt erfaringer fra udlandet, er det estimeret, at vaccination med Prevenar i børnevaccinationsprogrammet med en tilslutning på 90% i gennemsnit hos børn under fem år kan forebygge 48 tilfælde (56% af alle tilfælde) af alvorlig pneumokoksygdom per år og 1,2 dødsfald (15). Dette fald i incidensen af pneumokoksygdom er den direkte effekt af pneumokokvaccination. Derudover er der en indirekte effekt, der tilskrives herd immunity, eller på dansk»flokimmunitet«. Den indirekte effekt skyldes, at vaccination af børn nedsætter den samlede forekomst af de pneumokoktyper, der findes i vaccinen, og den er beregnet til at omfatte 144 tilfælde (13% af alle tilfælde) og omkring 30 dødsfald. Hovedparten af disse tilfælde er blandt personer over 64 år (15). Der er ikke påvist klinisk betydende interaktion mellem den 7-valente pneumokokvaccine og DiTeKiPol/Act-Hib eller MFR [15]. Men for hver ny vaccine, der inkluderes i børnevaccinationsprogrammet, er det vigtigt at informere grundigt
1002 BØRN I PRAKSIS på alle niveauer, så det ikke medfører faldende tilslutning. Specielt i opstartsfasen, hvor den ene dosis af Prevenar aldersmæssigt (15 måneder) kan være sammenfaldende med MFR-vaccination, er det vigtigt at fastholde den høje tilslutning til MFR-vaccinationen. Stigning i antal sygdomstilfælde forårsaget af andre pneumokoktyper Det er velkendt, at pneumokokvaccination kan medføre en ændret fordeling af pneumokoktyper, så nye typer kommer til at dominere på bekostning af de typer, der vaccineres mod. Hidtil har et sådant typeskift ikke haft større klinisk betydning, men det kan ikke udelukkes, at det kan få det i fremtiden. Sundhedsstyrelsen anbefaler derfor, at Statens Serum Institut løbende overvåger, om der sker et typeskift blandt isolater fra patienter med invasiv pneumokoksygdom efter indførelse af vaccination (15). Status for indførelse af Prevenar i Europa Prevenar blev i 2006 indført som en del af børnevaccinationsprogrammet i Norge, Storbritannien, Holland, Tyskland og Luxemburg. I øjeblikket overvejer Sverige, Finland og Island argumenterne for at indføre pneumokokvaccination i de respektive landes børnevaccinationsprogrammer. Nye vacciner på vej I en række lande, herunder Danmark, er forekomsten af cirkulerende serotyper anderledes fordelt end i USA. Det kan fx nævnes, at serotyperne 1, 3, 8 og 12F, der alle er blandt de ti hyppigst forekommende serotyper ved alvorlig pneumokoksygdom i Danmark, ikke indgår i den 7-valente pneumokokvaccine. Der arbejdes derfor på udvikling af nye konjugerede pneumokokvacciner, som indeholder flere typer, og blandt andet også serotyper, der er blevet mere almindelige efter vaccination med den 7-valente vaccine. Hvornår eventuelle nye og bedre vacciner vil være tilgængelige på markedet, er endnu uvist. Interessekonflikter: ingen angivet. LITTERATUR 1. Konradsen HB, Samuelsson. Pneumokokvaccination/revaccination. EPI-NYT 46/2002. 2. Andersen PH, Høgh B. Pneumokokvaccination af risikobørn. EPI-NYT 11/2007. 3. Kaltoft MS, Zeuthen N, Konradsen HB. Epidemiology of invasive pneumococcal infections in children ages 0 6 years in Denmark: a 19-year nationwide surveillance study. Acta Paediatr Suppl 2000;435:1 8. 4. Konradsen HB, Kaltoft MS. Invasive pneumococcal infections in Denmark from 1995 to 1999: epidemiology, serotypes, and resistance. Clin Diagn Lab Immunol 2002; 9: 358 65. 5. Doern GV, Richter SS, Miller A et al. Antimicrobial resistance among Streptococcus pneumonia in the United States: have we begun to turn the corner on resistance to certain antimicrobial classes? Clin Infect Dis 2005; 41: 139 48. 6. Riedel S, Beekmann SE, Heilmann KP et al. Antimicrobial use in Europe and antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26: 485 90. 7. Berg S, Trollfors B, Persson E et al. Serotypes of Streptococcus pneumoniae isolated from blood and cerebrospinal fluid related to vaccine serotypes and to clinical characteristics. Scand J Infect Dis 2006; 38: 427 32. 8. American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. Policy statement: recommendations for the prevention of pneumococcal infections, including the use of pneumococcal conjugate vaccine (Prevenar),
1003 pneumococcal polysaccharide vaccine, and antibiotic prophylaxis. Pediatr 2000; 106: 362 6. 9. Black S, Shinefield H, Fireman B et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 187 95. 10. Poehling KA, Talbot TR, Griffin MR et al. Invasive pneumococcal disease among infants before and after introduction of pneumococcal conjugate vaccine. JAMA 2006; 295: 1668 74. 11. Lexau C, Lynfield R. Changing epidemiology of invasive pneumococcal disease among older adults in the era of pediatric pneumococcal conjugate vaccine. JAMA 2005; 294: 2043 51. 12. Shinefield H, Black S, Ray P et al. Efficacy, immunogenicity and safety of hepatavalent pneumococcal conjugate vaccine in low birth weight and preterm infants. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 182 6. 13. Black S, Shinefield HR, Ling S et al. Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than five years of age for prevention of pneumonia. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 810 5. 14. Eskola J, Kilpi T, Palmu A et al. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. N Engl J Med 2001; 344: 403 9. 15. Anbefaling om indførelse af pneumokokvaccination i det danske børnevaccinationsprogram. Sundhedsstyrelsen, maj 2007.