Hans-Jørgen Malling ALLERGI 589 Anafylaksi Anafylaksi er en akut potentiel livstruende tilstand, som alle i praksis skal kunne håndtere. Symptomer og behandling er identisk uanset de udløsende mekanismer. Man skal være opmærksom på, at der i visse tilfælde kan være en forsinkelse på symptomdebut på op til en time og bifasiske forløb, hvor de tidlige symptomer svinder for op til otte timer senere at følges af en ny episode. biografi: Klinikchef, overlæge, dr.med., Allergiklinik 4222, H:S Rigshospitalet, København. forfatters adresse: Allergiklinik 4222, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail all-unit@rh.dk Anafylaksi er en af de mest akutte og potentielt livstruende medicinske tilstande. Den enkelte læge vil sjældent møde denne tilstand, men når det sker, forventes det, at lægen umiddelbart kan diagnosticere tilstanden og behandle adækvat. Rent behandlingsmæssigt er anafylaksi når behandlingen indsættes i den tidlige fase en yderst taknemlig tilstand at behandle, og oftest svinder symptomerne uden sekvelae. Omvendt vil ubehandlet eller for sent erkendt anafylaksi kunne medføre døden eller efterlade irreversible skader. På trods af at behandlingen er enkel og effektiv, er det ikke usædvanligt at se både utilstrækkelig og uhensigtsmæssig behandling. Alvorlige reaktioner kan komme uventet og kan progrediere så hurtigt, at behandling ikke kan iværksættes, før respirations- og hjertestop indtræder. Nærværende oversigt fokuserer primært på anafylaksi optrædende uden for hospitaler, dvs. under omstændigheder, hvor anafylaksiberedskabet ikke er optimalt, og hvor risikoen for dødsfald som følge af utilstrækkelig behandling er størst. Definition Anafylaksi er en hurtigt indsættende, generaliseret og oftest uventet overfølsomhedsreaktion, der omfatter flere organ systemer. Ofte opfattes anafylaksi som synonym med shock, men kun retrospektivt kan det afgøres, om symptomerne ubehandlet ville have ført til hypotension. Anafylaksi inddeles i allergisk anafylaksi, som skyldes en
590 allergisk reaktion hos en sensibiliseret person efter udsættelse for et aller gen (f.eks. reaktion over for peanut), og ikkeallergisk anafylaksi, hvor immunsystemet ikke er involveret (idiosynkrasi over for acetylsalicylsyre) (1). Reaktionen skyldes aktivering og frigørel se af højpotente vasoaktive mediatorer fra mastceller og basofile granulocytter. Symptomerne kan i forskellig grad medinddrage alle organsy stemer og omfatter oftest kutane, respiratori ske, kardiovaskulære, gastrointestinale og cerebrale symptomer (2). Symptomer og behandling er identisk uanset de udløsende mekanismer. Forekomst Incidensen af anafylaktiske reaktioner varierer fra antigen til anti gen, og der findes ikke pålidelige data om den generelle hyppighed. Ældre danske tal for forekomsten af fødevareudløst anafylaksi er rapporteret til 3,2 tilfælde per 100.000 personer og med en dødelighed på 5% (3). Risikoen for at udvikle anafylaksi afhænger af varigheden og hyppigheden af udsættelse for specifikke antigener. Specielt hyppige, gentagne udsættelser medfører øget risiko. Parenteral indgift med fører flere anafylaktiske reaktioner end pero ral. Atopiske personer har ikke højere risiko for anafylak tiske reaktioner, men hyperreaktivitets sygdomme som astma kan modifi cere forløbet i retning af mere alvorlige organmanifestationer, og øge risikoen for fatalt udfald. Ætiologi Allergisk anafylaksi udløses hyppigt af lægemidler (i princippet kan alle farmaka inducere anafylaksi, men penicilliner, andre antibiotika og anæstetika er vigtige årsager), fødevarer (peanuts, nødder, fisk, mælk, æg og en række andre fødevarer) og insektgifte (bi- og hvepsegift) (4). Omkring halvdelen er iatrogent udløst (lægemidler), og resten fordeler sig ligeligt mellem fødevarer og insektgift. Ikkeallergisk anafylaksi skyldes ofte lægemidler (NSAID-præparater) og fysiske faktorer. En speciel type ikkeallergisk anafylaksi optræder efter kraftig fysisk anstrengelse (exercise-induced anaphylaxis) (5), i visse tilfælde kun i kombination med indtagelse af fødevarer, der ikke i sig selv kan udløse reaktionen. Patogenese For at udløse den IgE-medierede anafylaktiske reaktion forudsættes, at organismen på et tidligere tidspunkt har fået induceret en IgE-sensibilisering mod fremmed protein eller mod et hapten (lille molekyle, som ikke i sig selv kan udløse sensibilisering) bundet til et vævs- eller serum protein. Ved ny eksponering bindes proteinet eller hapten-protein-konjugat til specifikke IgEmolekyler på mastceller og basofile granulocytter i store vævsområder og i kredsløbet. Derved frigøres type-i-media torerne histamin, prostaglandiner, leukotriener, PAF (trombocytaktiverende faktor) og enzymer inden for et kort tidsrum i store dele
591 af organismen og i cirkulationen, og hermed induceres ud bredte symptomgivende kliniske manifestationer. Ikkeallergisk anafylaksi har forskellig og ofte mindre vel defineret ætiolo gi. Immunkomplekser kan ved komplement-aktivering forårsage dannelse af C3a og C5a (anafylatoksiner), der aktiverer mastceller og basofile granu locytter uden om IgE-systemet, så der udløses mediatorfri gørelse af samme art som ved den IgE-specifikke reak tion. Immunsystemet spiller ofte en indirekte rolle, men der er ikke tale om en immunspecifik akti vering af mastcellesystemet, og komplementakti vering over den alternative reaktionsvej er oftest immunologisk uspecifik. Ikkeallergisk anafylaksi kan også udløses på andre måder, ofte farmakologisk. Patofysiologi Det patofysiologiske billede ved fatal anafylaksi omfatter pulmonal hyperinflation, larynxødem, organstase, lungeødem, intraalveo lær blødning, urticaria og angioødem. Ved hyperakut anafylaksi kan patologiske organmani festationer fuldstændigt mang le. De patologiske forandringer og kliniske sympto mer er betinget af frigørelse fra mastceller og basofile granulocytter af både præ formerede og nysyntetiserede mediatorer med primær effekt på det kardio vasku lære system. De fører til nedsat kartonus, vasodilation og hjertearyt m ier. I luftvejene udløses bronkokon striktion, øget bronkial sekretion, submukøst ødem, kongestion og eosinofil infiltra tion. I op til ⅔ af tilfælde med dødelig udgang findes øvre luftvejs-ødem med obstruktion. Symptomer og kliniske fund Der er stor individuel variation, hvad angår begyndel sestidspunkt, mani festationer og forløb af anafylaksi. Klinisk kan de anafylaktiske symptomer variere fra mild hudkløe til svære former med multiorganinvolvering kulminerende i anafylaktisk shock. Døden kan indtræde i løbet af minut ter. De kliniske symptomer debuterer ofte sekunder til minutter efter udsættelse for den udløsende årsag; men i visse tilfælde er der registreret en forsinkel se på symptomdebut på op til 1 time, eksempelvis ved oral indtagelse. De initiale sympto mer om fatter ofte varmefornemmelse, intens kløe i håndflader, fodsåler og be hårede hudom råder, almen sygdomsfølelse, angst og oppression. Fra de øvre luftveje kan der fremkomme symptomer som nysen, næseflod og larynxødem visende sig ved hæshed, afoni og stridor kulminerende i asfyksi. Fra de nedre luft veje kan ses dyspnø, astma og skummende sekret (lungeø dem). Gastrointestinale symptomer kan være kvalme, opkastning, abdominalsmerter, diarre og sfinkterinsufficiens med ekskretafgang. Kardio vaskulære symptomer omfat ter primært symptomer betinget af hypotension. Cerebrale symptomer som be vidstheds-
592 Grad Symptomer I Ubehag, angst, generaliseret hudkløe eller nældefeber II Angioødem, almen utilpashed, svimmelhed, kvalme, opkastninger, diarre, mavesmerter III Åndenød, stridor, synkebesvær, hæshed, konfusion, dødsangst IV Blodtryksfald, inkontinens, cyanose, vaskulært kollaps, bevidstløshed Grad III & IV reaktioner udgør en absolut indikation for at indgive adrenalin. Tabel 1. Gradering af anafylaktiske reaktioner. sløring, kramper og koma kan forekomme. De kutane manifestationer er generali seret urticaria og angioødem. Det kliniske fund vil ofte være en patient med generaliseret urticaria, angioødem, hypotension og vaskulær kollaps og senere i forløbet komplicerende asfyksi, aryt mier og myokardieiskæmi. Endvidere kan ses bronkospasme og lungeø dem, gastrointestinale og cerebrale symptomer. Tabel 1 viser sammenhængen mellem kliniske symptomer og sværhedsgraden af den anafylaktiske reaktion. Forløb og prognose Anafylaksi er en potentielt livstruende tilstand, der i svære tilfælde ubehandlet kan medføre døden. Hurtig erken del se af tilstanden og behandling uden unødig forsinkelse kan være livsreddende. Der findes ikke kliniske indika torer, der kan forudsige forløbet. Overleves anafylaksien, vil det oftest være uden varige følgetilstande, men arytmier, hypotension og specielt hypoksi kan give varige organmanifestationer (6). Risikoen for komplikationer afhænger af varigheden før sufficient lægebe handling og patientens præmorbide status (iskæmisk hjertesygdom m.m. øger risiko en). Ved gentagne anafylak tiske reaktioner er der en tendens til, at de kliniske symptomer forløber ens fra gang til gang; men pro gression af sværheds grad kan forekomme, uden at dette kan forud siges. Som en generel regel gælder, at desto senere symptomer debuterer, desto mildere vil reaktionen forløbe (7). Allergenind gift parenteralt medfører ofte hurtigere indsættende og sværere forløbende reaktion end peroral admini stration. En engelsk opgørelse (6) viste, at for fatalt forløbende anafylaksi var mediantiden til respirations- eller hjertestop 30 min for fødevarer, 15 min for insektgifte og 5 min for iatrogent udløste reaktioner. Sværhedsgraden af anafylaksi er rela teret til den indgivne dosis antigen. Bifasiske forløb, hvor de tidlige symptomer svinder for op til 8 timer senere at følges af en ny episode, kan skyldes insufficient behandling i den initiale fase eller for sinket resorption af antigen. Bifasisk reaktion ses hos op til 20% af patienterne (8). Ved sent optræden de sympto mer drejer det sig ofte om komplikationer til den initiale episode. Diagnose og differentialdiagnose Diagnosen anafylaksi stilles klinisk og må altid mistænkes ved akut indsættende symptomer fra flere organsystemer i forbindelse med ud sættelse for lægemidler, insektstik eller fødevarer. Diagnosen kan under bygges ved må ling af tryptase frigjort fra mastceller, men dette har ikke klinisk konsekvens i den akutte fase, da den initiale behandling ikke kan afvente svar (9).
593 Akutte respirationsvejssymptomer Svær astma, fremmedlegemeaspiration, lungeemboli Bevidsthedstab Vasovagal reaktion, epileptiske kramper, myokardieinfarkt og/eller hjertearytmier Sygdomme imiterende anafylaksi Systemisk mastocytosis, karcinoidt syndrom, Chinese restaurant syndrome (skyldes indtagelse af natriumglutamat), histaminindtagelse fra fx fisk, fæokromocytom, hereditært angioødem Ikkeorganiske sygdomme Hyperventilation, panikanfald, Münchhausens syndrom og Münchhausens by proxy Fig. 1. Differentialdiagnoser til anafylaksi. Koncentrationen af tryptase er normalt lav, og stiger ikke ved septisk eller kardiogent shock. Målingen bør udføres 3 12 timer efter en reaktion og eventuelt sammenholdes med værdien dage til uger efter (basisniveau) for at vurdere, om det reelt drejer sig om en anafylaksiudløst forhøjet værdi. Af kliniske manifestationer, som kan ligne anafylaksi, kan nævnes bevidsthedstab forårsaget af epileptiske anfald, myo kardi ein farkt og arytmier. De respiratoriske sympto mer kan imitere hyperventi lation, akut astmaanfald, fremmed legemeaspiration, lungeemboli og epiglottitis (Fig. 1). Den hyppigste tilstand, som kan imitere anafylaksi, er vasovagal reaktion, der karakteriseres ved blodtryksfald, bleghed, bradykardi, kvalme, opkastning og koldsved. Urticaria, hudkløe, angioødem, takykardi og bronkospasme hører ikke med til den vasovagale reaktion. Behandling Behandling af den allergiske og ikkeallergiske anafylaktiske reaktion er den samme. Erkendelse af den anafylaktiske reaktion og indledning af kurativ behandling uden unødig forsinkelse kan være livsredden de. På baggrund af symptomernes livstruende karakter er behandlingen ikke baseret på klinisk kontrollerede forsøg. Primærbehandlingen af en anafylaktisk reaktion er adrenalin (10). Adre nalin ophæver virkningen af de symptomudløsende mediatorer ved at modvirke ødem, reducere hypotensionen, dilatere bronkiemuskula turen og øge hjertets minutvolumen og middel blodtrykket, således at der opnås en forbed ret oxygenering. Adrenalin virker imidlertid kun, når det cirkulerende blodvolumen er tilstrækkeligt til at sikre et sufficient minutvolumen. Det er således vigtigt at modvirke den uheldige volumendistribution, som stående eller siddende stilling medfører, ved i den akutte situation at lægge patienten ned og elevere underekstremiteterne og om muligt supplere med væske. Adrenalin skal admini streres i tilstrækkelige doser og via en administrationsvej, der sikrer hurtig og sufficient optagelse (11). Subkutan injektion vil pga. den af hypotensionen nedsatte perfu sion medføre en usikker absorption. Adre nalin bør derfor gives dybt i.m. (Tabel 2). Kun ved manifest shock bør adrenalin pga. den arytmogene effekt administreres i.v. Adrenalinindgift gentages for hver 5 15 min indtil symptomerne på anafylaksi er svundet, eller til patienter udvikler symptomer på adrena-
594 Dosis Farmaka Administrationshyppighed Voksne Børn Adrenalin 1 mg/ml Umiddelbart og derefter 0,5 0,8 mg i.m. 0,01 mg/kg hver 5 15 min efter behov* Tavegyl 1 mg/ml Når tilstanden er stabiliseret 1 2 mg i.m. 0,0125 0,025 mg/kg i.m. med adrenalin og væske, derefter hver 4. 6. time efter behov Solu-Medrol Når tilstanden er stabiliseret 80 mg i.v. 2 mg/kg i.v. med adrenalin og væske, derefter hver 6. time efter behov *) Indtil symptomerne på anafylaksi er svundet, eller til patienter udvikler symptomer på adrenalin intoksikation (palpitationer, tremor, hovedpine eller angst). Ilt 5 10 l/min gives til alle patienter med anafylaksi, da hypoksi er den hyppigste årsag til varige organskader. H 2 -antagonister er i dyremodeller vist at potensere virkningen af H 1 -antagonister og kan anvendes som supplement. Tabel 2. Initial farmakologisk behandling af akut anafylaksi. linintoksikation (palpitationer, tremor, hovedpine eller angst). Hvis årsagen til ana fylaktisk shock er insektstik eller subkutan/intramuskulær injektion af allergener eller me dikamina på en eks tremitet, kan anlægges sta seslange proksimalt, og området infiltreres med 0,2 0,5 mg adrenalin. Sta se slangen bør løses og genanlægges ca. hvert 5. min. Hypoksi betinget af hypotension, bronkospasme eller luftvejsob struktion behandles med ilt. Selv ved mildere symptomer bør patienten have en velfungerende i.v.- adgang af hensyn til effektiv behandling. Antihistaminer og kortiko steroi der har ingen plads som initi al, livsreddende behand ling, men kan have værdi efter at administra tion af adrenalin har stabi liseret den kardio respiratoriske tilstand. Antihistaminer kan ud fra et teoretisk syns punkt være af værdi ved behandling af histami n- udløste kardielle aryt mier og vasodilatation. Kortiko steroider har især betydning ved at hæmme inflammation og derved forhindre eller dæmpe forsinkede reaktioner. Ved bronkospasme kan an vendes selektive β2-agonister som inhala tion eller parenteralt. Larynxødem vil ofte respondere på in haleret adrenalin (1 mg inhaleret via forstøverapparat). Ved alvorligt anafylaktiske shock bør generelle regler for shockbehandling følges, herunder volumenerstatning, anvendelse af plasmaeks pandere og pressorstoffer, intubation og respiratorbehandling og overvågning af hjertearyt mier. Patienter med alvorlige anafylaktiske reaktioner bør, selv om de initi ale symptomer responderer godt på be handlingen, og patienten er velbefindende, hospitaliseres og monitoreres 24 timer for at overvåge, om der udvikles pro traherede sympto mer (1, 8). Transport til sygehus bør ske med lægeledsagelse. Forebyggelse Patienter med anafylaksi bør henvises til allergologisk udredning mhp. påvisning af det ætiologisk ansvarlige agens for at forebygge nye reaktioner. Allergolo gen kan
595 supplere anamnesen med hudtest, måling af specifikt IgE og ekspo neringsforsøg. På grund af risikoen for at udløse livstru ende anafy laktisk reaktion kan provokationsforsøg ikke anbe fales rutinemæs sigt. I alle relevante situationer og på behandlings steder skal der være etab leret et beredskab for at behandle anafylak tisk reaktion, f.eks. ved indgift af lægemid ler, vacciner og andre præparater med indhold af artsfrem mede pro teiner. Ved procedurer, der involverer stor risiko for udvikling af anafy laktiske reaktioner (aller genspecifik immunterapi, administration af lægemidler til risikopa tienter), bør adrenalin altid være optrukket og klar til brug. Hos patien ter, der tidligere har reageret anafy laktisk på et lægemiddel, bør alternative præparater anvendes. Vær opmærksom på kryds rea gerende lægemidler. Klar angivelse i journal med CAVE-mærkat og udspørgen af patienten før indgift af nyt lægemiddel vil reducere risiko en. Patien ter med anafylaktiske reaktioner udløst af fødevarer, ved fysisk anstren gelse eller idiopatisk bør ud styres med adrena lin til selvinjektion. Grundig instruktion i, i hvilke situationer adrenalin skal anvendes, oplæring i selvinjektion (for børn en ansvarlig voksen) samt vigtigheden af at have adrenalin på sig, er nøglen til succes. Begrænsningen for den i Danmark tilgængelige EpiPen er, at dosis (for voksne 0,3 mg og for børn 0,15 mg) er i underkanten af den anbefalede dosis. Insekt giftsallergikere bør tilbydes allergenspecifik immuntera pi. Behandling med β-blokkere van skeliggør behand ling af anafylaktisk shock, og bør undgås hos risikopati enter. Interessekonflikter: ingen angivet. litteratur 1. Ellis AK, Day JH. Diagnosis and management of anaphylaxis. CMAJ 2003; 169: 307 12. 2. James JM. Anaphylaxis: multiple etiologies-focused therapy. J Ark Med Soc 1996; 93: 281 7. 3. Sørensen H, Nielsen B, Nielsen J. Anaphylactic shock occurring outside hospitals. Allergy 1989; 44: 288 90. 4. Sicherer SH. Advances in anaphylaxis and hypersensitivity reactions to foods, drugs, and insect venom. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 829 34. 5. Sheffer A, Austen K. Exercise-induced anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 1984; 73: 699 703. 6. Pumphrey RSH. Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions. Clin Exp Allergy 2000; 30: 1144 50. 7. Terr AI. Anaphylaxis. Clin Rev Allergy 1985; 3: 3 23. 8. Stark BJ, Sullivan TJ. Biphasic and protracted anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 1986; 78: 76 83. 9. Schwartz HJ. Anaphylaxis: issues in diagnosis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001; 1: 357 9. 10. McLean-Tooke APC, Bethune CA, Fay AC, Spickett GP. Adrenaline in the treatment of anaphylaxis: what is the evidence? BMJ 2003; 327: 1332 5. 11. Ellis MD, Day JH. The role of epinephrine in the management of anaphylaxis: Curr Allergy asthma 2003; 3: 11 4.