Af Pia Brahe, Line Juhl Jaap og Mette Husted Kjær. Vejleder Hanne Nørgaard Heje

Behandling af vaginal candidiasis, lokal versus systemisk behandling Af Pia Brahe, Line Juhl Jaap og Mette Husted Kjær Vejleder Hanne Nørgaard Heje 1

Introduktion Vaginal candidiasis er for mange kvinder en velkendt lidelse. Ifølge litteraturen oplever 75 % mindst et tilfælde af vaginal candidiasis (1) (2). 40-50 % af alle kvinder vil opleve mindst to tilfælde af vaginal candidiasis (2) og 5-8 % vil have tilbagevendende tilfælde (3). Tilbagevendende infektion defineres som mindst 4 symptomatiske episoder indenfor 12 måneder (4). Det er ikke en alvorlig sygdom, men da den er hyppig og påvirker livskvaliteten hos mange kvinder, er det en betydningsfuld infektion. I almen praksis er vaginitis (ICPC: X84) en hyppig klage. Vaginitis dækker over bakteriel vaginose, vaginal candidiasis (ICPC: X72) og trichomoniasis (5). Chlamydia og gonorre kan også give vaginitis. Vaginal Candidiasis skyldes hovedsagelig overvækst af gærsvampen Candida albicans. Candida albicans er den absolut hyppigste patogen og skyld i 90 % af alle tilfælde med vaginal candidiasis. De resterende tilfælde forårsages af andre undertyper af candida som Candida glabrata og Candida tropicalis (5). Hos cirka 20 % (4) af asymptomatiske kvinder findes candida som en del af normalfloraen, ligesom rektum muligvis kan fungere som reservoir (5). Ved recidiverende candidiasis skyldes infektionen ikke reinfektion, men reaktivering af den saprofytært forekommende candida (5). De hyppigste symptomer ved vaginal candidiasis er kløe, tørhedfornemmelse og ledsagende vulvitis, visende sig ved smerter, dysuri, dyspareuni og svien. Udflådet er let øget hvidligt, tyndt eller grynet. Systemisk fluconazolbehandling med engangsdosis blev muligt fra midten af 1980 erne (5). Dette har gjort det muligt at få en bedre compliance hos patienterne og dermed potentielt nedsætte risikoen for tilbagevendende infektion. Fluconazol halveringstid er 36 timer (2). De hyppigst rapporterede bivirkninger ved fluconazol er kvalme, hovedpine, diare, opkastning, hududslæt, forhøjede levertransaminaser. Ikke almindelige bivirkninger er anæmi, myalgi, svimmelhed og søvnløshed. Sjældnere er leverinsufficiens, forlænget QT-interval, anafylaktisk reaktion, agranulocytose (8). Clotrimazol har været håndkøbsmedicin gennem mange år, hvilket betyder mange kvinder har været i behandling, når de henvender sig med symptomer. Clotrimazol cremen absorberes kun i ringe grad, under 2% og bivirkningerne er sjældne og lokale, som allergiske reaktioner, afskalning af huden omkring kønsorganerne, ødem og kontaktdermatitis. ( Tilskudberettiget til pensionister og ved hudinfektioner forårsaget af svampe, mikroskopi- eller dyrkningsverificeret (9)). Prisen for fluconazol er for 2 stk. á 150 mg 34,55 kr. Det er dags dato dyrere at købe en enkelt (8). Clotrimazol, canesten, vaginaltablet 500 mg inkl. creme 10 mg/g 20 g koster 131,95 kr, 6 stk 100mg vaginaltabletter koster 119,85 (9) Man anbefaler, at vaginalt samleje undgås under behandlingen og at partnerbehandling initieres, hvis der er kløe. Der bør endvidere ikke anvendes tampon eller andre vaginale produkter under behandlingen. Canesten indeholder hjælpestoffer, der kan nedsætte effekten af kondom og sæddræbende creme ved pessar (9). 2

Der er mulighed for flere forskellige behandlingsregimer. Der eksisterer ingen vejledninger fra DSAM til at belyse, hvilken medicinsk behandling, der er bedst i forhold til at behandle symptomerne hurtigt og effektivt samt om muligt nedsætte risikoen for tilbagevendende infektioner. Vi ønsker at belyse, om der er større effekt af fluconazol behandling på akut infektion på kort og lang sigt eller om behandlingen er ligeværdig med clotrimazol, således at fluconazol kan anbefales, da der er større compliance og det er væsentlig billigere. Vores formål er: 1) At undersøge om systemisk fluconazol sikrer en bedre behandlingseffekt af candida infektion frem for lokal clotrimazol behandling? Behandlingseffekt definerer vi som hurtig symptomlindring, fravær af symptomer og nedsat risiko for tilbagevendende infektion. 2) At udarbejde en klinisk vejledning til almen praksis. Metode Vi valgte et litteraturstudie. Vi foretog en artikelsøgning på PubMed i september 2011. Vi valgte MESH søgeord Candidiasis, vulvovaginal AND Fluconazole AND Clotrimazole. Denne søgning gav 18 hits, som yderligere indsnævredes med følgende limits; Humans, Female, Clinical trial, Meta-analysis, Randomized controlled trial, English, Danish, Norwegian, Swedish. Denne søgning gav 11 hits, hvoraf vi udvalgte 6 artikler på baggrund af relevans ved at læse abstracts. På Embase kombinerede vi søgeordene Vaginal candidiasis, Clotrimazole, Fluconazole og Recurrent infection. Dette gav 49 hits, hvor vi udvalgte det første hit; European (IUSTI/WHO) guideline on management og vaginal discharge, 2011. Desuden har vi ved google søgning: IRF candidiasis fundet 9 resultater. Vi udvalgte: Rationel Farmakoterapi nr. 5 2006: Behandling af gynækologiske infektioner, IRF På www.lægehåndbogen.dk har vi søgt på Candida vaginit og under tilstande og sygdomme fundet information om Candida vaginit. Priser er fundet på www.webapoteket.dk og www.promedicin.dk d. 15.11.2011 På www.canesten.dk har vi fundet oplysninger om, hvornår Canesten blev lanceret og hvornår det blev håndkøbsmedicin. www.e-dok.rm.dk Skejby, gynækologisk afdeling : Oplysninger om behandling af candida vaginitis. Vi vil analysere de 6 udvalgte artikler (kliniske forsøg) og på den baggrund drage en konklusion som forhåbentlig kan støtte os i udarbejdelsen af en klinisk vejledning til behandling af vaginal candidiasis i almen praksis. 3

Resultater Tabel 1 Artikel Type År Lande Behandlinger Størrelse, N Evalueres efter Medicinal industri Andersen et al. 369 5-16 dage 27-62 dage Pfizer, fase 3 studie Pratak et al. Heusden et al. Multicenter, enkelt-blindet randomiseret Enkelt-blindet randomiseret Multicenter, Comparativ, enkelt-blindet randomiseret undersøgelse Sobel et al. Multicenter, enkelt-blindet randomiseret Mendling et al. Enkelt-blindet randomiseret 1989 Danmark, Finland, Frankrig, Tyskland, Norge, Holland Tablet fluconazol 150 mg po x 1 vs Vaginaltablet clotrimazol 200 mg x 1 i 3 dage 1995 Thailand Tablet Fluconazol 150 mg po x 1 vs. clotrimazol 100 mg vaginalt x 2 i 3 dage 1994 Holland Tablet fluconazol 150 mg po x 1 vs Vaginaltablet clotrimazol 500 mg x 1 1995 USA Tablet Fluconazol 150 mg po x 1 vs. clotrimazol 100 mg vaginalt x 1 i 7 dage 2003 Tyskland Tablet Fluconazol 150 mg po x 1 vs. vaginaltablet Clotrimazol 500 mg x 1 + 1% clotrimazolcreme vs 10 % vaginalcreme x 1 + 2 % vaginalcreme. (Vaginalcreme anvendes efter behov) Coric et al. Randomiseret 2006 Kroatien Tablet fluconazol 150 mg po x 1 vs Vaginaltablet clotrimazol 200 mg x 1 i 3 dage 110 1 uge 4 uger 741 1 uge 4 uger 429 14 dage 35 dage 679 14 dage 28 dage 56 dage 119 14 dage Pfizer med i studiet 4

Tabel 2 Bedring/ Helbredt Ingen effekt I alt P værdi Effekt Absolutte effektdifferens Hvor mange skal behandles for at få 100 raske Andersen Kort tid, klinisk effekt Fluconazol 171 1 172 99% 101 Clotrimazol 154 5 159 97% 103 I alt 325 6 331 0,12 2% Kort tid, dyrknings-verificeret eradikation Fluconazol 143 26 169 85% 117 Clotrimazol 131 30 161 81% 123 I alt 274 56 330 0,43 4% Lang tid, klinisk effekt Fluconazol 141 11 152 93% 107 Clotrimazol 113 22 135 84% 119 I alt 254 33 287 0,02 9% Lang tid, dyrknings-verificeret eradikation Fluconazol 115 45 160 72% 139 Clotrimazol 90 55 145 62% 161 I alt 205 100 305 0,07 10% Pratak Klinisk effekt 1 uge Fluconazol 47 6 53 88,7% 113 Clotrimazol 45 5 50 90% 111 I alt 0,92 3% 4 uger Fluconazol 37 16 53 69,8% 143 Clotrimazol 34 16 50 68% 147 I alt 0,99 2% Dyrknings-verificeret eradikation 1 uge Fluconazol 42-53 0,88 79,2% 126 Clotrimazol 40-50 80% 125 I alt 3% 4 uger Fluconazol 32-53 60,4% 166 Clotrimazol 33-50 66% 152 I alt 0,70 2% Heusden Dyrknings-verificeret eradikation efter 7 dage Fluconazol - - - 82% 121 Clotrimazol - - - 76% 131 I alt 6% Dyrknings-verificeret eradikation efter 28 dage Fluconazol - - - 75% 133 Clotrimazol - - - 72% 139 I alt 3% 5

Bedring/ Helbredt Ingen effekt I alt P værdi Effekt Absolutte effektdifferens Hvor mange skal behandles for at få 100 raske Sobel Klinisk effekt efter 14 dage Fluconazol 172 10 182 94% 106 Clotrimazol 171 5 176 97% 103 I alt 0,307-3% Klinisk effekt efter 35 dage Fluconazol 128 43 171 75% 133 Clotrimazol 123 42 165 75% 133 I alt 0,890 0% Dyrknings-verificeret eradikation efter 14 dage Fluconazol 140 42 182 77% 130 Clotrimazol 127 49 176 72% 139 I alt 0,332 5% Dyrknings-verificeret eradikation 35 dage Fluconazol 108 63 171 63% 159 Clotrimazol 94 71 165 57% 175 I alt 0,327 6% Mendling 14 dage, klinisk og dyrkningsverificeret eradikation Fluconazol 91 63 154 59% 169 Clotrimazol, 500 mg vaginaltablet 106 55 161 66% 152 Clotrimazol 10% vaginalcreme. 95 62 157 61% 164 I alt 472-7%* 14 dage mikrobiologisk Fluconazol 117 37 154 76% 132 Clotrimazol, 5oo mg 129 32 161 80,1% 125 Clotrimazol, 10%vaginalcreme 116 41 157 73,9% 135 I alt -4,1%* 28 dage dyrknings-verificeret - eradikation Fluconazol 118 36 154 76,3% 131 Clotrimazol, 500 mg 123 38 161 76,4% 131 Clotrimazol, 10 % vaginalcreme 112 45 157 71,3% 140 I alt -0,1%* Coric 14 dage, dyrknings-verificeret eradikation Fluconazol 44 16 60 73% 137 Clotrimazol 41 18 59 69% 145 I alt 4% 1 døgn, symptom-lindring Fluconazol 41 19 60 68% 147 Clotrimazol 9 50 59 15% 667 I alt 53% *Der sammenlignes kun mellem Tablet fluconazol 150 mg og Vaginaltablet clotrimazol 500 mg. Tabel 1 sammenligner de 6 udvalgte studiers design og metode. Tabel 2 fremlægger de sammenlignelige resultater fra studierne. Kun Andersen et al., Pradak et al. og Sobel et al. har oplyst p-værdier. Ingen af undersøgelserne har angivet sikkerhedsintervaller. For at gøre resultaterne sammenlignelige og 6

overskuelige har vi indført begrebet: Hvor mange skal behandles, for at vi får 100 raske ved en behandling. Dette udregnes ved formlen: Antal behandlede/antal helbredte x 100. Andersen et al. undersøger både den kliniske og den mikrobiologiske effekt de to behandlinger. De opstiller som nulhypotese, at de to behandlinger er ligeværdige. Effekt defineres som klinisk bedring eller helbredelse. Den mikrobiologiske effekt undersøges ved mikroskopi (wet smear: fund af hyfer og/eller sporer) og dyrkning. Kun fuld eradikation regnes for mikrobiologisk effekt. I studiet angiver patienterne, hvor hurtigt de oplever lindring og/eller helbredelse. Der undersøges også for bivirkninger ved behandlingen. Inklusionskriterierne er kvinder over 18 år med klassiske symptomer (mindst kløe og/eller brændende fornemmelse) samt positivt wet smear. Eksklusionskriterierne er gravide, ammende, relevant associeret sygdom, kendt nedsat lever- eller nyrefunktion, veneriske sygdomme: Chlamydia, trichomonas, nonspecifik vaginit, anvendelse af anden antifungal medicin eller topiske præparater på vagina eller vulva eller kendt allergi overfor azolindholdstofferne. Der er ingen restriktioner eller stillingtagen i forhold til coitus i undersøgelsesperioden. 7,3 % af kvinderne har andre candida typer end albicans 16 i clotrimazolgruppen og 11 i fluconazolgruppen). Bortfaldet undervejs i undersøgelsen er undersøgt og falder ligeligt ud i begge behandlingsgrupper. Resultaterne analyseres ved per protocol dvs. der analyseres på gruppen, der fuldfører behandlingen inkl. follow-up. Dette er i modsætning til analyse ved intention to treat, hvor alle analyseres efter hvilken gruppe de initialt placeres i, uanset om de falder bort undervejs. Pratak et al sammenligner effektiviteten og sikkerheden ved anvendelse af de to behandlinger. Effektiviteten vurderes igen ved klinisk og mikrobiologisk undersøgelse. Bivirkningerne opgøres ved første follow up efter en uge. Inklusionskriterierne er ambulante, ikke gravide kvinder med vulvovaginit og adhærerende hvidt udflåd samt positivt wet smear og dyrkning. Eksklusionskriterierne er graviditet, diabetes, lever- og nyresygdom, anvendelse af antibiotika op til 2 uger før inklusionstidspunktet. Ved coitus skal anvendes kondom. 10,9 % af kvinderne har ikke Candida albicans, men anden mikrobiologisk årsag. Bortfaldet er lille og ens i de to behandlingsgrupper. Analysen udføres ved intention to treat. Heusden et. al vil undersøge, om der er forskel på effekten af de to behandlinger. De undersøger også, om der er forskel på patientgrupperne i henholdsvis almen praksis og gynækologiske klinikker med hensyn til, symptomer og effekt af behandlingerne. I modsætning til de øvrige studier undersøger dette studie, hvilken administration patienterne foretrækker. Inklusionskriterierne er kvinder mellem 18 og 65 år med vaginit symptomer og positiv dyrkning. Lægen vurderer, om symptomerne giver mistanke om candidiasis vaginit. Eksklusionskriterierne er graviditet eller amning, anden vaginal infektion, nylig anvendt antimycotisk behandling, nedsat lever- eller nyrefunktion og kendt overfølsomhed for azoler. Ingen instruktioner vedr. coitus. Der er ikke oplysninger om forekomsten af forskellige candida undertyper. 7

Undersøgelsen har en meget stor gruppe, der har kliniske symptomer men negativ dyrkning og derfor udgår 156 kvinder tidligt i studiet. Denne gruppe medregnes ikke videre, hvilket de heller ikke gør i de øvrige studier, hvis de har negativ dyrkning. I løbet af undersøgelsen bortfalder 48 kvinder. Det oplyses, at de ikke kommer til follow up, der mangler data eller protokollen er brudt. Det angives ikke, om der er lige fordeling i de to behandlingsgrupper. Der analyseres ved per protocol. Sobel et al. undersøger effekten af de to behandlinger samt bivirkninger. Lægen, der vurderer det kliniske respons er blindet. Inklusionskriterierne er symptomatisk vaginit, wetsmear og dyrkning. Symptomerne scores. Kvinder med lav score ekskluderes. Eksklusisionskriterierne er behandling med systemiske antimycotiske midler indenfor 4 uger, topisk antimycotisk behandling indenfor 1 uge, diabetes, immunologiske sygdom, gravide, ammende, påtænker graviditet, konkurrerende vaginal eller cervikal infektion (bl.a. gonorre, chlamydia og trichomonas), noninfektiøs vaginit eller cervicit og abnormalt smear indenfor de sidste 12 måneder, vaginal ph over 4,4, HIV eller symptomscore <4. 27 % af patienterne i fluconazolgruppen har bivirkninger, mens kun 18 % har i clotrimazolgruppen. Bortfaldet i undersøgelsen sker mellem evalueringen efter 14 dage og evalueringen efter 35 dage. Det er lige stort i begge grupper. Resultaterne efter 14 dage analyseres efter intention to treat men efter 35 dage analyseres ved per protocol! Mendling et al. sammenligner effektiviteten og toleransen af fluconazol og clotrimazol. Der er to regimer indenfor clotrimazol behandlingen. Effekten måles ved henholdsvis dyrkning og overall effekt ; Defineret som klinisk og dyrkningsverificeret effekt. Det er det eneste studie, der også vurderer effekten efter 8 uger. De undersøger også om symptomlindringen indtræder tidligere ved en af behandlingsformerne på baggrund af patient dagbøger. Inklusionskriterierne er symptomatisk vaginit; Kløe skal være til stede endvidere brændende fornemmelse, udflåd, dysuri, desuden objektive tegn i form af ødem, erytem, ekskoriation lokalt. Positiv dyrkning og smear. Eksklusionskriterierne er Trichomonas og større brud på protokollen, som ikke specificeres yderligere i artiklen. Der er ikke angivet flere eksklusionskriterier. Bortfaldet er stort og ligeligt fordelt i alle grupper. Der er ikke lavet bortfaldsanalyse. Der er ikke oplyst, om der er undersøgt for confoundere ved randomiseringen. Effektresultaterne er analyseret på baggrund af per protokol. Coric et al. undersøger behandlingseffekten ved tilbagevendende og sporadisk candida vaginit. Alle patienterne angiver, hvilken behandling de foretrækker. Det fremgår ikke, om de svarer før eller efter modtaget behandling. Inklusionskriterierne er klinisk og dyrkningsverificeret candida vaginit. Det fremgår ikke, hvad de kliniske symptomer er. Der er ikke oplyst nogen eksklusionskriterier. Der er ikke angivet noget bortfald. 8

Der er analyseret på det antal patienter, der er inkluderet. Resultaterne er analyseret ved intention to treat. Bivirkninger Andersen, Pratak, Heusden og Sobel viser at i gruppen af fluconazolbehandling er der en øget risiko for systemiske bivirkninger (kvalme, svimmelhed, gastrointestinale, hovedpine) og i clotrimazolgruppen er der flere lokale bivirkninger (brænden, afskaldning, lugtgener, dysuri). Mendling viser en ligelig fordeling af antal bivirkninger og hvorvidt disse er systemiske eller lokale. Diskussion Andersen et al: Styrken ved studiet er størrelsen og gennemsigtbarheden, at det er nemt at identificere tallene gennem forløbet. Der er korrigeret for mange relevante confoundere i randomiseringen f.eks. alder, overvægt, diabetes, præventionsmetode og tidligere vaginitis. Disse potentielle confoundere er ligeligt fordelt indenfor randomiseringen. I studiet overvejes, om den bedre kliniske effekt af fluconazol på længere sigt kan skyldes, at rektum er reservoir for candida og dermed kun behandles ved den systemiske behandling. Det er dog ikke undersøgt ved podning, hvilket kunne have været særdeles interessant og relevant. En svaghed ved studiet er, at det er en del af et fase 3 studie sponsoreret af Pfizer, England, som producerer fluconazol. Desuden er det analyseret ved per protokol, hvilket kan give et for effektfuldt billede af medicinen til medicinalindustriens fordel. Der er ikke gjort direkte opmærksom på interessekonflikten, hvilket kunne have gjort undersøgelsen endnu mere troværdig. Til gengæld ligger resultaterne så tæt på hinanden, at det ikke skønnes at være et problem. I studiet defineres tilbagevendende infektioner ikke som 4 episoder på 12 måneder, hvilket ellers er standarddefinitionen (6). Det kan altså være en confounder i undersøgelsen, da vi ikke ved om der er flere, der opfylder standarddefinitionen i den ene gruppe fremfor den anden. I denne undersøgelse har hele 75 % i begge behandlingsgrupper tidligere haft vaginitis. Pratak et al: Styrken ved dette studie er begrænset bortfald, henholdsvis 5,7 % i fluconazolgruppen og 4 % i clotrimazolgruppen. Der er dog ikke lavet en bortfaldsanalyse. Der er klart definerede inklusions- og eksklusionskriterier. Studiet udføres på en gynækologisk afdeling, hvor der kan være større ekspertise. Analysen af resultaterne er lavet ved intention to treat, hvorved man ikke overestimerer effekten af behandlingen. Studiet har identificeret candida undertyper og fundet andre typer end C. albicans i 12 tilfælde. Disse er ligeligt fordelt i de to grupper. Hvis der isoleret ses på C. glabrata, er der efter en uges behandling kun mikrobiologisk eradikation hos 16,7 % i fluconazolgruppen og hele 50 % i clotrimazolgruppen. Dette dækker over få absolutte tal, ligesom der ikke er angivet sikkerhedsintervaller, men det tyder på at flucoconazol har dårligere effekt på C. glabrata end clotrimazol har. 9

Svagheder ved studiet er, at det ikke er så stort. Det er udført i Thailand, hvor baggrundsbefolkningen muligvis ikke er sammenlignelig med den danske. Behandlingssvigtsgruppen, der defineres ved ingen effekt efter 1 uge, udsættes for intervention med tablet ketokonazol 200 mg x 2 i 5 dage, der af dem antages at være mere effektiv end de behandlinger, der indgår i undersøgelsen. Da behandlingssvigtsgruppen er lige stor i begge behandlingsregimer, påvirker det ikke de to behandlingsregimer skævt, men generelt øger det behandlingseffekten. Randomiseringen er kun undersøgt for én confounder; alder. Der kan således være skævheder mellem de to behandlingsgrupper, som kan have betydning for resultaterne. Heusden et al: Studiet er designet anderledes end de øvrige studier. Der differentieres mellem patienter i almen praksis og patienter hos gynækologer. Studiet analyserer både forskellen i symptomer og behandlingseffekt hos patienterne i almen praksis og gynækologiske patienter. Gynækologiske patienter har svagere symptomer og dårligere effekt af begge behandlinger i forhold til patienter i almen praksis. De gynækologiske patienter har haft infektionerne gennem længere tid og har oftest flere behandlingsforsøg bag sig. Det er en meget interessant anskuelse af problemet, der muligvis kan give yderligere oplysninger om behandlingseffekten af de behandlingsresistente og recidiverende infektioner i undergrupperne. Når behandlingseffekten af henholdsvis fluconazol og clotrimazol gøres op, er der dog ikke skelnet mellem undergrupperne. Styrken ved dette studie er, at det er stort. Der er undersøgt for demografiske confoundere i randomiseringen til behandlingsregimerne. Det er ikke nærmere specificeret og derfor uvist, om det inkluderer forekomst af diabetes eller overvægt, som kan tænkes at skævvride resultaterne, hvis de er ujævnt fordelt. Det er en svaghed ved studiet, at det analyseres ved per protokol, hvilket betyder, at der er risiko for, at effekten af behandlingerne overvurderes. Idet der ikke oplyses om bortfaldet er lige stort i begge behandlingsregimer, kan der være en skævhed, men hvilken vej den peger, kan ikke vurderes. Sobel et al: Det er slående at 1. forfatteren til denne artikel er ansat ved både Pfizer og og Wayne State University. Det fremgår ikke, hvor involveret Pfizer er i studiet, og det påvirker studiets integritet. Der er på ingen måde redegjort for denne ikke ubetydelige interessekonflikt, hvilket umiddelbart stiller artiklen og dermed undersøgelsen dårligt. Idet oplysningerne om de demografiske data i tabel 1 og i artiklen er fejlbehæftede og svært gennemskuelige, er resultaterne mindre valide. Nogle af fejlene er muligvis tastefejl, men man kan heller ikke med sikkerhed gennemskue tallene i artiklen. Der er ligeledes fejl i flere tabeller. Det er bekymrende, at en ellers så citeret forfatter som Sobel er med til at udgive en så dårlig artikel, hvilket stiller andre forskere i dårligt lys, når de har valgt at bruge ham i deres referencer. Det er desuden påfaldende at analysestrategien ændres til per protocol undervejs. I nedenstående tabel udregner vi resultaterne efter 35 dage ved intention to treat: Bedring/helbredt Ingen effekt I alt Effekt Effekt Klinisk Intention to treat Per protocol Fluconazol 128 54 182 70% 75% Clotrimazol 123 53 176 70% 75% Dyrkningsverificeret eradikation Fluconazol 108 74 182 59% 63% Clotrimazol 94 82 176 53% 57% 10

Ovenstående resultater viser, at der ved per protocol er en tilsyneladende større effekt af præparaterne. Men da der i både fluconazol og clotrimazol gruppen er et frafald på 11 personer, giver det ikke en fordel til det ene præparat. Der kan på grund af de fejl ikke konkluderes på resultaterne med sikkerhed. Vi har derfor valgt ikke at anvende resultaterne i vores konklusion. Mendling et al: En styrke ved studiet er, at det er stort. Den sidste follow up er efter 8 uger, hvilket er senere end de øvrige studier og giver derfor oplysninger om langtidseffekten af behandlingen og recidiv af infektion. Bivirkningerne er analyseret ved intention to treat, hvilket er en styrke. Til gengæld er effekten af behandlingerne analyseret ved per protocol, hvilket kan skævvride resultaterne. Endnu en svaghed er, at der ikke er oplyst præcise eksklusionskriterier, ej heller lavet stratificering af confoundere til kontrol af randomiseringen. Det er påfaldende, at den kliniske effekt ikke oplyses, men kun oplyses som en overall effekt. Det er uvist, hvad rationalet bag dette er. Coric et al: Det er en lille undersøgelse, der ikke er blindet. Der er ingen oplysninger om confounding, bortfald og eksklusionskriterier. Det er således svært at generalisere resultaterne til klinisk hverdag. Det er en styrke, at resultaterne er analyseret ved intention to treat. Det er interessant, at de har undersøgt hvor hurtig symptomlindring indtræder ved de to behandlingsregimer. Det er den nyeste af vores undersøgelser. Sammenholdt Præparaterne, vi sammenligner, har begge en høj succesrate ved sporadisk candida vaginit. Idet candida er saprofytært forekommende, er der en markant recidivtendens, og alle undersøgelserne viser dalende effekt over tid. En uundgåelig problematik undersøgelserne støder ind i, er derfor behandlingen af de recidiverende infektioner og undgåelse af disse. Det er fortsat uafklaret om rektum spilller en rolle som reservoir for candida, hvorfra man kan reinficeres. Ligeledes er det uafklaret om kvinderne med recidiverende infektioner adskiller sig eksempelvis i forhold til seksuel levevis, påklædning, brug af hygiejnebind eller tampon og på områder, vi ikke er vidende om. I undersøgelserne er der ikke skelnet mellem akut og recidiverende infektioner ved inklusionen. Der er dog undersøgt, om der er en ligelig fordeling af recidiverende infektion i de to behandlingsgrupper. I Heusden et al. har patienterne i gynækologisk regi en hyppigere forekomst af recidiverende infektioner og dårligere behandlingsrespons. Det er desværre ikke angivet om der er forskel på effekten af fluconazol og clotrimazol i denne gruppe. Ud fra undersøgelserne kan vi ikke konkludere hvilken af de to behandlinger er mest optimal ved recidiverende infektioner, men på baggrund af muligheden for reservoir funktion i rektum, hælder vi til fluconazolbehandling. Der er forskellig opfølgningstid i studierne. Ingen af studierne har opfølgning over 8 uger. Det er således ikke muligt at konkludere noget om virkningen på tilbagevendende infektioner. Overordnet set er studierne gode og de er alle randomiserede. Fraset et studie er de også enkelt blindede. Behandlingen tolereres godt og der er generelt et lille bortfald. Andersen et al. konkluderer, at der er større effekt af fluconazol behandling fremfor clotrimazol behandling på lang sigt. Coric påviser en signifikant hurtigere symptomlindring indenfor et døgn ved fluconazolbehandling. Disse er de eneste studier, hvor der er statistisk signifikant forskel mellem behandlingerne. Det er også de eneste to studier, der er direkte sammenlignelige, da de bruger den samme dosis clotrimazol. Begge studier falder ud til fluconazols fordel. Andersen et al. studiet er stort og 11

veltilrettelagt men er sponsoreret af Pfizer (fase 3 studie). Coric s studie er mindre velbeskrevet i den korte artikel, så kvaliteten vurderes ikke høj. Mendling et al. og Pratak et al. viser større effekt af clotrimazol fremfor fluconazol, men resultaterne er ikke signifikante. Heusden et al. tyder på bedre effekt af fluconazol men heller ikke signifikant. Undersøgelserne er analyseret ved enten intention to treat eller per protocol. Den stærkeste analyse form er intention to treat, hvor man fastholder randomiseringen, der fordeler confoundere ligeligt. Svagheden ved det er, at effekten fortyndes, hvilket i vores tilfælde vil sige at ikke alle kvinder får follow up, f.eks at de ikke ønsker at deltage efter behandling eller at de søger hjælp andre steder og derved bryder protokollen. Ved per protocol analyseres der kun på dem, der fuldfører behandlingen og follow up. Denne gruppe er ikke identisk med den randomiserede start gruppe og der kan derfor være ubekendte confoundere her. Resultaterne er sammenlignelige, idet de fleste undersøgelser analyseres efter 1 og 2 uger. Mendling adskiller sig dog ved at analysere effekten efter 8 uger. Samtlige artikler sammenholder fluconazol 150 mg mod clotrimazol i varierende dosis. Dette tyder på manglende konsensus angående optimal behandling med clotrimazol. Herudover er clotrimazol et håndkøbsmedikament (canesten), som derfor slører udbredelsen af infektionen. I flere af undersøgelserne er der restriktioner i forhold til samleje; Enten skal det undgås eller også skal kondom anvendes under hensynstagen til nedsat præventiv effekt ved canesten anvendelse. Om dette har nogen betydning er tvivlsomt, da den gældende viden på området fortæller, at partnersmitte er meget sjældent. Af større betydning har nok ubalance i kvindens vaginale miljø. Undersøgelserne peger i retning af få og harmløse bivirkninger. Ofte er alvorlige bivirkninger dog sjældne og da studierne kun rummer i alt 2.447 personer, er det ikke sikkert at en alvorlig, sjælden bivirkning (1:10.000) vil forekomme. På baggrund af bivirkningsopgørelsen kan vi derfor ikke anbefale én behandling fremfor en anden. Perspektivering Når man sammenligner patienttilfredshed, behandlingsresultaterne og pris vil vi anbefale tablet fluconazol 150 mg x 1 som 1. valg. Vi antager desuden, at der er en bedre compliance ved denne behandling, da den kun administreres én gang og patienten undgår generende lokalbehandling. Ved en systemisk behandling eradikeres også eventuelt forekommende candida i rektum. Det kunne være interessant at undersøge om Candida forekommer i rektum og om det har betydning for behandlingen og effekten heraf. Det kan diskuteres om compliance bliver for høj, således at fluconazol bliver det lette valg for både patient og læge og om der derfor sker overbehandling og øget resistensudvikling. Det er således vigtigt at stille den rigtige diagnose, hvilket gøres ved at klarlægge patientens symptomer, objektive fund ved inspektion og mikroskopi af wet smear. Behandlingsvejledningen er udarbejdet på baggrund af vores studie, IRF s behandlingsvejledning (4), WHO s guideline (5), oplysninger fra www.lægehåndbogen.dk (6) og instruks fra gynækologisk afdeling, Aarhus Universitetshospital Skejby (11). 12

Behandlingsvejledning for vaginal candidiasis ICPC: Definition: Diagnose: Udredning: X72 Vaginal infektion forårsaget af candida albicans (90%), som er saprofytært forekommende. Øvrige vaginoser er candida glabrata og candida tropicalis. Recidiverende candidavaginit (reaktivering) defineres som mindst 4 tilfælde per år. Kliniske symptomer; Kløe og svie. Vulnerable slimhinder og eventuelt dysuri. Sekretet er oftest hvidligt og grynet. Ingen lugt. Mikroskopi af wet smear med 10-20% KOH; Pseudohyfer og sporer. Ved behandlingsresistente / recidiverende infektioner: Dyrkning i Stuarts transportmedium. Forhold, der disponerer til candida vaginit: Ph-øgning i vagina, antibiotika, steroid- eller immunosuppressiv behandling, diabetes mellitus, hormonændring, postkoitalt, mekanisk og kemisk irritation. Særdeles sjældent med partnersmitte (candidabalanoposthitis). Behandling, -sporadisk: 1. Tablet fluconazol 150 mg som engangsordination (ikke til gravide). 2. Lokalbehandling med clotrimazol (Canesten), eksempelvis vagitorium clotrimazol 500 mg som engangsordination ved sengetid eventuelt kombineret med creme x 2-3 dagligt i 1-2 uger efter symptomfrihed. 3.Tablet itraconazol (Sporanox) 200 mg x 2 i et døgn eller 200 mg x 1 i 3 døgn. -recidiverende/ Behandlingsresistent: 1. Tablet fluconazol 150 mg månedligt i minimum 6 måneder, postmenstruelt. 2. Tablet itraconazol (Sporanox) 200 mg x 2 i et døgn eller 200 mg dagligt i 3 døgn efterfulgt af 200 mg på 5. og 6. cyklusdag minimum 6 måneder. Dette er første valg ved candida glabrata. Lactobaccillus har ingen dokumenteret effekt i behandlingen af candida vaginitis. Mål: At eliminere infektionen og generne. 13

Referencer 1. Mendling, W, Krauss, C og Fladung, B. A clinical multicenter study comparing efficacy and tolerability of topical combination therapy with clotrimazole (Canesten, two formats) with oral single dose fluconazole (Diflucan) in vulvovaginal mycoses. Mycoses, Blackwell publishing Ltd. 47(3-4): 136-42, 2004. 2. Sobel, Jack D., et al., et al. Single oral dose fluconazole compared with conventional clotrimazole topical therapy of Candida vaginitis. Am J Obstet Gynecol. 1995. 3. Davis, J. Delrene og Harper, Amy L. www.aafp.org/afp. [Online] 2011. [Citeret: 07.. September 2011.] 4. Behandling af gynækologiske infektioner. Grinsted, Per og Poulsen, Erik Fangel. 5, s.l. : Institut for rationel farmakoterapi, 2006. 5. Sherrard, J, et al., et al. European (IUSTI/WHO) guideline on the management of vaginal discharge, 2011. International Journal og STD og AIDS. 22, 2011. 6. Nilas, Lisbeth, et al., et al. Candida vaginit. www.laegehaandbogen.dk. [Online] [Citeret: 2011. September 2011.] 7. Heusden, Arne M. van, et al., et al. A randomized, comparative study of a single oral dose of fluconazole versus a single topical dose of clotrimazole in the treatment of vaginal cadidosis among general practitioners and gynaecologists. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 55. 1994, 123-127. 8. Andersen, G. M., et al., et al. A comparison of single-dose oral fluconazole with 3-day intravaginal clotrimazole in the treatment of vaginal candidiasis. British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 96, 226-232, 1989. 9. www.pro.medicin.dk. [Online] [Citeret: 15.. November 2011.] 10. webapoteket. [Online] [Citeret: 15.. November 2011.] 11. Helmig, Rikke Bek. http://e-dok.rm.dk/edok\e_702633.nsf/soegeview/3d6e3c9b638113cec12576860049f5ec. www.e-dok.rm.dk. [Online] 2004. [Citeret: 23.. November 2011.] 12. Coric, M., Barisic, D. og Lovric, H. Fluconazole versus 3-day clotrimazole in the treatment of sporadic and recurrent vulvovaginal candidiasis. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2006, s. 171-172. 14