Kronisk myeloid leukæmi ( CML)

Titel: Formål: Fremgangsmåde: Kronisk myeloid leukæmi ( CML) Vejledning i diagnosticering og behandling af kronisk myeloid leukæmi PRIMÆR UDREDNING Sygdommen debuterer ofte subklinisk med kun lette almensymptomer. Der kan være trykgener fra en ofte meget forstørret milt og tegn på hypermetabolisme. Primære undersøgelser omfatter: almen klinisk undersøgelse, herunder vurdering af almentilstand og komorbide tilstande palpation af milt med anførelse af forstørrelse som cm under venstre kurvatur undersøgelse af lymfeknuder og hud med henblik på kloromer morfologisk undersøgelse af blod og knoglemarv, inklusiv differentialtælling flowcytometrisk undersøgelse af knoglemarv cytogenetisk undersøgelse af knoglemarv (kan t(9;22) ikke påvises ved standard metafaseteknik udføres FISH) RQ-PCR på blod for BCR-ABL Efter primær udredning rubriceres patienten som værende i kronisk, accelereret eller blastisk fase (se nedenfor). Desuden foretages scoring i henhold til Sokal. Beregningerne foretages ud fra alder, blastfraktion, miltstørrelse og trombocyttal. Online beregning kan foretages bla via DHS-hjemmeside : www.hematology.dk eller ved at Google Sokal-score. DEN KRONISKE FASE Den medicinske konservative behandling er baseret på imatinib (Glivec ) som primær behandling. Behandlingsmålet er et komplet respons ved cytogenetisk analyse kombineret med et stabilt lavt niveau af BCR/ABL fusionstranskript i perifert blod ( reduktion med faktor 1000( log3), optimalt umåleligt transkript). Det er vigtigt at gøre såvel sig selv som patienten klart, at anbefalingerne hviler på skøn over balancen mellem en meget lovende, atoxisk behandling med usikker langtidsprognose (imatinib) over for en kurativ, men toxisk behandling (allogen knoglemarvstransplantation).vedr. transplantation henvises til www.hematology.dk Initial behandling A. Alment påvirkede patienter: 1. I tilfælde af viskositetsforstyrrelser (leukostase) indlægges patienten til hydrering og akut cytoreduktion. Leukaferese er kun sjældent nødvendig. 2. Allopurinol - Dosis: 300 mg p.o./24 h., evt. 300 mg p.o./12. h. Samtidig skal der sikres adækvat hydrering af patienten. 3. Hydroxyurea - Initialdosis: 50 mg/kg/24 h. (500 mg kapsler). 4. Når diagnosen inkl. sygdomsfasen kronisk fase er bekræftet, indledes behandling med Imatinib 400 mg p.o./24 timer. 5. Hvis patienten på et tidspunkt kunne blive kandidat til allogen stamcelletransplantation (yngre end 63 68 og uden komorbiditet), udføres inden for det første halve år vævstypebestemmelse af patient og helsøskende. Dokumentdata Godkendelsesdato: 28. juli 2008 Revideret januar 2009 Godkendelsesansvarlig: Lene M Knudsen Målgruppe: Læger hæmatologisk afd. X Type: Instruks Kategori: Forfatter/e: Hanne Vestergård/Jesper Stentoft/Paul Gram-Hansen Revisionsdato: 1. juli 2010 Versionsnummer:2 Anvendelsesområde: Revisionsansvarlig: Hanne Vestergaard Akkrediteringsstandard: Side 1/ 8

B. Alment upåvirkede patienter: 1. Allopurinol - Dosis: 300 mg p.o./24 h. 2. Når diagnosen inkl. sygdomsfasen kronisk fase er bekræftet påbegyndes Imatinib 400 mg p.o/24 h. 3. Hvis patienten på et tidspunkt kunne blive kandidat til allogen stamcelletransplantation (yngre end 63 68 og uden komorbiditet), udføres inden for det første halve år vævstypebestemmelse af patient og helsøskende. Imatinib-behandling Dosis Dosis i kronisk fase er 400 mg p.o./24 h. Patienter med højrisikocml (Sokalscore>1,2) skal ofte have højere Glivecdosis 600-800 mg/dg. Tabletterne tages til et måltid med rigelig væske. Interaktioner Grape juice undgås. Imatinib kan interagere med stoffer, der metaboliseres af samme CYP 450 isoenzymer (f.eks paracetamol, antidepressiva, benxodiazepiner, betablokkere, calciumblokkere, warfarin, hyperikum perforatum m.fl). Indtil videre er alvorlige interaktioner dog ikke rapporteret. Bivirkninger Periorbitalt ødem Kvalme; af og til opkastninger Exanthem: Papulært, små og store elementer, oftest ret flygtigt Væskeretention Myopati (ømme, kraftesløse muskler, evt. muskelkramper) Myelosuppression (meget sjældent problematisk) In vitro forsøg antyder at abl-kinase hæmningen kan fremkalde cardiomyopati. Det er dog ikke registreret i påfaldende omfang i fase 2/3 forsøgene Der er rapporteret tilfælde med asymptomatisk hypofosfatæmi og mulig risiko for osteopeni Vurdering af behandlingsrespons Definitioner Komplet hæmatologisk respons (CHR): Normalisering af Hb, leukocyttal, trombocyttal, differentialtælling og miltstørrelse. Cytogenetisk respons: Major response (henholdsvis CCgR: 0% Ph. pos. og PCgR: 1-34% Ph. pos. metafa- Side 2/ 8

ser). Minor (MinCgR) (35-90% Ph. pos. metafaser) No response (NCgR) (> 90% Ph. pos. metafaser). Molekylær remission: Revers kvantitativ (RQ) PCR for fusionstranskriptet BCR/ABL udtrykkes som mængden af RNA transkript, normaliseret i forhold til en veldefineret ekstern standard. Der er internationale bestræbelser for at tilvejebringe en fælles standard (IS), men et sådant materiale er p.t. ikke til rådighed. Et niveau på mindre end 1/1000 af et gennemsnitligt debutniveau betegnes som et major molecular response (MMolR) og er forbundet med en overordentlig lille progressionsrisiko. Forløb og rekommandationer Komplet hæmatologisk remission indtræder efter 1 2 måneders behandling. Cytogenetisk og molekylærbiologisk remission indtræder gradvis under de første 18 måneders behandling. Komplet cytogenetisk remission er hyppigt forekommende (70 80 % ved behandling i tidlig kronisk fase). I 5-10 % af tilfælde med major respons kan der påvises cytogenetiske læsioner i den Philadelphia-negative klon (hyppigst +8). Fænomenet synes at være benignt, men indtil videre må der anbefales skærpet opmærksomhed over for udvikling af MDS/AML. Vedvarende udetektérbar sygdom målt med RQ-PCR forekommer sjældent, men intermitterende ligger værdierne under den fluktuerende detektionsgrænse. Den meget begrænsede erfaring med seponering af imatinib er, at der hurtigt kommer molekylær progression. I henhold til publicerede rekommendationer klassificeres behandlingsrespons efter størrelse og tidspunkt fra diagnosen som 1. optimalt 2. suboptimalt (patienten kan fortsat have betydelig gavn af imatinib, men langtidsprognosen er mindre favorabel end ved optimalt respons) 3. svigt (imatinib behandling vil ikke medføre favorabel langtidsprognose, og andre behandlinger vil potentielt kunne medføre bedre resultater) Side 3/ 8

En række forskellige forhold opfattes desuden som advarsler, som ikke i sig selv giver anledning til ændret behandlingsstrategi, men nok skærpet opmærksomhed. I skematisk form er anbefalingerne som følger: Tidspunkt Svigt Suboptimalt respons Diagnose 3 mdr. Fravær af respons Fravær af CHR 6 mdr. NCgR NCgR eller MinCgR 12 mdr. NCgR eller MinCgR mindre end CCgR 18 mdr. mindre end CCgR mindre end MMolR Uanset tid Tab af CHR ACA i Ph+ metafaser Tab af CcgR Aggr. mutationer* Tab af MMolR Andre mutationer* Advarsel Sokal High risk ACA** i Ph+ metafaser Deletion af 9q*** mindre end MMolR Signifikant stigning i transkript ACA** i Ph- metafaser * Mutationer i ABL gen rubriceres som aggressive, hvis de opstår i p-loop eller som T315I ** ACA = additional chromosomal aberrations *** kræver speciel FISH us. Næppe indiceret i alle tilfælde. Kontrol under behandling: Patienterne kontrolleres hver 2. uge de første 6 uger med standard toxicitetsvurdering: - almentilstand og bivirkninger - hæmatologiske kvantiteter, leukocytfraktioner - vægt og blodtryk (væskeretention) - der bør være speciel opmærksomhed over for symptomer på hjerteinsufficiens - P-ALAT, P-basisk fosfatase, P-bilirubin - P-creatinin Efter 6 uger reduceres kontrollen til 4 6 ugers interval, senere 3 måneders interval. RQ-PCR på perifert blod kontrolleres vedvarende med 3 måneders interval. Stigning i transkriptniveau med mere end faktor 3 (konfirmeret), der ikke skyldes dårlig compliance, motiverer knoglemarvsundersøgelse og specialundersøgelser for Imatinib-resistens (mutationsnalyse). Knoglemarv med fuld cytogenetisk og molekylær undersøgelse udføres efter 6 måneders behandling. Herefter i hovedtræk som følger: Ved manglende komplet cytogenetisk remission (20-25% af patienterne) med 3 måneders interval indtil definitiv behandlingsstrategi er valgt. Ved komplet cytogenetisk remission, men ikke MMolR med ca. 1 års interval. Ved stigning i RQ-PCR med mere end faktor 3 (konfirmeret) Ved forekomst af klonal progression efter skøn med 3 6 måneders interval, afhængigt af klinik. - Patienter med MMolR skal ikke have foretaget knoglemarvsundersøgelse. Side 4/ 8

Svigt og suboptimalt respons Ved tegn på svigt og suboptimalt respons vurderes først om der fortsat er kronisk fase eller om der er opstået avanceret sygdom (se nedenfor) eller ABL mutationer. Ved aggressive mutationer (se skema) skiftes til anden tyrosinkinase inhibitor og ved øvrige mutationer kan man enten øge imatinib-dosis eller skifte til anden tyrosinkinase inhibitor. Bemærk dog at mutationen T315I er resistent over for de aktuelt tilgængelige tyrosinkinaseinhibitorer. Desuden bør patienten vurderes med henblik på allogen stamcelletransplantation. De tentative aldersgrænser er: konventionel allogen transplantation med beslægtet/ubeslægtet donor: 50 (55) år allogen transplantation med reduceret konditionering: 65 (70) år (eller yngre med komorbid tilstand der kontraindicerer standard konditionering) Hvis transplantation ikke kan gennemføres (ønske om yderligere konservativt behandlingsforsøg, alder, almen tilstand, konkurrerende sygdom, fravær af donor, patient ikke motiveret), kan dosisøgning af imatinib til 6-800 mg/24h, anden tyrosinkinase inhibitor eller kombinationsbehandling med interferon forsøges. 2. generationstyrosinkinasehæmmere gives i flg. dosering: Dasatinib (Sprycel): 100 mg x 1 Nilotinib (Tasigna): 400 mg x 2 Fraset enkelte mutationer er der ikke nogen evidens for at foretrække den ene frem for den anden, hverken med hensyn til forventet effekt eller forventet toksicitet. Behandling med nilotinib kræver compliance over for regler for faste, jævnfør indlægsseddel. Der er kun beskeden kryds-toksicitet mellem de forskellige tilgængelige inhibitorer Har man besluttet sig for fortsat konservativ behandling, videreføres tyrosinkinase inhibitor indtil tab af hæmatologisk remission. Ved tab af hæmatologisk remission anvendes hydroxyurea eller busulfan med eller uden thioguanin (se nedenfor). Senere anvendelse af imatinib kan være indiceret, hvis pausen har været mere end ca. 6 måneder. Man vil dog ikke forvente mere end hæmatologisk respons. Side 5/ 8

DEN ACCELEREREDE FASE. Overgang i accelereret fase må mistænkes, hvis patienten har mistet CHR. Mistanken motiverer knoglemarvsundersøgelse. CML kan debutere i accelereret fase. Kriterier for accelerationsfase Én af følgende: (M.D.Anderson kriterier). 1. Antallet af blaster i blodet eller i marven overstiger 15 %, men ikke 30 % 2. Antallet af blaster og promyelocytter overstiger 30 % 3. Antallet af basofile i blodet overstiger 20 %. 4. Trombocytopeni < 100 mia/l. 5. Der fremkommer mere komplekse kromosomforandringer (ACA = Additional chromosomal aberrations). (NB! Isoleret cytogenetisk progression har en væsentlig bedre prognose end klinisk acceleration) * WHO anvender i stedet for 15 % /30 % grænserne 10 %/20 %. Der er dog mere publiceret erfaring med de anførte grænser. WHO har som yderligere kriterium progression under behandling, men der er ikke grund til at ligestille tyrosin-kinase inhibitor resistens med acceleration Diagnostisk udredning: Som primær udredning, specielt inklusiv immunfænotype Behandling: Afhænger af patientens alder og almentilstand, samt sygdomsprogressionshastighed. Yngre patienter i god almentilstand vurderes med henblik på allogen stamcelletransplantation (konventionel eller mini-). Forudsætningen herfor er opnåelse af 2. kroniske fase. Dette søges opnået ved. Imatinib 600 mg x 1, forudsat pt. ikke tidligere har modtaget dette. Monitorering som i kronisk fase eller 2. generations tyrosinkinase inhibitor Dasatinib 70 mg x 2 (evt. 140 mg x 1) eller Nilotinib 400 mg x 2 Eksperimentel behandling Intensiv kombinationskemoterapi som ved akut myeloid leukæmi. Patienter, der ikke er kandidater til ovenstående, kan behandles med Hydroxyurea, hvis expositionen herfor har været beskeden. Busulfan 2 mg x 1 dagl. + Thioguanin 80 mg dagl. 5 dage per uge. Kontrolleres initialt ugentlig, med justering af antallet af behandlingsdage per uge. NB! Busulfan kan give langvarig myelosuppression. Busulfan kontinuerligt, initialt 6 mg, pauserende ved leukocyttal under 20 mia/l Side 6/ 8

BLASTKRISE: I slutstadiet af CML udvikles blastkrise, som oftest er præget af svær hypermetabolisme, (knogle)smerter, knoglemarvsinsufficiens, splenomegali og kemoterapiresistens. CML kan dog debutere i blastkrise Kriterier for blastkrise Én af følgende: 1. Antallet af myeloblaster i blod eller marv overstiger 30 %* 2. Antallet af myeloblasterblaster + promyelocytter overstiger 50 % 3. Forekomst af ekstramedullær blastisk klorom 4. Forekomst af en signifikant lymfoblastpopulation (ingen % krav) * WHO kriterier: 20 % (se ovenfor) Undersøgelser: Undersøgelsesprogram som under den accelererede fase. Behandling: Behandlingen af patienter i blastkrise retter sig efter blastcellernes immunfænotype og efter patientens alder og almentilstand. - Myeloid blastkrise behandles efter samme retningslinjer som accelerationsfase. Lymfoblastær krise behandles som ALL, modificeret efter alder, almentilstand og donortilgængelighed. Imatinib/tyrosinkinase inhibitor anvendes adjuverende, dog afhængig af molekylærbiologiske specialundersøgelser (sekventering) og tidligere eksposition. Vælges imatinib, er dosis 600 mg/24h. Referencer og evidens: DSKMS ( Dansk Studiegruppe for Kronisk Myeloide Sygdomme) samt 1. Branford, S., et al., Real-time quantitative PCR analysis can be used as a primary screen to identify patients with CML treated with imatinib who have BCR-ABL kinase domain mutations. Blood, 2004. 104(9): p. 2926-32. 2. Branford, S., et al., Detection of BCR-ABL mutations in patients with CML treated with imatinib is virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATP phosphate-binding loop (Ploop) are associated with a poor prognosis. Blood, 2003. 102(1): p. 276-83. 3. Hochhaus, A., Cytogenetic and molecular mechanisms of resistance Side 7/ 8

to imatinib. Semin Hematol, 2003. 40(2 Suppl 2): p. 69-79. 4. Hughes, T.P., et al., Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2003. 349(15): p. 1423-32. 5. Muller, M.C., et al., Dynamics of BCR-ABL mrna expression in first-line therapy of chronic myelogenous leukemia patients with imatinib or interferon alpha/ara-c. Leukemia, 2003. 17(12): p. 2392-400. 6. O'Brien, S.G., et al., Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2003. 348(11): p. 994-1004. 7. Paschka, P., et al., Molecular monitoring of response to imatinib (Glivec) in CML patients pretreated with interferon alpha. Low levels of residual disease are associated with continuous remission. Leukemia, 2003. 17(9): p. 1687-94. 8. Sawyers, C.L., et al., Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood, 2002. 99(10): p. 3530-9. 9. Talpaz, M., et al., Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood, 2002. 99(6): p. 1928-37. 10. Baccarani, M., et al., Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia. Recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemianet. Blood, 2006: p. blood-2006-02- 005686. 11. Berman, E., et al., Altered bone and mineral metabolism in patients receiving imatinib mesylate. N Engl J Med, 2006. 354(19): p. 2006-13. 12. Kerkela, R., et al., Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med, 2006. 12(8): p. 908-16. 13. Druker, B.J., et al., Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2006. 355(23): p. 2408-17. 14. Kantarjian, H., et al., Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med, 2006. 354(24): p. 2542-51. 15. Talpaz, M., et al., Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med, 2006. 354(24): p. 2531-41. Side 8/ 8