Polycytæmia Vera (PV) Vejledning i diagnosticering og behandling af PV

Transkript

1 Formål: Definitioner: Dokumenttitel: Fremgangsmåde: Definition: Polycytæmia Vera (PV) Vejledning i diagnosticering og behandling af PV PV hører til de Philadelphia-kromosom negative, kroniske myeloproliferative sygdomme. Ved PV er det især erytrocyt-linien, der er involveret, men oftest ses også øget proliferation af magakaryocyt- og granulocytlinien. > 95 % af patienterne har JAK2 V617F mutationen. Klinik: En del PV-patienter er asymptomatiske på diagnosetidspunktet, men op til 40% debuterer dog med trombose. PV mistænkes ved vedvarende forhøjet hæmoglobin (Hb) koncentration. Diagnosen bør endvidere mistænkes hos patienter med Hb og/eller Hct lavere end de værdier, der er anført under de diagnostiske kriterier, men med samtidig tilstedeværelse af myeloproliferative symptomer/karakteristika så som leukocytose, trombocytose, splenomegali, abnorm hudkløe, hypermetabole symptomer, microcirkulatoriske symptomer (erythromelalgi, akroparæstesier, synsforstyrrelser) samt egentlig tromboser (venøse/arterielle). PV skal mistænkes ved tromboser med abnorm lokalisation som f.eks. Budd Chiari og sinus saggitalis tromboser. Diagnostiske kriterier (WHO 2008) For at stille diagnosen PV kræves opfyldelse af 2 major kriterier i kombination med 1 minor kriterium eller major kriterium nr. 1 i kombination med 2 minor kriterier. Major kriterer Hb > 11.5 mmol/l hos mænd, > 10.2 hos kvinder, eller Hct > 0.52 hos mænd eller 0.48 hos kvinder, eller forhøjet erythrocytvolumen ( >25 % over øvre grænse ) Tilstedeværelse af JAK2 V617F mutationen Minor kriterier Knoglemarvsbiopsi med panmyelose og dominerende erythrocytose og megakaryocytproliferation med dysmorfe træk Subnormal plasma eller serum EPO In vitro endogene erythroide kolonier (EEC s). Undersøgelsen kan på nuværende tidspunkt ikke foretages i Danmark. Betegnelsen Idiopatisk erythrocytose reserveres til de tilfælde, der har verificeret forhøjet erythrocytvolumen, uden at opfylde kriterierne for PV, og hvor sekundær og kongenit erythrocytose er udelukket. Hos en del af disse JAK2 V617F negative patienter vil der forventeligt kunne påvises exon-12 mutationer i JAK2 genet (Der kan på nuværende tidspunkt ikke undersøges for disse mutationer i Danmark, men analysen forventes implementeret på patologisk institut, OUH i løbet af 2010). Årsagerne til sekundær erythrocytose er mange (se NMPD guidelines), men de kan Dokumentdata Godkendelsesdato: 25. januar 2010 Godkendelsesansvarlig: Lene m Knudsen Målgruppe: Læger hæmatologisk afd. X Anvendelsesområde: Type: Instruks Kategori: Forfatter/e: Thomas Larsen/Hanne Vestergaard Revisionsdato: Januar 2011 Versionsnummer: 2 Revisionsansvarlig: Hanne Vestergaard Akkrediteringsstandard: Side 1/ 5

2 overordnet inddeles i hypoxi-medierede (rygere og kronisk lungesygdom som de vigtigste) hvor S-EPO oftest vil være forhøjet, men kan være normal, og tilstande med patologisk EPO produktion (tumorer, specielt renalcellecarcinom), hvor S-EPO altid er (svært) forhøjet. Udredning ved mistanke om PV: almindelig klinisk undersøgelse, herunder vurdering af almentilstand og komorbide tilstande anamnese, som bør omfatte rygestatus og familiær disposition til MPD og familiær disposition til kardiovaskulære sygdomme UL af abdomen med henblik på vurdering af miltstørrelse og evt. anden patologi (Epo-producerende renalcelle- eller hepatocellulært carcinom) morfologisk undersøgelse af blod og knoglemarv cytogenetisk undersøgelse af knoglemarv RQ-PCR undersøgelse af blod for JAK2 V617F mutationen S-Epo Standard biokemi, der som minimum bør indbefatte Hb, Hct, MCV, leukocytter inkl. differentialtælling, trombocytter, ferritin, folat, cobolamin, LDH, urat og creatinin. lipidstatus Evt A-punktur ved mistanke om hypoxiudløst erytrocytose Evt. erytrocyt- og plasmavolumenbestemmelse (se nedenfor) Specielt vedrørende erythrocyt- og plasmavolumen-bestemmelse: Ved fund af Hb eller Hct over de værdier, der er anført under de diagnostiske kriterier, tilfører denne undersøgelse ingen nye informationer. Dog kan man i nogle tilfælde afsløre en relativ erytrocytose betinget af et normalt erythrocytvolumen i kombination med et nedsat plasmavolumen (også kaldet polycytæmia spuria). Disse tilfælde vil oftest/altid mangle andre myeloproliferative træk (se ovenfor). I situationer hvor der derimod er klare indikationer i retning af kroniske myeloproliferativ sygdom (se ovenfor) i kombination med fund af JAK2 mutationen, men med Hb og/eller hct under de ovenfor nævnte værdier vil denne undersøgelse i en del tilfælde afsløre et forhøjet erythrocytvolumen og dermed PV. Dette vil særligt forekomme hos patienter med splenomegali. Behandling af PV omfatter flg. behandlingsmodaliteter: Håndtering af eventuelle kardiovaskulære risikofaktoer Magnyl Venestectio Cytoreduktivae Side 2/ 5

3 Kardiovaskulære risikofaktorer: Alle patienter risikovurderes specielt hvad angår kardiovaskulære risikofaktorer såsom rygning, diabetes, hypertension, adipositas og hyperkolesterolæmi. Der tages om muligt hånd om evt. kardiovaskulære risikofaktorer. Magnyl: Alle patienter, der ikke har kontraindikationer mod behandling med acetylsalicylsyre behandles med Magnyl 75 mg dagligt for at reducere forekomsten af tromboemboliske events. Ved trombocyttal > 1500 x 10 9 /l pauseres/undlades behandling med Magnyl indtil trombotytallet er reduceret til < 1000 x 10 9 /l, idet der ved disse høje trombocyttal indtræder en tilstand med erhvervet von Willebrand factor defekt og dermed øget blødningstendens. Venesectio: Alle patienter med PV bør veneseceres til Hct < 0.45 for mænd og < 0.42 for kvinder. Værdien af at venesecere patienter med sekundær erythrocytose eller polycythemia spuria (normalt erythrocytvolumen i kombination med nedsat plasmavolumen) er ikke afklaret og må bero på individuel vurdering. Idiopatisk erythrocytose behandles som PV. Cytoreduktion: Målet med cytoreduktiv behandling er at reducere forekomsten af mikrocirkulatoriske og trombohæmorhagiskevents reducere/eliminere hypermetabole symptomer og hudkløe reducere eventuelle gener fra en splenomegali og forsøge at forbygge progredierende fibrose i knoglemarven og transformation til AML Indikationer for påbegyndelse af cytoreduktiv behandling: Patienter < 60 år behandles hvis der er forekomst af tidligere trombose og/eller mikrovaskulære symptomer generende hypermetabole symptomer symptomgivende eller progredierende splenomegali Trombocytter > 1500 x 10 9 /l. Venesectio ikke tolereres i nødvendigt omfang. Alle patienter > 60 år med eller uden tidligere trombose behandles ved forekomst af trombocytose (uafhængigt af graden). Et leukocyttal > 15 x 109/l synes at være relateret til øget tromboserisiko, ligesom en høj JAK2 V617F allelbyrde også er det, hvorimod trombocyttallet i sig selv er dårligt korreleret til tromboserisikoen. Side 3/ 5

4 Cytoreduktivae, behandlingsalternativer: Behandling med Hydroxyurea (Hydrea) er veldokumenteret og giver oftest god sygdomskontrol. P. gr. af den potentielt leukæmogene effekt bør stoffet undgås til patienter < 60 år og til patienter, der tidligere har fået busulfan, da især kombinationen af disse to stoffer er leukæmogen. Der er risiko for kutane ulcerationer især efter lang tids behandling. Sårene er reversible, men kræver ophør med Hydrea. Enkelte studier har vist reduktion i JAK-2 allelbyrden (men ikke JAK-2 negativitet) under Hydroxurea-behandling. Startdosis : mg/ dag under monitorering Busulfan (Myleran) er veldokumenteret men leukæmogent og bør undgås til patienter < 75 år og til alle, der tidligere har fået Hydroxyurea. Kompliance er vigtig da overdosering kan medføre svær, evt. irreversibel knoglemarvsaplasi. Dosis : 2-6 mg. dagligt under monitorering af blodprøver hver 3.uge. Når trombocyttallet er normaliseret seponeres Busulfan (ofte efter 2-3 mdr.s terapi). Busulfankure bør ikke gives oftere end med 1 års interval. En anden behandlingsstrategi, der er effektivt for mange ældre PV-patienter, er 6 mg Busulfan dagligt i 1 uge, hvorefter pause, og gentagelse af kuren ved trombocytter > 600 mia/l. Alfa-interferon hæmmer proliferationen af hæmatopoietiske forstadier med deraf følgende effekt ved PV. Pegyleret interferon (PegIntron og Pegasys) har mindre toxicitet end konventionel interferon. Såvel PegIntron som Pegasys har hos patienter med PV og ET vist sig at reducere JAK2-mutationen kvantitativt, og der er beskrevet opnåelse af molekylærbiologisk remission % må opgive behandlingen p.gr af toxicitet overvejende influenzasymptomer, træthed og enkelte udvikler depression. Interferon kan påvirke thyreoideafunktionen. Effekten indtræder relativt langsomt, hvorfor der anbefales initial behandling med Hydrea ved særligt højt trombocyttal. Dosis : Peg-Intron initialt 30 (-50 mikrog.) sc.x1 /uge. Alternativet er Pegasys ( 135 mikrog) sc.x1 /uge. Toxicitetsprofilen kan være forskellig for den enkelte patient. Initialt anbefales paracetamol-profylakse for at modvirkende influenzasymptomer. Interferon er ikke leukæmogent og kan administreres til gravide, som måtte have et absolut behandlingsbehov under graviditet og puerperium. Anagrelid er et kendt antihypertensivum, der hæmmer megakaryocytten. Bivirkningshyppigheden er som for pegyleret interferon og oftest relateret til blodtryks-sænkningen (svimmelhed, hovedpine, hjertebanken), men derudover er enkelte patienter svært generede af diare. Anagrelid påvirker ikke JAK-2 mutationen. Startdosis er 0,5 mg x 2 / dag og efterfølgende optitrering ca. hver 2. uge. Slutdosis ofte 2-3 mg/dag Side 4/ 5

5 Forslag til valg af cytoreduktivae: Pga Hydroxyureas uafklarede potentielle leukæmogene effekt stratificeres behandlingen i forhold til patientens alder. ( Biologisk alder bør indgå i overvejelserne). < 60 år: 1. linie Interferon-alfa, 2. linie Hydroxyurea, 3. linie Anagrelid år: 1. linie Hydroxyurea, 2. linie Interferon-alfa, 3. linie Anagrelid > 75 år: 1. linie Hydroxurea, 2. linie Hydroxurea + Anagrelid eller Hydroxurea + Interferon-alfa, 3. linie: intermitterende Busulfan. OBS: Busulfan er dokumenteret leukæmogent, særlig i kombination med Hydroxyurea, hvorfor denne kombination skal undgås (også helst sekventiel behandling). Monitorering: Kontrolintervaller er meget individuelle. Ved høj hæmatokrit på diagnosetidspunktet nedbringes denne i løbet af 1-2 uger med 1-2 venesektioner pr. uge evt samtidig med iværksættelse af cytoreduktiv behandling og Magnyl. Kontrolintervaller herefter må bero på individuel vurdering. Oftest vil det være tilstrækkeligt med standard blodprøver (Hb, leukocytter, trombocytter, EVF, LDH og urat) f.eks hver 6. uge og klinisk kontrol hver 18. uge. Det synes teoretisk rationelt at forsøge at opnå en klonal suppression (aftagende JAK2 V617F allelbyrde) idet allelbyrden synes at være associeret til graden af myeloproliferation, således at meget høj allelbyrde er korreleret til transitionelle fænotyper mellem PV og myelofibrose samt egentlig JAK2 V617F positiv myelofibrose. Sikker evidens herfor foreligger dog ikke på nuværende tidspunkt. Kvantitativ PCR monitorering af JAK2 V617F allelbyrden anbefales udført 2 gange årligt. Det kan endvidere anbefales at foretage evaluerende knoglemarvsundersøgelse ca. hvert 3. år. Indikator(er): Referencer og evidens: Guidelines for the diagnosis and treatment of patients with polycythemia vera, essential thrombocythemia and idiopathic myelofibrosis med ledsagende publikationsliste. The Nordic MPD group Side 5/ 5