Nr.: Emne Navn: Lithium Beskrivelse: Lægemidler Indeholdende lithium. Synonymer: Lithiumkarbonat, Lithiumcitrat. Anvendelse- og indikationsområde: Midlerne anvendes til behandling af maniodepressiv sygdom og kan effektivt forebygge eller dæmpe såvel depressive som maniske recidiver. Lithiumprofylakse er først og fremmest aktuel ved bipolar sygdom (manier og depressioner), men finder også anvendelse ved unipolart forløb (recidiverende depressioner). Indikationsområdet er terapeutisk ved mani og profylaktisk mod maniske og depressive recidiver. Præparater: Tabel 1: Lithiumpræparater. Præparater Indholdsstof Firmanavn Litarex depottabl. 42 mg (6 mmol Li + ) Litiumkarbonat "Oba" tabl. 300mg (8,1 mmol Li + ) Litiumkarbonat "SAD" tabl. 300 mg (8,1 mmol Li + ) Lithiumcitrat Lithiumkarbonat Lithiumkarbonat Alpharma OBA SAD Afgrænsning Virkningsmekanisme Dette afsnit omhandler forgiftning med lithiumpræparater. Se særskilt vejledning for overdosering med anden antidepressiva samt antipsykotika. Terapeutisk virkningsmekanisme: Virkningsmekanismen ved maniodepressiv sygdom er ikke klarlagt. Det menes, at lithium påvirker neurotransmitterne, således øges syntesen og omsætningen af serotonin samtidig med at serotonins binding til serotoninreceptorerne mindskes hvorfor serotoninreceptorerne nedreguleres. Lithium menes desuden at nedregulere α- og β-adrenerge receptorer samt muligvis også D 2 - receptorer. Lithium påvirker endvidere sekretionen af antidiuretisk hormon (ADH), hvilket kan føre til diabetes insipidus. (Ved længere tids eksponering ophobes lithium i thyroidea, og dette kombineret med at lithium hæmmer omdannelsen af T4 til T3 og desuden er associeret med dannelsen af antistoffer kan medføre hypothyroidisme.) Toksisk mekanisme: Den toksiske effekt beror på en overdosering/ophobning af lithium primært i CNS. Pga. en forsinket fordeling til CNS ses de neurologiske symptomer oftest med en vis latenstid (ofte timer) fra indtagelse af den toksiske dosis. Ved kronisk overdosering udvikles de neurologiske symptomerlangsomt ofte over dage til uger. Kinetik Absorption: Lithium absorberes let og hurtigt. Under normale forhold er absorptionen fuldstændig efter 8 timer. Ved indtagelse af konventionelle tabletter (Lithiumkarbonat) nås maksimal serumkoncentration (Tmax) 2-4 timer efter indtagelse. Ved indtagelse af depottabletter (Litarex ) opnås maksimal serumkoncentration efter 6-8 timer. Ved overdosering kan Tmax være yderligere forsinket (medførende senere indsættende symptomdebut). Distribution: Lithium er vandopløseligt og bindes ikke til plasmaproteinerne. Fordelingsvolumenet er Side 1 ud af 8
0,7-0,9 l/kg, hvilket cirka svarer til den totale mængde legemsvæske. Lithium passerer blod-hjerne barrieren langsomt (ligevægten optræder efter 8-10 timer). Ved steady-state er koncentrationen i liquor ca. 2/5 af serumkoncentrationen. Metabolisme: Lithium metaboliseres ikke, men udskilles uomdannet via nyrerne. Elimination: Lithium udskilles næsten udelukkende gennem nyrerne (glomerulær filtration, GFR) (95%). Der sker en betydelig reabsorption -cirka 80% reabsorberes i proximale tubuli og til dels også i Henles slynge og distale tubuli-. Plasmahalveringstiden er 20-30 timer. Ved nedsat nyrefunktion (nedsat GFR) og hos ældre forsinkes udskillelsen. De resterende 5% udskilles via sved (4%) og fæces (1%). Risiko-vurdering Risikovurdering Ved vurdering af lithiumforgiftning er det vigtigt at gøre sig klar, om der er tale om: 1) Akut forgiftning (patienten har ikke indtaget lithium før den pågældende overdosering), 2) Kronisk forgiftning (patienten har gennem længere tid indtaget en for stor dosis i forhold til den farmakokinetiske/farmakodynamiske situation. 3) Akut forgiftning af en kronisk behandlet patient (patienten er i lithium behandling og har indtaget en overdosering). Symptomer på lithiumforgiftning kan udvikles over timer og ved kronisk forgiftning dage. Lithium har et snævert terapeutisk indeks, og indtagelse af mere end den maksimale anbefalede døgndosis kan medføre forgiftning. Endvidere kan der ses forgiftning under indtag af normale terapeutiske doser ved behandling af risikopatienter (vedr. risikopatienter se nedenfor). Indtagelse af en dobbeltdosis (fejlmedicinering) hos patienter, der allerede er i Lihium-behandling er ufarlig, og patienten skal tilrådes at undlade Lithiumindtagelse dagen efter; derefter tages igen normal dosis. Tabel 2 nedenfor viser terapeutiske og toksiske doser, samt terapeutisk og toksiske serum koncentrationer. Tabel 2: Terapeutisk og toksiske doser og serumkoncentrationer Børn < 60 år > 60 år Terapeutisk dosis (mmol/dag)* 24-36 12-24 < 6 år: 900 mg/ m 2 /dag 6-12 år: 30 mg/ kg/ dag Terapeutisk serumkoncentration (mmol/l) - 0,6-0,8 (-1,2) 0,6-0,8 (-1,2) Toksisk serumkoncentration (mmol/l) Mild til moderat forgiftning - (1,2-) 1.5-2.5 (1,2-) 1.5-2.5 Toksisk serumkoncentration (mmol/l) Alvorlig forgiftning - 2.5-3.0 2.5-3.0 Toksisk serumkoncentration (mmol/l) Letal forgiftning ** - > 3-4 > 3-4 * Dosis i mg/dag og antal tbl/dag afhænger af om der indtages lithiumcitrat el. lithiumkarbonat. Se omregningsfaktor nedenfor. ** Patienter, der er i lithiumbehandling, er som regel mere følsomme (kronisk forgiftning) end patienter med akut forgiftning. Side 2 ud af 8
Serumkoncentration af lithium: Symptomer er ikke korreleret til serum-lithium-niveau. Som tommelfinderregel gælder dog: Se- lithium 1,5-2,5 mmol/l (12 timer efter indtagelse af sidste dosis) medfører ofte lette til moderate symptomer. Se- lithium 2,5-3,5 mmol/l (12 timer efter indtagelse af sidste dosis) er alvorlig forgiftning og medfører ofte moderate til svære symptomer. Se- lithium > 3,5 mmol/l (12 timer efter indtagelse af sidste dosis) er potentiel livsfarlig. Risikopatienter: 1) Patienter med nedsat nyrefunktion. 2) Patienter med hjertesygdom. 3) Patienter med forstyrrelser i væske og elektrolytbalancen samt alle situationer, der medfører dehydrering (herunder febertilstande, slankekure, saltfattig kost, faste, gentagne opkastninger, gastroenteritis mv.) Tilstande der medfører øget reabsorption af vand og natrium medfører også øget reabsorption af lithium. 4) Patienter der tager medicin, der kan interagere med lithium (se Tabel 3 nedenfor): Tabel 3: Lægemiddel-lægemiddel interaktion med lithium Lægemiddel Interaktion Årsag/Mekanisme ACE-hæmmere Øger S-lithium koncentrationen Nedsætter renal clearance af lithium. Antipsykotica (især haloperidol og thioridazin) Cyclosporin Karbamazepin Lægemidler der påvirker serotoninomsætningen Samtidig behandling kan medføre ekstrapyramidale symptomer og udvikling af malignt neuroleptisk syndrom Samtidig behandling kan medføre neurotoksiske symptomer (tremor, ataksi, hyperrefleksi og forvirring) Samtidig behandling kan medføre risiko for udvikling af serotonergt syndrom Metronidazol Øger S-lithium koncentrationen - NSAID Øger S-lithium koncentrationen Nedsætter renal clearance af lithium. Tetracyclin Øger S-lithium koncentrationen Thiazid-diuretika Øger S-lithium koncentrationen Længerevarende indgift kan medføre nedsat renal clearance af lithium. Graviditet og amning: Lithium passerer frit placenta og øger risikoen for fostermisdannelser og toksiske effekter hos det nyfødte barn. Mælk/plasma-koncentrationsratio er ca. 0,5. Lithiumbehandlede mødre bør principielt frarådes at amme. Såfremt barnet ammes, bør det observeres meget nøje for bivirkninger i form af sløvhed, dårlig sutteevne og irritabilitet. - - - Side 3 ud af 8
Omregninger: Lithiumkarbonat. 1 tablet á 300 mg indeholder 8,1 mmol Li +. Lithiumcitrat. 1 depottablet á 42 mg indeholder 6 1 mmol Li +. 300 mg øger Se-lithium med cirka 0,1 mmol/l (ved et fordelingsvolumen på knap 1 l/kg, kropsvægt 80 kg og normal nyrefunktion). Klinik manifestation Symptomer forårsaget af lithiumforgiftning kan udvikle sig over mange timer- og til tider dage. Endvidere kan der ses forgiftning ved indtagelse af terapeutisk dosis ved behandling af risikopatienter (se ovenfor). Symptomerne på lithium forgiftning afhænger til dels af, om der er tale om en akut eller kronisk forgiftning, de er samlet i Tabel 4 nedenfor. Pga. den forsinkede fordeling til CNS kan de neurologiske symptomer være forsinkede. Ligeledes kan neurologiske symptomer persistere flere dage efter at serumkoncentrationen er normaliseret ( Akutte forgiftninger debuterer ofte med gastrointestinale symptomer herunder kvalme, opkastninger og diarré samt neurologiske symptomer, der ofte er forsinkede ( 1-2 døgn) pga. en forsinket fordeling til CNS. Neurologiske symptomer inkluderer i lette tilfælde hovedpine, svimmelhed, tremor, tørst og polydipsi, mens der ved svære forgiftninger ses konfusion, koma, kramper og ekstrapyramidale symptomer -se også Tabel 4 nedenfor. Kardielle symptomer kan både skyldes lithiumforgiftning og dehydrering. Lette kardielle symptomer er hypo- eller hypertension, mens der i mere alvorlige tilfælde kan ses EKG-forandringer herunder QTforlængelse og arytmier -se også Tabel 4 nedenfor. Akut nyreinsufficiens kan ses. Kroniske forgiftninger ses ofte som resultat af forkert dosering af risikopatienter (se under risikovurdering). Patienter med kronisk lithiumforgiftning har sjældent gastrointestinale symptomer. Neurologiske symptomer kan være første tegn på kronisk lithiumforgiftning, og i lette tilfælde er de uændrede fra symptomerne ved akut forgiftning, mens der ved de sværere forgiftninger eller ved længerevarende kronisk overdosering kan ses hukommelsesproblemer, psykose og ekstrapyramidale symptomer. Diabetes insipidus og distal tubulær acidose kan forekomme. Akut og kronisk overdosering ses hos patienter, der er i lithiumbehandling og under denne behandling indtager en overdosis. Disse patienter kan fremvise såvel akutte som kroniske symptomer. Side 4 ud af 8
Tabel 4: Symptomer på lithiumforgiftning Organsystem Symptomer Noter Almene symptomer CNS-symptomer (mild forgiftning) CNS-symptomer (moderat forgiftning) CNS-symptomer (svær forgiftning) Kardielle symptomer Respiratoriske symptomer Gastrointestinale symptomer Renale og urologiske symptomer Væske- og elektrolytforstyrrelser Feber, hypertermi, hypotermi, rhabdomyolyse Sløvhed, søvnighed, hovedpine, tremor, muskelsvaghed Svimmelhed, sløvhed, apati, rastløshed, nystagmus, tinnitus, uklar tale/dysartri, fascikulationer, myoklonier, usikker gang, hyperrefleksi, øget tonus Konfusion, koma, hukommelsesbesvær, klonus, kramper, ekstrapyramidale symptomer (choreathetoide bevægelser, Parkinson), psykose, hallucinationer, idiopatisk intrakraniel hypertension, hjerneødem Hypotension, hypertension, bradykardi, ventrikulære og supraventrikulære arythmier, overledningsforstyrrelser, cirkulationssvigt, synkoper, myokarditis. EKG-forandringer: forlænget QT interval, affladede eller inverterede T-takker, U takker. Lungeødem og ARDS Appetitløshed, kvalme, opkastninger, diarré, fækal inkontinens Akut og kronisk nyreinsufficiens med oligo- og anuri, polyuri, stigende S-kreatinin, interstitiel nephritis, tubulus skade, polydypsi, urininkontinens Hypokaliæmi, hyponatriæmi, metabolisk acidose. Hyper- Hypertermi er ofte et tegn på alvorlig CNS toksicitet og bør udløse akut intervention. Konfusion, koma, klonus, kramper og choreoathetoide bevægelser ses hyppigst ved akut forgiftning. Hukommelsesbesvær, Parkinson, psykose, idiopatisk intrakraniel hypertension ses hyppigst ved kronisk forgiftning. Myocarditis ses hyppigst ved kronisk forgiftning. Disse symptomer ses hyppigst ved akut forgiftning. Disse symptomer ses hyppigst ved kronisk forgiftning. Hypernatriæmi ses hos patienter med diabetes insipidus. Side 5 ud af 8
natriæmi Hæmatologisk Leukocytose. Sjældnere ses anæmi, leukopeni eller trombocytopeni Leukocytoses ses hyppigst ved akut forgiftning. Anæmi, leukopeni og thrombocytopeni ses hyppigst ved kronisk forgiftning. Differentialdiagnoser: Meningitis, encephalitis, apoplexia cerebri. Undersøgelser Klinik: Bevidsthedsniveau, blodtryk, puls, respiration, temperatur. Desuden observation for CNS-, respiratoriske- og kardielle symptomer. Paraklinik: EKG i 12 afledninger. Telemetri hosalle patienter med symptomer. Patienterne bør være på telemetri i mindst 8-12 timer efter indtagelse af den toksiske dosis. Biokemi: K +, Na +, Ca 2+, kreatinin, karbamid, syre-base-status, glukose, Hb, leukocytter, trombocytter samt: Måling af serumkoncentration samt kreatinin og elektrolytstatus (ved ankomsten, 4 timer efter indtagelse af sidste tablet og derefter hver 4. time). A-punktur Bør tages på alle påvirkede patienter og ved alvorlige forgiftninger. Lumbalpunktur: Kan foretages ved mistanke om meningitis (differentialdiagnose) Graviditetstest: Kan overvejes. Behandling De vigtigste behandlingsprincipper er ventrikelaspiration såfremt patienten ses inden for 1 time. Desuden er det vigtigt at sikre gode diureser, og korrektion af væske- og elektrolytbalancen. Hæmodialyse kan være indiceret i visse tilfælde (se nedenfor). Lithium adsorberes IKKE til aktivt kul. Ventrikelaspiration kan foretages, patienten ses inden for 1 time. Forcerede diureser: Lithium udskilles renalt, og for at fremme lithium-udskillelsen bør der sikres store diureser. Dette kan ske ved fx initialt at indgive 500 ml isot. NaCl over ½ time samt 40 mg furosemid iv. Efterfølgende stiles imod en timediurese på 75-100 ml. Ved behov kan der gives supplerende furosemid, men pas på at patienten ikke bliver dehydreret (thiazid-diuretika bør undgås, da disse kan forværre forgiftningen). Væsketilførsel er vigtig dels for at sikre høje diureser, dels at patienten ikke dehydrerer. Det anbefales at give isoton NaCl under løbende kontrol af plasmaelektrolytter og kreatinin. Undersøgelser har endvidere vist, at høj natrium-udskillelse i urinen bidrager til øget udskillelse af lithium. Whole Bowel Irrigation: Kan overvejes hvis der er indtaget massive mængder depottabletter. (> 50 mg lithium/kg legemsvægt). Er dog sjældent indiceret. Hæmodialyse: Da lithium er vandopløseligt, kan det udskilles ved hæmodialyse. Clearance af lithium ved hæmodialyse afhænger udelukkende af blood-flow og varierer fra 70-170 ml/min Indikation for behandling med hæmodialyse: 1) Se-Lithium > 4.0 mmol/l ved akut forgiftning hos patienter, der ikke tidligere har været/er i be- Side 6 ud af 8
handling med lithium. (Formål: hindre overgang af lithium til CNS) 2) Se-Lithium > 2.5 mmol/l ved kronisk forgiftning eller akut forgiftning hos patienter der er i lithiumbehandling. (Formål: fjerne lithium fra CNS) 3) Alle patienter med svære kliniske symptomer herunder kramper, koma og nyre insufficiens. 4) Patienter med hjertesygdom, der derfor ikke kan tåle væsketilførelse. 5) Alle patienter med nyreinsufficiens og (mistænkt) lithiumforgiftning. Hæmodialyse fortsætter til Se-lithium forbliver < 1 mmol/l ofte minimum 6-12 timer. Som tommelfingerregel vil hver times hæmodialyse nedsætte serumkoncentrationen af lithium med 1,0 mmol/l. Efter afsluttet hæmodialyse bør patienten observeres for rebound effekt dvs. at Se-lithium stiger efter hæmodialysen er slut. Dette skyldes redistribuering af lithium imellem kroppens kompartments. Se-lithium bør bestemmes ved dialysens afslutning og herefter hver 4. time i minimum 12 timer (efter normalisering af serumkoncentrationen). Såfremt Se-lithium stiger eller patienten igen bliver symptomatisk (CNS symptomer) kan det være indiceret at gentage hæmodialysebehandlingen. Hos nogle patienter er det nødvendigt at følge Selithium i et par døgn. I øvrigt symptomatisk behandling af symptomerne efter gængse retningslinjer: Angst/agitation kan behandles med diazepam (0,1 mg/kg legemsvægt) iv. eller rektalt. Ved kramper gives diazepam 5-10 mg (til børn 0,1-0,2 mg/kg legemsvægt). Ved manglende effekt kan behandlingen gentages, eller der kan gives phenobarbital. Hjerterytmeforstyrrelser bør behandles på kardiologisk specialafdeling. Hypotension behandles med intravenøs væske (NaCl). Ved manglende effekt kan der gives dopamin eller noradrenalin. Ilttilskud kan gives efter behov. Øvrige behandlingsmuligheder: Aktivt kul: Er uvirksomt ved lithiumforgiftninger, idet lithium ikke bindes til kul. Alkalisering af urinen: Anbefales ikke da risikoen for hypokaliæmi og alkaliæmi overstiger fordelen ved behandlingen (ofte er denne begrænset og ikke større end hvad der kan opnås ved iv. væsketilførsel). Mannitol, carbonanhydrase- og phosphordiesterase-hæmmere: Anbefales ikke, da de resulterer i dehydrering og deraf følgende natrium og lithium retention. Peritoneal dialyse: Er ikke mere effektivt end endogen renal lithium clearance og er derfor ikke relevant i behandling af lithiumforgiftning hos patienter med normal nyrefunktion. CAVHD og CVVHD (Continious Arterio-Venous HæmoDialysis og Continious Veno-Venous Hæmo- Dialysis): Er et alternativ såfremt hæmodialyse ikke kan foretages. SPS (Sodium (= natrium) Polystyren Sulfonat): SPS er en kation-bytter, der muligvis kan bruges til at Side 7 ud af 8
øge udskillelsen af lithium. Dyreforsøg har vist at tilførsel af SPS øger clearance af lithium, men dels er der brug for store doser for at få en effekt, dels vil disse doser medføre hypokaliæmi. Indtil der foreligger flere studier af SPS i behandling af lithiumforgiftning anbefales denne behandling ikke. Observation og monitorering Ved indlæggelsen bør der foretages klinisk og paraklinisk undersøgelse som beskrevet ovenfor i relevante afsnit. Se-lithium bør følges hver 4. time til en stabil værdi < 1 mmol/l. Indlagte patienter bør forblive indlagt til observation 24 timer efter sidste symptom og normalisering af biokemi (serum lithium koncentration < 1,0 mmol/l). I tilfælde af hæmodialyse bør patienten forblive indlagt til observation minimum 24 timer efter afsluttet hæmodialyse. Opfølgning Både massiv akut overdosering og længerevarende kronisk overdosering kan resultere i reversible og irreversible neurologiske skader herunder cerebellare skader, hukommelsesbesvær og personlighedsændring. Endvidere kan længerevarende kronisk overdosering resultere i nyreskade, diabetes insipidus og hypothyroidisme. Ved mistanke om varige skader må patienten henvises til nærmere udredning på relevant afdeling. Supplerende oplysninger Referencer MicroMedex (Toxicology). Goldfrank s Toxicologic emergencies. 7th edition. Jones A. Toxicology, 2001. Lægemiddelkataloget 2005-2006. Svenske vejledninger, 2001. Dansk vejledning. Bilag - Udarbejdet af: Elisabeth Penninga (IP08)/Lene Reuther (LR15) Godkendt af: Overlæge Kim Dalhoff (KD10) Målgruppe: Giftinformationens personale Høring: Signatur fra ansvarlige på de 2 øvrige afdelinger Sidst ajourført den: 06/08/08 (KD) Side 8 ud af 8