BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN NeoRecormon 500 IE Injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 fyldt injektionssprøjte indeholder 500 internationale enheder (IE) svarende til 4,15 µg epoetin beta (rekombinant human erythropoietin). 3. LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, opløsning. Til subkutan eller intravenøs injektion 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer - behandlingen af anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt hos patienter i dialyse. - behandling af symtomatisk nefrogen anæmi hos patienter, der endnu ikke er i dialysebehandling. - forebyggelse af anæmi hos præmature børn med en fødselsvægt på 750 til 1500 g og en svangerskabsalder på mindre end 34 uger. - forebyggelse og behandling af anæmi hos voksne patienter med solide tumorer og behandlet med platin-baseret kemoterapi tilbøjelig til at inducere anæmi (cisplatin: 75 mg/m 2 /cyklus, carboplatin: 350 mg/m 2 /cyklus). - øge udbyttet af autologt blod for patienter i et prædonationsprogram. Dets anvendelse til denne indikation må afvejes overfor en rapporteret forøget risiko for tromboemboliske tilfælde. Behandlingen bør kun gives til patienter med moderat anæmi (hæmoglobinværdien g/dl [6,21-8,07 mmol/l] og ingen jernmangel), hvis blodopbevaringsprocedure ikke er tilgængelig eller er utilstrækkelig, når det planlagte store kirurgiske indgreb kræver en stor mængde blod (4 eller flere blodportioner for kvinder eller 5 eller flere portioner for mænd). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte bør initieres af speciallæge med erfaring i ovennævnte indikationer. Det anbefales, at den første dosis administreres under lægeligt opsyn, idet enkelte anafylaktisk lignende reaktion er observeret. NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er klar til brug. Kun klare eller svagt opaliserende, farveløse opløsninger, der er fri for synlige partikler, må injiceres. NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er et steril produkt men uden konserveringsmiddel. Der må under ingen omstændigheder administreres mere end én dosis per sprøjte. Behandling af anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion Opløsning kan administreres subkutant eller intravenøst. Hvor den administreres intravenøst, skal opløsningen injiceres over ca. 2 minutter, f.eks. til hæmodialysepatienter via den arteriovenøse fistel efter afsluttet dialyse. For ikke-hæmodialyse patienter bør subkutan injektion foretrækkes for at undgå perforering af perifere vener. Formålet med behandlingen er at øge hæmatokritten til 30-35%, hvorved den ugentlige øgning bør være mindst 0,5 vol%. En værdi på 35% bør ikke overskrides. 2

3 For patienter med hypertension eller eksisterende kardiovaskulær, cerebrovaskulær eller perifer vaskulær sygdom bør den ugentlige stigning i hæmatokrit og den tilstræbte hæmatokrit fastsættes individuelt - hos nogle patienter kan den optimale hæmatokrit være mindre end 30%. Behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte opdeles i 2 faser. Korrektionsfase - Subkutan injektion Initialdosis er 3x20 IE/kg legemsvægt pr. uge. Doseringen kan øges hver 4. uge med 3x20 IE/kg pr. uge, hvis forøgelsen af hæmatokrit ikke er tilstrækkelig (< 0,5% pr. uge). Den ugentlige dosis kan også deles i daglige doser. - Intravenøs injektion Den initiale dosis er 3 x 40 IE/kg pr. uge. Doseringen kan forhøjes efter 4 uger til 3 x 80 IE/kg pr. uge - og hvis yderligere forøgelse er nødvendig, kan der øges med 3 x 20 IE/kg pr. uge med intervaller på en måned. For begge administrationsveje må den maksimale dosis ikke overskride 720 IE/kg pr. uge. Vedligeholdelsesfase For at vedligeholde en hæmatokrit på 30% - 35% skal dosis initialt reduceres til halvdelen af den tidligere administrerede mængde. Som følge heraf skal doseringen tilpasses med intervaller på 1 eller 2 uger individuelt for hver patient (vedligeholdelsesdosis). Resultater af kliniske studier hos børn har vist, at NeoRecormon doser skal være højere, jo yngre patienterne er. Ikke desto mindre bør det anbefalede doseringsskema følges, idet man ikke kan forudsige det individuelle respons. Behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er sædvanligvis en langvarig behandling. Den kan dog om nødvendigt afbrydes på ethvert tidspunkt. Forebyggelse af anæmi hos præmature Subkutan administration med en dosis på 3 x 250 IE/kg legemsvægt pr. uge. NeoRecomon behandlingen bør startes så tidligt som muligt, fortrinsvis før 3. dagen efter fødselstidspunkt. For tidligt fødte børn, som før start af behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte har modtaget transfusion oplever nok ikke helt den samme virkning som ikke transfunderende børn. Behandlingen bør vare 6 uger. Behandling af patienter med solide tumorer Opløsning indgives subkutant, hvoraf den ugentlige dosis kan deles i 3-7 enkelt doser. Behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er indiceret hvis hæmoglobinværdien er < 13 g/dl (8,07 mmol/l) ved starten af kemoterapien. Den rekommanderede initial dosis er 450 IE/kg/uge. Hvis patienten ikke efter 4 uger opnår et tilfredsstillende respons med hensyn til hæmoglobinværdierne, så bør dosis fordobles. Behandlingen bør fortsætte i op til 3 uger efter endt kemoterapi. Hvis hæmoglobinværdien falder med mere end 1 g/dl (0,62 mmol/l) i kemoterapiens første behandlingscyklus, tiltrods for samtidig behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte, er yderligere administration måske uden effekt. En forhøjelse af hæmoglobinkoncentrationen med mere end 2 g/dl (1,24 mmol/l) pr. måned eller en værdi over 14 g/dl (8,79 mmol/l) bør undgås. Hvis hæmoglobinen forhøjes med mere end 2 g/dl/måned, bør NeoRecormon dosis først reduceres med 50%. Hvis hæmoglobinværdierne overstiger 14 g/dl (8,79 mmol/l), bør behandlingen med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte afbrydes indtil en værdi < 12 g/dl (7,45 mmol/l) er opnået, og derefter opstartes med 50% af den tidligere ugentlige dosis. Behandling for at øge udbyttet ved autolog blodtransfusion. Opløsning indgives intravenøst over ca. 2 minutter eller subkutant. 3

4 NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte indgives 2 gange ugentlig i 4 uger. I de situationer, hvor patientens hæmatokrit tillader blodtapning, d.v.s. hæmatokrit over 33 % administreres NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte umiddelbart efter blodtapning. Igennem hele behandlingsperioden må man ikke overskride en hæmatokrit på 48%. Dosis må fastlægges af kirurgen individuelt for patient til patient som en funktion af den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer: 1. Den krævede mængde prædoneret blod afhænger at forventet blodtab, brug af, hvis nogen, blodbevarende procedure og patientens fysiske tilstand. Denne mængde bør svare til, hvad der forventes af være sufficient for at undgå homolog blodtransfusion. Den krævede mængde prædoneret blod udtrykkes i enheder, hvor en enhed i nomogrammet er ækvivalent med 180 ml røde blodlegemer. 2. Muligheden for at afgive blod afhænger hovedsagelig af patientens blodvolumen og hæmatokrit. Begge faktorer bestemmer den til rådighed værende mængde af røde blodlegemer, som kan beregnes i henhold til følgende formel: Endogen reserve af røde blodlegemer = blodvolumen (ml) x (hæmatokrit - 33) : 100 Kvinder: blodvolumen (ml) = 41 (ml/kg) x legemsvægt (kg) (ml) Mænd: blodvolumen (ml) = 44 (ml/kg) x legemsvægt (kg) (ml) (Legemsvægt > 45 kg) Indikationen for behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte og den enkelte dosis bør fastlægges ud fra den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer i henhold til følgende figurer: Kvinder Krævede mængde prædoneret blod [enheder] Mænd Krævede mængde prædoneret blod [enheder] Endogen reserve af røde blodlegemer [ml] Endogen reserve af røde blodlegemer [ml] Den på ovennævnte måde beregnede dosis indgives 2 gange om ugen i 4 uger. Maksimal dosis må ikke overstige 1600 IE/kg legemsvægt pr. uge for intravenøs eller 1200 IE/kg pr. uge ved subkutan administration. 4

5 4.3 Kontraindikationer NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte må ikke bruges til patienter med dårligt reguleret hypertension og erkendt allergi overfor nogle af indholdsstofferne i lœgemiddel. For indikationen øgning af udbyttet af autologt blod, må NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte ikke anvendes til patienter som i den forudgående måned af behandlingen har lidt af ustabil coronarsygdom, nylig forekomst af myokardieinfarkt, nylig forekomst af hjerneblødning eller patienter som har risiko for dyb venetrombose, såsom venøs thrombolytisk sygdom i anamnesen. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte bør bruges med forsigtighed ved tilstedeværelse af refraktær anæmi med et øget antal umodne celler, epilepsi, trombocytose og kronisk leversygdom. Folinsyre og vitamin B12 mangel bør udelukkes, da de nedsætter NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte's virkning. Alvorlig aluminium intoksikation som følge af behandling for nyresvigt kan kompromittere virkningen af NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte. Indikation for behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte af nefrosklerotiske patienter, som endnu ikke får dialyse, skal fastlægges individuelt, da en mulig acceleration af progredierende nyresvigt ikke kan udelukkes. Serum-kaliumværdien skal kontrolleres regelmæssigt under behandlingen med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte. Hos få uræmiske patienter ved behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er der rapporteret forhøjet kaliumniveau, skønt årsagssammenhængen ikke er klarlagt. Iagttages et forhøjet og stigende kalium niveau, bør det overvejes at indstille behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte, indtil niveauet igen er normaliseret. Ved anvendelse af NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte i et autologt prædonationsprogram skal de officielle retningsliner for principper ved blodtransfusion følges i særdeleshed: - kun patienter med hæmatokrit 33% (hæmoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) bør behandles, - specielle hensyn skal tages til patienter med en legemsvægt under 55 kg, - den enkelte udtagne portion blod bør ikke overstige ca. 12% af patientens estimerede blodvolumen. Behandlingen bør reserveres patienter for hvem, det betragtes som særdeles vigtigt at undgå homolog blodtransfusion, idet man vurderer fordele/ulemper ved homolog blodtransfusion. Misbrug hos raske personer kan føre til en udbredt stigning i hæmatokrit. Dette kan føre til livstruende kardiovaskulære komplikationer. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion De kliniske resultater, der er opnået indtil nu, viser ingen interaktion mellem NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte og andre stoffer. Dyreeksperimentelle studier viste, at epoetin beta ikke potenserer myelotoksiciteten af cytostatika, såsom etoposid, cisplatin, cyclofosfamid og fluorouracil. 5

6 4.6 Graviditet og amning Dyreforsøg har vist, at der ikke er teratogen effekt under terapeutiske forhold. Der er ingen adækvat erfaring hvad angår human graviditet og amning. Imidlertid bør NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte indtil videre kun anvendes ved graviditet og amning hvis den potentielle nyttevirkning opvejer de potentielle ricici. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte indvirker ikke på evnen til at køre eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Det kardiovaskulære system. - Anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion De hyppigste bivirkninger ved behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende hypertension, specielt i tilfælde med hurtig øgning af hæmatokrit. En stigning i blodtrykket kan behandles medicinsk. Hvis blodtryksforøgelse ikke kan kontrolleres medicinsk, anbefales en midlertidig afbrydelse af behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte. Specielt i begyndelsen af behandlingen anbefales regelmæssig kontrol af blodtrykket også mellem dialyserne. Hypertensive kriser med encefalopatilignende symptomer (f.eks. hovedpine og forvirring, sensomotoriske sygdomme - som taleforstyrrelser, gangforstyrrelser o.s.v. til tonisk-kloniske anfald) kan også forekomme hos patienter med normalt eller lavt blodtryk. Dette nødvendiggør øjeblikkelig tilsyn af en læge og intensiv medicinsk behandling. Særlig opmærksomhed skal udvises ved pludselig jagende migræne-lignende hovedpiner som advarselsessignal. - Patienter med solide tumorer Forhøjelse af blodtrykket kan forekomme, men kan behandles medicinsk. Det er derfor anbefalet at monitorere blodtrykket, specielt i opstarts-fasen. Hovedpine kan også forekomme. Blodet - Anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion Der kan opstå en moderat dosisafhængig stigning i blodpladetallet inden for normalværdierne under behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte, specielt efter intravenøs administration. Dette normaliseres igen i løbet af den fortsatte behandling. Udvikling af trombocytose er meget sjælden. Det anbefales, at blodpladetælling foretages regelmæssigt inden for de første 8 ugers behandling. En stigning i heparindosis under hæmodialyse er ofte nødvendig ved behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte som et resultat af den forøgede hæmatokrit. Okklusion af dialysesystemet kan forekomme, hvis heparinisering ikke er optimal. Fisteltromboser kan opstå, specielt hos patienter, som har tendens til hypotension eller hvis arteriovenøse fistel giver komplikationer (f.eks. stenoser, aneurismer). En hurtig fistel omlægning og trombose profylakse f.eks. ved administration af acetylsalicylsyre anbefales hos disse patienter. I de fleste tilfælde observeres et fald i ferritinværdierne i serum samtidig med stigning i hæmoglobinkoncentrationen. Derfor anbefales oral jernsubstitution på mg Fe 2+ /dag til alle patienter, hvis serum-ferritinniveauer er under 100 µg/l eller hvis transferrinmætning er under 20%. Derudover har man i enkelte tilfælde observeret stigning i serum-kalium og - fosfatniveauer. Disse parametre bør kontrolleres regelmæssigt. - Præmature børn 6

7 I de fleste tilfælde observeres et fald i serum ferritin-værdierne. Derfor anbefales peroral jerntilskud så tidligt som muligt (senest på 14. dagen efter fødselstidspunkt) med 2 mg Fe2+/dag. Doseringen af jern bør justeres efter serum ferritinniveauet. Hvis serum ferritinværdien er under 100 µg/l eller hvis der er andre tern på jerninsufficiens, bør administration af Fe2+ øges til 5-10 mg Fe2+/dag. Jernbehandlingen bør fortsætte indtil tegn på jerninsufficiens forsvinder. Da der kan forekomme en svag stigning i blodpladetallet, især op til dag efter fødselstidspunkt, bør blodpladetallet følges nøje. - Patienter med solide tumorer Hos nogle patienter ses et fald i parametrene for serumjern. Derfor er peroral jernsubstitution med mg Fe 2+ /dag rekommanderet hos patienter med serum ferritin værdier under 100 µg/l eller transferrinmætning under 20%. Selvom der ikke er observeret en forhøjelse af forekomsten af thromboemboliske tilfælde i kliniske undersøgelser, bør blodpladetal monitoreres regelmæssigt. - Patienter i autologt blod prædonationsprogram Der kan forekomme en stigning i trombocyttallet, sædvanligvis indenfor normalområdet. Derfor anbefales det, at trombocyttallet bestemmes mindst en gang om ugen. Hvis der forekommer en stigning af trombocytter på mere end 150 x 10 9 /l, eller hvis trombocyttallet stiger til over det normale, skal behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte seponeres. Det er rapportered, at patienter der indgår i et forud fastlagt program for opsamling af autologt blod har vist en let forhøjet frekvens of thromboemboliske tilfælde. En mulig årsagssammenhæng med behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte kunne imidlertid ikke dokumenteres. Da der ofte ses en forbigående jernmangel, skal alle patienter behandles med 300 mg Fe 2+ /dag peroralt fra begyndelsen af behandlingen med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte, indtil normalisering af ferritinværdierne har fundet sted. Hvis der på trods af oral jernsubstitution (ferritin under eller ligmed 20 µg/l eller transferrinmætning under 20 %) udvikles en jernmangel, bør administration af i.v. jernbehandling anvendes. Andre I sjældne tilfælde kan der opstå hudreaktioner såsom udslæt, pruritus, urticaria eller reaktioner ved injektionsstedet. Der er i isolerede tilfælde rapporteret om anafylaktiske reaktioner. I kontrollerede kliniske undersøgelser blev der imidlertid ikke fundet nogen øgning i forekomsten af overfølsomhedsreaktioner. 4.9 Overdosering NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte's terapeutiske margen er meget bred. Selv ved høje serumniveauer er der ikke observeret symptomer på forgiftning. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: antianæmisk; ATC kode: B03XA Epoetin beta er identisk i dets aminosyre- og kulhydratsammensætning med erythropoietin, som er isoleret fra urinen hos patienter med blodmangel. Erythropoietin er et glycoprotein, der stimulerer dannelsen af erytrocytter fra forstadier i stamcellerne. Det fungerer som mitosestimulerende faktor og differentieringshormon. 7

8 Den biologiske effekt af Epoetin beta er blevet påvist efter intravenøs og subkutan administration hos forskellige dyrearter in vivo (normale og uræmiske rotter, polycytæmiske mus, hunde). Efter indgift af Epoetin beta øges antallet af erytrocytter, Hb-værdien og retikulocytantallet såvel som 59 Fe-optagelseshastigheden. En forhøjet 3 H-thymidin optagelse i miltens erythroide forstadier er blevet fundet in vitro (musemiltcelle-kultur) efter inkubation med Epoetin beta. Det kan vises ved hjælp af cellekulturer fra humane knoglemarvsceller, at Epoetin beta stimulerer specielt erythropoiese og ikke påvirker leukopoiese. Cytotoksisk virkning af Epoetin beta på knoglemarv eller på humane hudceller er ikke set. Hverken prækliniske eller kliniske undersøgelser har vist nogen påvirkning af epoetin beta på tumorudvikling. Efter en enkelt administration af Epoetin beta kunne der ikke konstateres nogen virkninger på adfærd eller lokomotorisk aktivitet hos mus og kredsløbs- eller respirationsfunktion hos hunde. Der er ingen tegn på udvikling af neutraliserende antistofdeudvikling mod Epoetin beta hos mennesker. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Farmakokinetiske undersøgelser hos raske og uræmiske patienter viser, at halveringstiden af intravenøst administreret Epoetin beta er mellem 4 og 12 timer, og at fordelingsvolumen svarer til 1-2 gange plasmavolumen. Tilsvarende resultater er blevet fundet i dyreeksperimenter hos uræmiske og normale rotter. Efter subkutan administration med Epoetin beta hos uræmiske patienter resulterer den protraherede absorption i et serumkoncentrationsniveau, hvorved maksimumkoncentrationen nås efter et gennemsnit på timer. Halveringstiden for beta-fasen (eliminationsfasen) er højere end efter intravenøs administration med et gennemsnit på timer. Epoetin beta's biotilgængelighed efter subkutan administration er mellem 23-42% sammenlignet med intravenøs administration. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Akut toksicitet Den enkelte intravenøse indgift af 6000 IE/kg legemsvægt Epoetin beta hos hunde og i doser på 3, 30, 300, 3000 eller IE/kg legemsvægt hos rotter førte ikke til nogen påviselig toksisk skade. Kronisk toksicitet Tegn på toksicitet der er relevant for mennesker blev ikke observeret i 3-måneders toksicitetsstudier hos rotter med doser på op til IE/kg legemsvægt eller hos hunde med doser på op til 3000 IE/kg legemsvægt indgivet daglig enten subkutant eller intravenøst, med undtagelse af fibrotiske ændringer i knoglemarven. Forekommer hvis hæmatokrit-værdierne overstiger 80%. Studier på hunde viste at myelofibrose ikke forekommer, hvis hæmokritten holdes under 60 Vol%. Observationen om myelofibrose er derfor irrelevant ved behandling af mennesker. 8

9 Carcinogenicitet Der blev ikke observeret nogen carcinogen effekt af Epoetin beta ved deling af ikkehæmatologisk normale eller maligne celler in vitro eller transplantable tumorer in vivo. Et carcinogenicitetsstudie med homolog erythropoietin hos mus afslørede ikke nogen tegn på neoplasifremkaldende egenskaber. Mutagenicitet Epoetin beta viste intet genotoxisk potentiale i Ames test, i mikronucleus-testen, i in vitro HGPRT testen eller i en kromosomafvigelsestest på dyrkede humane lymfocyter. Reproduktionstoksikologi Studier med rotter og kaniner viste ingen relevante bevis for embryotoksiske, fetotoksiske eller teratogene egenskaber. Der sås ingen forandring i fertilitet. Et peri-post natalt toksicietetsstudie viste ingen effekt på gravide eller ammende kvinder samt på udviklingen af foster eller på forplantning. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Urinstof, natriumchlorid, polysorbat 20, natriumdihydrogenfosfat, natriummonohydrogenfosfat, kalciumchlorid, glycin, leucin, isoleucin, threonin, glutaminsyre, phenylalanin, vand til injektionsvæsker. 6.2 Uforligeligheder Må ikke blandes med andre lægemidler eller infusionsvæsker, da der herved er risiko for uforligelighed eller tab af aktivitet. 6.3 Opbevaringstid NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte: 2 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte bør hos grossist/apotek konstant opbevares i køleskab ved en temperatur på mellem 2 C og 8 C. Patienten bør ligeledes konstant opbevare produktet i køleskab ved en temperatur på mellem 2 C og 8 C. Med henblik på ambulant anvendelse kan produktet fjernes fra denne opbevaring i en enkelt periode på maksimum 3 dage ved rumtemperatur (op til 25 C). 6.5 Emballage (art og indhold) Én pakning indeholder: 1 eller 6 fyldte injektionssprøjter med injektionsvæske, opløsning og 1 eller 6 kanyler 30G1/2. 9

10 6.6 Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Vask først Deres hænder! 1. Fjern en sprøjte fra pakningen og check at opløsningen er klar, farveløs og fri for synlige partikler. Fjern låget fra sprøjten. 2. Fjern en kanyle fra pakningen, sæt den på sprøjten og fjern det beskyttende låg fra kanylen. 3. Fjern luften i sprøjten ved at holde sprøjten lodret med nålen opad, mens stemplet langsomt presses opad. Pres indtil der er den mængde NeoRecormon tilbage i sprøjten, som er ordineret. 4. Aftør huden på injektionsstedet med en spritswap. Dan en hudfold ved at klemme huden mellem tommel- og pegefinger. Stik nålen i hudfolden med en hurtig og fast bevægelse. Injicer NeoRecormon opløsning. Træk nålen hurtigt ud, og pres samtidig en spritswap over injektionsstedet. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Mannheim GmbH Sandhofer Str. 116, Mannheim, Tyskland 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/1/97/031/ DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Den 19 april DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Den 3 juli

11 1. LÆGEMIDLETS NAVN NeoRecormon 1000 IE Injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 fyldt injektionssprøjte indeholder 1000 internationale enheder (IE) svarende til 8,3 µg epoetin beta (rekombinant human erythropoietin). 3. LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, opløsning. Til subkutan eller intravenøs injektion 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer - behandlingen af anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt hos patienter i dialyse. - behandling af symtomatisk nefrogen anæmi hos patienter, der endnu ikke er i dialysebehandling. - forebyggelse af anæmi hos præmature børn med en fødselsvægt på 750 til 1500 g og en svangerskabsalder på mindre end 34 uger. - forebyggelse og behandling af anæmi hos voksne patienter med solide tumorer og behandlet med platin-baseret kemoterapi tilbøjelig til at inducere anæmi (cisplatin: 75 mg/m 2 /cyklus, carboplatin: 350 mg/m 2 /cyklus). - øge udbyttet af autologt blod for patienter i et prædonationsprogram. Dets anvendelse til denne indikation må afvejes overfor en rapporteret forøget risiko for tromboemboliske tilfælde. Behandlingen bør kun gives til patienter med moderat anæmi (hæmoglobinværdien g/dl [6,21-8,07 mmol/l] og ingen jernmangel), hvis blodopbevaringsprocedure ikke er tilgængelig eller er utilstrækkelig, når det planlagte store kirurgiske indgreb kræver en stor mængde blod (4 eller flere blodportioner for kvinder eller 5 eller flere portioner for mænd). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte bør initieres af speciallæge med erfaring i ovennævnte indikationer. Det anbefales, at den første dosis administreres under lægeligt opsyn, idet enkelte anafylaktisk lignende reaktion er observeret. NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er klar til brug. Kun klare eller svagt opaliserende, farveløse opløsninger, der er fri for synlige partikler, må injiceres. NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er et steril produkt men uden konserveringsmiddel. Der må under ingen omstændigheder administreres mere end én dosis per sprøjte. Behandling af anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion Opløsning kan administreres subkutant eller intravenøst. Hvor den administreres intravenøst, skal opløsningen injiceres over ca. 2 minutter, f.eks. til hæmodialysepatienter via den arteriovenøse fistel efter afsluttet dialyse. For ikke-hæmodialyse patienter bør subkutan injektion foretrækkes for at undgå perforering af perifere vener. Formålet med behandlingen er at øge hæmatokritten til 30-35%, hvorved den ugentlige øgning bør være mindst 0,5 vol%. En værdi på 35% bør ikke overskrides. 11

12 For patienter med hypertension eller eksisterende kardiovaskulær, cerebrovaskulær eller perifer vaskulær sygdom bør den ugentlige stigning i hæmatokrit og den tilstræbte hæmatokrit fastsættes individuelt - hos nogle patienter kan den optimale hæmatokrit være mindre end 30%. Behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte opdeles i 2 faser. Korrektionsfase - Subkutan injektion Initialdosis er 3x20 IE/kg legemsvægt pr. uge. Doseringen kan øges hver 4. uge med 3x20 IE/kg pr. uge, hvis forøgelsen af hæmatokrit ikke er tilstrækkelig (< 0,5% pr. uge). Den ugentlige dosis kan også deles i daglige doser. - Intravenøs injektion Den initiale dosis er 3 x 40 IE/kg pr. uge. Doseringen kan forhøjes efter 4 uger til 3 x 80 IE/kg pr. uge - og hvis yderligere forøgelse er nødvendig, kan der øges med 3 x 20 IE/kg pr. uge med intervaller på en måned. For begge administrationsveje må den maksimale dosis ikke overskride 720 IE/kg pr. uge. Vedligeholdelsesfase For at vedligeholde en hæmatokrit på 30% - 35% skal dosis initialt reduceres til halvdelen af den tidligere administrerede mængde. Som følge heraf skal doseringen tilpasses med intervaller på 1 eller 2 uger individuelt for hver patient (vedligeholdelsesdosis). Resultater af kliniske studier hos børn har vist, at NeoRecormon doser skal være højere, jo yngre patienterne er. Ikke desto mindre bør det anbefalede doseringsskema følges, idet man ikke kan forudsige det individuelle respons. Behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er sædvanligvis en langvarig behandling. Den kan dog om nødvendigt afbrydes på ethvert tidspunkt. Forebyggelse af anæmi hos præmature Subkutan administration med en dosis på 3 x 250 IE/kg legemsvægt pr. uge. NeoRecomon behandlingen bør startes så tidligt som muligt, fortrinsvis før 3. dagen efter fødselstidspunkt. For tidligt fødte børn, som før start af behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte har modtaget transfusion oplever nok ikke helt den samme virkning som ikke transfunderende børn. Behandlingen bør vare 6 uger. Behandling af patienter med solide tumorer Opløsning indgives subkutant, hvoraf den ugentlige dosis kan deles i 3-7 enkelt doser. Behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er indiceret hvis hæmoglobinværdien er < 13 g/dl (8,07 mmol/l) ved starten af kemoterapien. Den rekommanderede initial dosis er 450 IE/kg/uge. Hvis patienten ikke efter 4 uger opnår et tilfredsstillende respons med hensyn til hæmoglobinværdierne, så bør dosis fordobles. Behandlingen bør fortsætte i op til 3 uger efter endt kemoterapi. Hvis hæmoglobinværdien falder med mere end 1 g/dl (0,62 mmol/l) i kemoterapiens første behandlingscyklus, tiltrods for samtidig behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte, er yderligere administration måske uden effekt. En forhøjelse af hæmoglobinkoncentrationen med mere end 2 g/dl (1,24 mmol/l) pr. måned eller en værdi over 14 g/dl (8,79 mmol/l) bør undgås. Hvis hæmoglobinen forhøjes med mere end 2 g/dl/måned, bør NeoRecormon dosis først reduceres med 50%. Hvis hæmoglobinværdierne overstiger 14 g/dl (8,79 mmol/l), bør behandlingen med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte afbrydes indtil en værdi < 12 g/dl (7,45 mmol/l) er opnået, og derefter opstartes med 50% af den tidligere ugentlige dosis. Behandling for at øge udbyttet ved autolog blodtransfusion. Opløsning indgives intravenøst over ca. 2 minutter eller subkutant. 12

13 NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte indgives 2 gange ugentlig i 4 uger. I de situationer, hvor patientens hæmatokrit tillader blodtapning, d.v.s. hæmatokrit over 33 % administreres NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte umiddelbart efter blodtapning. Igennem hele behandlingsperioden må man ikke overskride en hæmatokrit på 48%. Dosis må fastlægges af kirurgen individuelt for patient til patient som en funktion af den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer: 1. Den krævede mængde prædoneret blod afhænger at forventet blodtab, brug af, hvis nogen, blodbevarende procedure og patientens fysiske tilstand. Denne mængde bør svare til, hvad der forventes af være sufficient for at undgå homolog blodtransfusion. Den krævede mængde prædoneret blod udtrykkes i enheder, hvor en enhed i nomogrammet er ækvivalent med 180 ml røde blodlegemer. 2. Muligheden for at afgive blod afhænger hovedsagelig af patientens blodvolumen og hæmatokrit. Begge faktorer bestemmer den til rådighed værende mængde af røde blodlegemer, som kan beregnes i henhold til følgende formel: Endogen reserve af røde blodlegemer = blodvolumen (ml) x (hæmatokrit - 33) : 100 Kvinder: blodvolumen (ml) = 41 (ml/kg) x legemsvægt (kg) (ml) Mænd: blodvolumen (ml) = 44 (ml/kg) x legemsvægt (kg) (ml) (Legemsvægt > 45 kg) Indikationen for behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte og den enkelte dosis bør fastlægges ud fra den krævede mængde prædoneret blod og den endogene reserve af røde blodlegemer i henhold til følgende figurer: Kvinder Krævede mængde prædoneret blod [enheder] Mænd Krævede mængde prædoneret blod [enheder] Endogen reserve af røde blodlegemer [ml] Endogen reserve af røde blodlegemer [ml] Den på ovennævnte måde beregnede dosis indgives 2 gange om ugen i 4 uger. Maksimal dosis må ikke overstige 1600 IE/kg legemsvægt pr. uge for intravenøs eller 1200 IE/kg pr. uge ved subkutan administration. 13

14 4.3 Kontraindikationer NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte må ikke bruges til patienter med dårligt reguleret hypertension og erkendt allergi overfor nogle af indholdsstofferne i lœgemiddel. For indikationen øgning af udbyttet af autologt blod, må NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte ikke anvendes til patienter som i den forudgående måned af behandlingen har lidt af ustabil coronarsygdom, nylig forekomst af myokardieinfarkt, nylig forekomst af hjerneblødning eller patienter som har risiko for dyb venetrombose, såsom venøs thrombolytisk sygdom i anamnesen. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte bør bruges med forsigtighed ved tilstedeværelse af refraktær anæmi med et øget antal umodne celler, epilepsi, trombocytose og kronisk leversygdom. Folinsyre og vitamin B12 mangel bør udelukkes, da de nedsætter NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte's virkning. Alvorlig aluminium intoksikation som følge af behandling for nyresvigt kan kompromittere virkningen af NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte. Indikation for behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte af nefrosklerotiske patienter, som endnu ikke får dialyse, skal fastlægges individuelt, da en mulig acceleration af progredierende nyresvigt ikke kan udelukkes. Serum-kaliumværdien skal kontrolleres regelmæssigt under behandlingen med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte. Hos få uræmiske patienter ved behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er der rapporteret forhøjet kaliumniveau, skønt årsagssammenhængen ikke er klarlagt. Iagttages et forhøjet og stigende kalium niveau, bør det overvejes at indstille behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte, indtil niveauet igen er normaliseret. Ved anvendelse af NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte i et autologt prædonationsprogram skal de officielle retningsliner for principper ved blodtransfusion følges i særdeleshed: - kun patienter med hæmatokrit 33% (hæmoglobin 11 g/dl [6,83 mmol/l]) bør behandles, - specielle hensyn skal tages til patienter med en legemsvægt under 55 kg, - den enkelte udtagne portion blod bør ikke overstige ca. 12% af patientens estimerede blodvolumen. Behandlingen bør reserveres patienter for hvem, det betragtes som særdeles vigtigt at undgå homolog blodtransfusion, idet man vurderer fordele/ulemper ved homolog blodtransfusion. Misbrug hos raske personer kan føre til en udbredt stigning i hæmatokrit. Dette kan føre til livstruende kardiovaskulære komplikationer. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion De kliniske resultater, der er opnået indtil nu, viser ingen interaktion mellem NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte og andre stoffer. Dyreeksperimentelle studier viste, at epoetin beta ikke potenserer myelotoksiciteten af cytostatika, såsom etoposid, cisplatin, cyclofosfamid og fluorouracil. 14

15 4.6 Graviditet og amning Dyreforsøg har vist, at der ikke er teratogen effekt under terapeutiske forhold. Der er ingen adækvat erfaring hvad angår human graviditet og amning. Imidlertid bør NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte indtil videre kun anvendes ved graviditet og amning hvis den potentielle nyttevirkning opvejer de potentielle ricici. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte indvirker ikke på evnen til at køre eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Det kardiovaskulære system. - Anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion De hyppigste bivirkninger ved behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er stigning i blodtrykket eller forværring af eksisterende hypertension, specielt i tilfælde med hurtig øgning af hæmatokrit. En stigning i blodtrykket kan behandles medicinsk. Hvis blodtryksforøgelse ikke kan kontrolleres medicinsk, anbefales en midlertidig afbrydelse af behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte. Specielt i begyndelsen af behandlingen anbefales regelmæssig kontrol af blodtrykket også mellem dialyserne. Hypertensive kriser med encefalopatilignende symptomer (f.eks. hovedpine og forvirring, sensomotoriske sygdomme - som taleforstyrrelser, gangforstyrrelser o.s.v. til tonisk-kloniske anfald) kan også forekomme hos patienter med normalt eller lavt blodtryk. Dette nødvendiggør øjeblikkelig tilsyn af en læge og intensiv medicinsk behandling. Særlig opmærksomhed skal udvises ved pludselig jagende migræne-lignende hovedpiner som advarselsessignal. - Patienter med solide tumorer Forhøjelse af blodtrykket kan forekomme, men kan behandles medicinsk. Det er derfor anbefalet at monitorere blodtrykket, specielt i opstarts-fasen. Hovedpine kan også forekomme. Blodet - Anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion Der kan opstå en moderat dosisafhængig stigning i blodpladetallet inden for normalværdierne under behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte, specielt efter intravenøs administration. Dette normaliseres igen i løbet af den fortsatte behandling. Udvikling af trombocytose er meget sjælden. Det anbefales, at blodpladetælling foretages regelmæssigt inden for de første 8 ugers behandling. En stigning i heparindosis under hæmodialyse er ofte nødvendig ved behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte som et resultat af den forøgede hæmatokrit. Okklusion af dialysesystemet kan forekomme, hvis heparinisering ikke er optimal. Fisteltromboser kan opstå, specielt hos patienter, som har tendens til hypotension eller hvis arteriovenøse fistel giver komplikationer (f.eks. stenoser, aneurismer). En hurtig fistel omlægning og trombose profylakse f.eks. ved administration af acetylsalicylsyre anbefales hos disse patienter. I de fleste tilfælde observeres et fald i ferritinværdierne i serum samtidig med stigning i hæmoglobinkoncentrationen. Derfor anbefales oral jernsubstitution på mg Fe 2+ /dag til alle patienter, hvis serum-ferritinniveauer er under 100 µg/l eller hvis transferrinmætning er under 20%. Derudover har man i enkelte tilfælde observeret stigning i serum-kalium og - fosfatniveauer. Disse parametre bør kontrolleres regelmæssigt. - Præmature børn 15

16 I de fleste tilfælde observeres et fald i serum ferritin-værdierne. Derfor anbefales peroral jerntilskud så tidligt som muligt (senest på 14. dagen efter fødselstidspunkt) med 2 mg Fe2+/dag. Doseringen af jern bør justeres efter serum ferritinniveauet. Hvis serum ferritinværdien er under 100 µg/l eller hvis der er andre tern på jerninsufficiens, bør administration af Fe2+ øges til 5-10 mg Fe2+/dag. Jernbehandlingen bør fortsætte indtil tegn på jerninsufficiens forsvinder. Da der kan forekomme en svag stigning i blodpladetallet, især op til dag efter fødselstidspunkt, bør blodpladetallet følges nøje. - Patienter med solide tumorer Hos nogle patienter ses et fald i parametrene for serumjern. Derfor er peroral jernsubstitution med mg Fe 2+ /dag rekommanderet hos patienter med serum ferritin værdier under 100 µg/l eller transferrinmætning under 20%. Selvom der ikke er observeret en forhøjelse af forekomsten af thromboemboliske tilfælde i kliniske undersøgelser, bør blodpladetal monitoreres regelmæssigt. - Patienter i autologt blod prædonationsprogram Der kan forekomme en stigning i trombocyttallet, sædvanligvis indenfor normalområdet. Derfor anbefales det, at trombocyttallet bestemmes mindst en gang om ugen. Hvis der forekommer en stigning af trombocytter på mere end 150 x 10 9 /l, eller hvis trombocyttallet stiger til over det normale, skal behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte seponeres. Det er rapportered, at patienter der indgår i et forud fastlagt program for opsamling af autologt blod har vist en let forhøjet frekvens of thromboemboliske tilfælde. En mulig årsagssammenhæng med behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte kunne imidlertid ikke dokumenteres. Da der ofte ses en forbigående jernmangel, skal alle patienter behandles med 300 mg Fe 2+ /dag peroralt fra begyndelsen af behandlingen med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte, indtil normalisering af ferritinværdierne har fundet sted. Hvis der på trods af oral jernsubstitution (ferritin under eller ligmed 20 µg/l eller transferrinmætning under 20 %) udvikles en jernmangel, bør administration af i.v. jernbehandling anvendes. Andre I sjældne tilfælde kan der opstå hudreaktioner såsom udslæt, pruritus, urticaria eller reaktioner ved injektionsstedet. Der er i isolerede tilfælde rapporteret om anafylaktiske reaktioner. I kontrollerede kliniske undersøgelser blev der imidlertid ikke fundet nogen øgning i forekomsten af overfølsomhedsreaktioner. 4.9 Overdosering NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte's terapeutiske margen er meget bred. Selv ved høje serumniveauer er der ikke observeret symptomer på forgiftning. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: antianæmisk; ATC kode: B03XA Epoetin beta er identisk i dets aminosyre- og kulhydratsammensætning med erythropoietin, som er isoleret fra urinen hos patienter med blodmangel. Erythropoietin er et glycoprotein, der stimulerer dannelsen af erytrocytter fra forstadier i stamcellerne. Det fungerer som mitosestimulerende faktor og differentieringshormon. 16

17 Den biologiske effekt af Epoetin beta er blevet påvist efter intravenøs og subkutan administration hos forskellige dyrearter in vivo (normale og uræmiske rotter, polycytæmiske mus, hunde). Efter indgift af Epoetin beta øges antallet af erytrocytter, Hb-værdien og retikulocytantallet såvel som 59 Fe-optagelseshastigheden. En forhøjet 3 H-thymidin optagelse i miltens erythroide forstadier er blevet fundet in vitro (musemiltcelle-kultur) efter inkubation med Epoetin beta. Det kan vises ved hjælp af cellekulturer fra humane knoglemarvsceller, at Epoetin beta stimulerer specielt erythropoiese og ikke påvirker leukopoiese. Cytotoksisk virkning af Epoetin beta på knoglemarv eller på humane hudceller er ikke set. Hverken prækliniske eller kliniske undersøgelser har vist nogen påvirkning af epoetin beta på tumorudvikling. Efter en enkelt administration af Epoetin beta kunne der ikke konstateres nogen virkninger på adfærd eller lokomotorisk aktivitet hos mus og kredsløbs- eller respirationsfunktion hos hunde. Der er ingen tegn på udvikling af neutraliserende antistofdeudvikling mod Epoetin beta hos mennesker. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Farmakokinetiske undersøgelser hos raske og uræmiske patienter viser, at halveringstiden af intravenøst administreret Epoetin beta er mellem 4 og 12 timer, og at fordelingsvolumen svarer til 1-2 gange plasmavolumen. Tilsvarende resultater er blevet fundet i dyreeksperimenter hos uræmiske og normale rotter. Efter subkutan administration med Epoetin beta hos uræmiske patienter resulterer den protraherede absorption i et serumkoncentrationsniveau, hvorved maksimumkoncentrationen nås efter et gennemsnit på timer. Halveringstiden for beta-fasen (eliminationsfasen) er højere end efter intravenøs administration med et gennemsnit på timer. Epoetin beta's biotilgængelighed efter subkutan administration er mellem 23-42% sammenlignet med intravenøs administration. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Akut toksicitet Den enkelte intravenøse indgift af 6000 IE/kg legemsvægt Epoetin beta hos hunde og i doser på 3, 30, 300, 3000 eller IE/kg legemsvægt hos rotter førte ikke til nogen påviselig toksisk skade. Kronisk toksicitet Tegn på toksicitet der er relevant for mennesker blev ikke observeret i 3-måneders toksicitetsstudier hos rotter med doser på op til IE/kg legemsvægt eller hos hunde med doser på op til 3000 IE/kg legemsvægt indgivet daglig enten subkutant eller intravenøst, med undtagelse af fibrotiske ændringer i knoglemarven. Forekommer hvis hæmatokrit-værdierne overstiger 80%. Studier på hunde viste at myelofibrose ikke forekommer, hvis hæmokritten holdes under 60 Vol%. Observationen om myelofibrose er derfor irrelevant ved behandling af mennesker. 17

18 Carcinogenicitet Der blev ikke observeret nogen carcinogen effekt af Epoetin beta ved deling af ikkehæmatologisk normale eller maligne celler in vitro eller transplantable tumorer in vivo. Et carcinogenicitetsstudie med homolog erythropoietin hos mus afslørede ikke nogen tegn på neoplasifremkaldende egenskaber. Mutagenicitet Epoetin beta viste intet genotoxisk potentiale i Ames test, i mikronucleus-testen, i in vitro HGPRT testen eller i en kromosomafvigelsestest på dyrkede humane lymfocyter. Reproduktionstoksikologi Studier med rotter og kaniner viste ingen relevante bevis for embryotoksiske, fetotoksiske eller teratogene egenskaber. Der sås ingen forandring i fertilitet. Et peri-post natalt toksicietetsstudie viste ingen effekt på gravide eller ammende kvinder samt på udviklingen af foster eller på forplantning. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Urinstof, natriumchlorid, polysorbat 20, natriumdihydrogenfosfat, natriummonohydrogenfosfat, kalciumchlorid, glycin, leucin, isoleucin, threonin, glutaminsyre, phenylalanin, vand til injektionsvæsker. 6.2 Uforligeligheder Må ikke blandes med andre lægemidler eller infusionsvæsker, da der herved er risiko for uforligelighed eller tab af aktivitet. 6.3 Opbevaringstid NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte: 2 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte bør hos grossist/apotek konstant opbevares i køleskab ved en temperatur på mellem 2 C og 8 C. Patienten bør ligeledes konstant opbevare produktet i køleskab ved en temperatur på mellem 2 C og 8 C. Med henblik på ambulant anvendelse kan produktet fjernes fra denne opbevaring i en enkelt periode på maksimum 3 dage ved rumtemperatur (op til 25 C). 6.5 Emballage (art og indhold) Én pakning indeholder: 1 eller 6 fyldte injektionssprøjter med injektionsvæske, opløsning og 1 eller 6 kanyler 26G1/2. 18

19 6.6 Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Vask først Deres hænder! 1. Fjern en sprøjte fra pakningen og check at opløsningen er klar, farveløs og fri for synlige partikler. Fjern låget fra sprøjten. 2. Fjern en kanyle fra pakningen, sæt den på sprøjten og fjern det beskyttende låg fra kanylen. 3. Fjern luften i sprøjten ved at holde sprøjten lodret med nålen opad, mens stemplet langsomt presses opad. Pres indtil der er den mængde NeoRecormon tilbage i sprøjten, som er ordineret. 4. Aftør huden på injektionsstedet med en spritswap. Dan en hudfold ved at klemme huden mellem tommel- og pegefinger. Stik nålen i hudfolden med en hurtig og fast bevægelse. Injicer NeoRecormon opløsning. Træk nålen hurtigt ud, og pres samtidig en spritswap over injektionsstedet. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Mannheim GmbH Sandhofer Str. 116, Mannheim, Tyskland 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/1/97/031/ DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Den 19 april DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Den 3 juli

20 1. LÆGEMIDLETS NAVN NeoRecormon 2000 IE Injektionsvæske, opløsning, i fyldt injektionssprøjte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 fyldt injektionssprøjte indeholder 2000 internationale enheder (IE) svarende til 16,6 µg epoetin beta (rekombinant human erythropoietin). 3. LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, opløsning. Til subkutan eller intravenøs injektion 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer - behandlingen af anæmi i forbindelse med kronisk nyresvigt hos patienter i dialyse. - behandling af symtomatisk nefrogen anæmi hos patienter, der endnu ikke er i dialysebehandling. - forebyggelse af anæmi hos præmature børn med en fødselsvægt på 750 til 1500 g og en svangerskabsalder på mindre end 34 uger. - forebyggelse og behandling af anæmi hos voksne patienter med solide tumorer og behandlet med platin-baseret kemoterapi tilbøjelig til at inducere anæmi (cisplatin: 75 mg/m 2 /cyklus, carboplatin: 350 mg/m 2 /cyklus). - øge udbyttet af autologt blod for patienter i et prædonationsprogram. Dets anvendelse til denne indikation må afvejes overfor en rapporteret forøget risiko for tromboemboliske tilfælde. Behandlingen bør kun gives til patienter med moderat anæmi (hæmoglobinværdien g/dl [6,21-8,07 mmol/l] og ingen jernmangel), hvis blodopbevaringsprocedure ikke er tilgængelig eller er utilstrækkelig, når det planlagte store kirurgiske indgreb kræver en stor mængde blod (4 eller flere blodportioner for kvinder eller 5 eller flere portioner for mænd). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte bør initieres af speciallæge med erfaring i ovennævnte indikationer. Det anbefales, at den første dosis administreres under lægeligt opsyn, idet enkelte anafylaktisk lignende reaktion er observeret. NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er klar til brug. Kun klare eller svagt opaliserende, farveløse opløsninger, der er fri for synlige partikler, må injiceres. NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er et steril produkt men uden konserveringsmiddel. Der må under ingen omstændigheder administreres mere end én dosis per sprøjte. Behandling af anæmiske patienter med kronisk nedsat nyrefunktion Opløsning kan administreres subkutant eller intravenøst. Hvor den administreres intravenøst, skal opløsningen injiceres over ca. 2 minutter, f.eks. til hæmodialysepatienter via den arteriovenøse fistel efter afsluttet dialyse. For ikke-hæmodialyse patienter bør subkutan injektion foretrækkes for at undgå perforering af perifere vener. Formålet med behandlingen er at øge hæmatokritten til 30-35%, hvorved den ugentlige øgning bør være mindst 0,5 vol%. En værdi på 35% bør ikke overskrides. 20

21 For patienter med hypertension eller eksisterende kardiovaskulær, cerebrovaskulær eller perifer vaskulær sygdom bør den ugentlige stigning i hæmatokrit og den tilstræbte hæmatokrit fastsættes individuelt - hos nogle patienter kan den optimale hæmatokrit være mindre end 30%. Behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte opdeles i 2 faser. Korrektionsfase - Subkutan injektion Initialdosis er 3x20 IE/kg legemsvægt pr. uge. Doseringen kan øges hver 4. uge med 3x20 IE/kg pr. uge, hvis forøgelsen af hæmatokrit ikke er tilstrækkelig (< 0,5% pr. uge). Den ugentlige dosis kan også deles i daglige doser. - Intravenøs injektion Den initiale dosis er 3 x 40 IE/kg pr. uge. Doseringen kan forhøjes efter 4 uger til 3 x 80 IE/kg pr. uge - og hvis yderligere forøgelse er nødvendig, kan der øges med 3 x 20 IE/kg pr. uge med intervaller på en måned. For begge administrationsveje må den maksimale dosis ikke overskride 720 IE/kg pr. uge. Vedligeholdelsesfase For at vedligeholde en hæmatokrit på 30% - 35% skal dosis initialt reduceres til halvdelen af den tidligere administrerede mængde. Som følge heraf skal doseringen tilpasses med intervaller på 1 eller 2 uger individuelt for hver patient (vedligeholdelsesdosis). Resultater af kliniske studier hos børn har vist, at NeoRecormon doser skal være højere, jo yngre patienterne er. Ikke desto mindre bør det anbefalede doseringsskema følges, idet man ikke kan forudsige det individuelle respons. Behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er sædvanligvis en langvarig behandling. Den kan dog om nødvendigt afbrydes på ethvert tidspunkt. Forebyggelse af anæmi hos præmature Subkutan administration med en dosis på 3 x 250 IE/kg legemsvægt pr. uge. NeoRecomon behandlingen bør startes så tidligt som muligt, fortrinsvis før 3. dagen efter fødselstidspunkt. For tidligt fødte børn, som før start af behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte har modtaget transfusion oplever nok ikke helt den samme virkning som ikke transfunderende børn. Behandlingen bør vare 6 uger. Behandling af patienter med solide tumorer Opløsning indgives subkutant, hvoraf den ugentlige dosis kan deles i 3-7 enkelt doser. Behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte er indiceret hvis hæmoglobinværdien er < 13 g/dl (8,07 mmol/l) ved starten af kemoterapien. Den rekommanderede initial dosis er 450 IE/kg/uge. Hvis patienten ikke efter 4 uger opnår et tilfredsstillende respons med hensyn til hæmoglobinværdierne, så bør dosis fordobles. Behandlingen bør fortsætte i op til 3 uger efter endt kemoterapi. Hvis hæmoglobinværdien falder med mere end 1 g/dl (0,62 mmol/l) i kemoterapiens første behandlingscyklus, tiltrods for samtidig behandling med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte, er yderligere administration måske uden effekt. En forhøjelse af hæmoglobinkoncentrationen med mere end 2 g/dl (1,24 mmol/l) pr. måned eller en værdi over 14 g/dl (8,79 mmol/l) bør undgås. Hvis hæmoglobinen forhøjes med mere end 2 g/dl/måned, bør NeoRecormon dosis først reduceres med 50%. Hvis hæmoglobinværdierne overstiger 14 g/dl (8,79 mmol/l), bør behandlingen med NeoRecormon i fyldt injektionssprøjte afbrydes indtil en værdi < 12 g/dl (7,45 mmol/l) er opnået, og derefter opstartes med 50% af den tidligere ugentlige dosis. Behandling for at øge udbyttet ved autolog blodtransfusion. Opløsning indgives intravenøst over ca. 2 minutter eller subkutant. 21