BILAG I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmovertrukne tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver filmovertrukket tablet indeholder 200 mg emtricitabin, 25 mg rilpivirin (som hydrochlorid) og 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat). Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: Hver filmovertrukket tablet indeholder 277 mg lactosemonohydrat og 4 mikrogram Sunset yellow FCF aluminium lak (E110). Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukket tablet. Lilla-lyserøde kapselformede, filmovertrukne tabletter, der måler 19 mm x 8,5 mm, og som er præget med GSI på den ene side og glatte på den anden side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Eviplera er indiceret til behandling af voksne, som er inficeret med humant immundefektvirus type 1 (hiv 1) uden kendte mutationer associeret med resistens over for non-nukleosid revers transkriptasehæmmer-klassen (NNRTI), tenofovir eller emtricitabin og med en virusbelastning på hiv 1-rna-kopier/ml (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1). Resistenstest for genotype og/eller historiske resistensdata skal være vejledende for anvendelsen af Eviplera (se pkt. 4.4 og 5.1). 4.2 Dosering og administration Eviplera skal initieres af en læge med erfaring i behandlingen af hiv-infektion. Dosering Voksne Den anbefalede dosis af Eviplera er én tablet, taget oralt, én gang dagligt. Eviplera skal tages sammen med mad (se pkt. 5.2). I tilfælde, hvor det er indiceret at stoppe behandlingen med et af indholdsstofferne i Eviplera, eller hvor modifikation af dosis er nødvendig, findes separate præparater med emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid og tenofovirdisoproxil. Se produktresuméerne til disse lægemidler. Hvis en patient glemmer at tage en dosis Eviplera i mindre end 12 timer efter tidspunktet, hvor patienten normalt tager dosen, skal patienten tage Eviplera sammen med mad så snart som muligt og derefter fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis en patient glemmer at tage en dosis Eviplera i mere end 12 timer, skal patienten ikke tage den manglende dosis, men blot fortsætte med den normale doseringsplan. 2

3 Hvis en patient kaster op inden for 4 timer efter at have taget Eviplera, skal der tages en ny Evipleratablet sammen med mad. Hvis en patient kaster op mere end 4 timer efter at have taget Eviplera, skal patienten ikke tage en ny dosis af Eviplera, indtil den næste regelmæssigt skemalagte dosis. Dosisjustering Hvis Eviplera indgives samtidig med rifabutin, anbefales det at tage yderligere én rilpivirin-tablet på 25 mg dagligt samtidig med Eviplera, så længe den samtidige administration af rifabutin varer (se pkt. 4.5). Særlige populationer Ældre Eviplera er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Eviplera bør administreres med forsigtighed til ældre patienter (se pkt. 4.4 og 5.2). Nedsat nyrefunktion Behandling med Eviplera resulterede i en tidlig lille forhøjelse af gennemsnitlige serumkreatininniveauer, hvilket var stabilt over tid, og ikke anses for at være klinisk relevant (se pkt. 4.8). Begrænsede data fra kliniske studier støtter en dosering af Eviplera én gang dagligt hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ml/min). Sikkerhedsdata fra langtidsbrug for emtricitabin- og tenofovirdisoproxilkomponenterne af Eviplera er imidlertid ikke evalueret hos patienter med let nedsat nyrefunktion. Derfor bør Eviplera kun anvendes hos patienter med let nedsat nyrefunktion, hvis de mulige fordele ved behandlingen opvejer mulige risici (se pkt. 4.4 og 5.2). Eviplera frarådes til patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min). Patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion kræver en justering af dosisintervallet af emtricitabin og tenofovirdisoproxil, der ikke kan opnås med kombinationstabletten (se pkt. 4.4 og 5.2). Nedsat leverfunktion Der er begrænset information angående brugen af Eviplera hos patienter med let nedsat eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte (CPT) score A eller B). Ingen dosisjustering af Eviplera er nødvendig hos patienter med let nedsat eller moderat nedsat leverfunktion. Eviplera bør anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Eviplera er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT score C). Derfor frarådes Eviplera hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Hvis Eviplera seponeres hos patienter, der samtidig er inficeret med hiv og hepatitis B-virus (HBV), skal disse patienter monitoreres tæt for tegn på eksacerbation af hepatitis (se pkt. 4.4). Pædiatrisk population Evipleras sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering. Graviditet Der er observeret lavere eksponeringer for rilpivirin (et af indholdsstofferne i Eviplera) under graviditet, hvorfor virusbelastningen bør monitoreres tæt. Alternativt kan det overvejes at skifte til et andet antiretroviralt program (se pkt. 4.4, 4.6, 5.1 og 5.2). Administration Eviplera-tabletter skal tages oralt én gang dagligt sammen med mad (se pkt. 5.2). Det anbefales, at Eviplera sluges hele sammen med vand. Den filmovertrukne tablet må ikke tygges, knuses eller deles, da det kan påvirke absorptionen af Eviplera. 3

4 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt Eviplera bør ikke administreres samtidigt med de følgende lægemidler, da der kan forekomme signifikante reduktioner i plasmakoncentrationen af rilpivirin (på grund af CYP3A enzyminduktion eller forhøjelse af ph-værdien i ventriklen), hvilket kan resultere i tab af terapeutisk virkning af Eviplera: antikonvulsiva som carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, phenytoin; antimykobakterielle midler som rifampicin, rifapentin; protonpumpehæmmere, såsom omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol; det systemiske glukokortikoid dexamethason, undtagen som enkeltdosisbehandling; perikon (Hypericum perforatum). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer. Virologisk svigt og resistensudvikling Eviplera er ikke blevet evalueret hos patienter med tidligere virologisk svigt over for anden antiretroviral behandling. Der er utilstrækkelige data til at retfærdiggøre anvendelse hos patienter med tidligere NNRTI-svigt. Resistenstest og/eller historiske resistensdata skal være vejledende for anvendelsen af Eviplera (se pkt. 5.1). I den samlede effektanalyse af de to kliniske fase III-studier (C209 [ECHO] og C215 [THRIVE]) til og med uge 96 havde patienter i behandling med emtricitabin/tenofovirdisoproxil + rilpivirin med en virusbelastning ved baseline på > hiv 1-rna-kopier/ml en større risiko for virologisk svigt (17,6% med rilpivirin versus 7,6% med efavirenz) sammenlignet med patienter med en virusbelastning ved baseline hiv 1-rna-kopier/ml (5,9% med rilpivirin versus 2,4% med efavirenz). Hyppigheden af virologisk svigt hos patienter i behandling med emtricitabin/tenofovirdisoproxil + rilpivirin ved uge 48 og ved uge 96 var hhv. 9,5% og 11,5%, mens den var hhv. 4,2% og 5,1% i emtricitabin/tenofovirdisoproxil + efavirenz-armen. Forskellen i hyppigheden af nyt virologisk svigt fra analysen ved uge 48 og ved uge 96 mellem rilpivirin-armen og efavirenz-armen var ikke statistisk signifikant. Patienter med en virusbelastning ved baseline på > hiv 1-rna-kopier/ml, som oplevede virologisk svigt, udviste en større hyppighed af resistens over for NNRTI under behandlingen. Flere patienter, som oplevede virologisk svigt under behandling med rilpivirin, end patienter, som oplevede virologisk svigt under behandling med efavirenz, udviklede lamivudin- /emtricitabin-associeret resistens (se pkt. 5.1). Kardiovaskulært Ved supraterapeutiske doser (75 mg og 300 mg én gang dagligt) er rilpivirin blevet forbundet med forlængelse af QTc-intervallet på elektrokardiogrammet (EKG) (se pkt. 4.5, 4.8 og 5.2). Rilpivirin ved den anbefalede dosis på 25 mg én gang dagligt er ikke forbundet med en klinisk relevant virkning på QTc. Eviplera bør anvendes med forsigtighed ved samtidig administration af lægemidler med en kendt risiko for torsades de pointes. 4

5 Samtidig administration af andre lægemidler Eviplera bør ikke indgives samtidig med andre lægemidler, som indeholder emtricitabin, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid eller andre cytidinanaloger som lamivudin (se pkt. 4.5). Eviplera bør ikke indgives samtidig med rilpivirinhydrochlorid, medmindre dosisjustering er nødvendig i forbindelse med samtidig administration af rifabutin (se pkt. 4.2 og 4.5). Eviplera bør ikke indgives samtidig med adefovirdipivoxil (se pkt. 4.5). Samtidig administration af Eviplera og didanosin frarådes, da eksponering for didanosin er signifikant forhøjet efter samtidig administration af tenofovirdisoproxil, hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale. Nedsat nyrefunktion Eviplera frarådes til patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min). Patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion kræver en justering af dosisintervaller for emtricitabin og tenofovirdisoproxil, der ikke kan opnås med kombinationstabletten (se pkt. 4.2 og 5.2). Anvendelse af Eviplera skal undgås ved samtidig eller nylig anvendelse af et nefrotoksisk lægemiddel (se pkt. 4.5). Hvis samtidig anvendelse af Eviplera og nefrotoksiske stoffer ikke kan undgås, skal nyrefunktionen overvåges ugentligt (se pkt. 4.5). Hos patienter i behandling med tenofovirdisoproxil med risikofaktorer for renal dysfunktion er der blevet rapporteret tilfælde af akut nyresvigt efter påbegyndelse af højdosisbehandling med nonsteroide antiinflammatoriske midler (NSAID er) og behandling med flere NSAID er. Hvis Eviplera administreres sammen med et NSAID, skal nyrefunktionen monitoreres på tilstrækkelig vis. Der er rapporteret nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypophosphatæmi og proksimal tubulopati (herunder Fanconis syndrom) ved brug af tenofovirdisoproxil i klinisk praksis (se pkt. 4.8). Det anbefales, at man beregner kreatininclearance hos alle patienter forud for initiering af behandlingen med Eviplera. Desuden skal nyrefunktionen (kreatininclearance og serumphosphat) monitoreres efter to til fire ugers behandling, efter tre måneders behandling og derefter hver tredje til sjette måned hos patienter uden renale risikofaktorer. Hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion er hyppigere monitorering af nyrefunktionen nødvendig. Hvis serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller kreatininclearance er faldende til < 50 ml/min hos patienter, der får Eviplera, skal vurderingen af nyrefunktionen gentages inden for en uge, herunder måling af glucose- og kaliumkoncentration i blodet samt uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Da Eviplera er et kombinationspræparat, og doseringsintervallet for de enkelte komponenter ikke kan ændres, skal behandlingen med Eviplera afbrydes hos patienter med bekræftet kreatininclearance på under < 50 ml/min eller fald i serumphosphat til < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Det bør også overvejes at afbryde behandlingen med Eviplera i tilfælde af progressiv forværring af nyrefunktionen, når der ikke er identificeret andre årsager. Hvor der er indikation for en seponering af behandling med en af komponenterne af Eviplera, eller hvor en dosismodifikation er nødvendig, er separate formuleringer af emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid og tenofovirdisoproxil tilgængelige. Knogleeffekter Et delstudie med Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) for begge fase III-studier (C209 og C215) evaluerede virkningen af rilpivirin sammenlignet med kontrollen, samlet og pr. baggrundsprogram, på ændringer i helkrops-knoglemineraltætheden (BMD) og knoglemineralindholdet (BMC) ved uge 48 og uge 96. DEXA-delstudier viste, at små, men statistisk signifikante reduktioner fra baseline af helkrops- BMD og -BMC var sammenlignelige for rilpivirin og kontrollen ved uge 48 og uge 96. Der var ingen forskel i ændringen fra baseline af helkrops-bmd eller -BMC for rilpivirin sammenlignet med kontrollen, for den samlede population, eller hos de patienter, der behandles med et baggrundsprogram, der omfatter tenofovirdisoproxil. 5

6 I et 144-ugers kontrolleret, klinisk studie, som sammenlignede tenofovirdisoproxil med stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz hos antiretroviral-naive patienter, sås små reduktioner i BMD i hoften og rygraden hos begge behandlingsgrupper. Reduktionerne i BMD i rygraden og ændringerne i knoglebiomarkører fra baselinie var i uge 144 signifikant større i gruppen, der blev behandlet med tenofovirdisoproxil. I denne gruppe var reduktionerne i BMD i hoften signifikant større indtil uge 96. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer eller tegn på klinisk relevante knogleabnormiteter over et tidsrum på 144 uger. I andre studier (prospektive studier og tværsnitsstudier) sås de mest udtalte reduktioner i BMD hos patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxil som del af et regime indeholdende en boostet proteasehæmmer. Alternative behandlingsregimer bør overvejes til patienter med osteoporose med høj risiko for frakturer. Knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) kan forekomme i forbindelse med proximal renal tubulopati (se pkt. 4.8). Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, bør relevant konsultation foretages. Patienter med hiv, som samtidig er inficerede med hepatitis B- eller C-virus Hos patienter med kronisk hepatitis B eller C, som er i antiretroviral behandling, er der en øget risiko for svære og potentielt letale, hepatiske bivirkninger. Læger bør holde sig til de aktuelle hiv-behandlingsretningslinjer for optimal håndtering af hiv-infektion hos patienter med samtidig infektion med HBV. I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der også til de relevante produktresuméer til disse lægemidler. Sikkerheden og virkningen af Eviplera er ikke godtgjort for behandlingen af kronisk HBV-infektion. Emtricitabin og tenofovir, individuelt og i kombinationsbehandling, har udvist aktivitet mod HBV i farmakodynamiske studier (se pkt. 5.1). Seponering af behandlingen med Eviplera hos hiv-inficerede patienter, der samtidig er inficeret med HBV, kan forekomme i forbindelse med svær, akut eksacerbation af hepatitis. Patienter med hiv-infektion, som samtidig er inficerede med HBV, og som ophører med Eviplera, bør monitoreres tæt med både klinisk og laboratorisk opfølgning i mindst flere måneder efter, behandlingen med Eviplera ophører. Genoptagelse af hepatitis B-behandlingen kan være nødvendig. Behandlingen bør ikke seponeres hos patienter med fremskreden leversygdom eller levercirrose, da hepatitiseksacerbationer efter behandlingen kan føre til hepatisk dekompensation. Leversygdom Sikkerheden og virkningen af Eviplera er ikke godtgjort hos patienter med signifikante, tilgrundliggende leversygdomme. Emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Emtricitabin metaboliseres ikke i en betydelig grad af leverenzymer, så betydningen af nedsat leverfunktion bør være begrænset. En dosisjustering er ikke nødvendig for rilpivirinhydrochlorid hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (CPT score A eller B). Rilpivirinhydrochlorid er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT score C). Tenofovirs farmakokinetik er undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion, og hos disse patienter er en dosisjustering ikke nødvendig. Det er usandsynligt, at en dosisjustering af Eviplera vil være nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2). Eviplera bør anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (CPT score B), og frarådes hos patienter med svært nedsat leverfunktion (CPT score C). 6

7 Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en forhøjet forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling (CART), og disse patienter bør monitoreres i henhold til standardprocedurer. Hvis der er tegn på, at leversygdommen forværres hos sådanne patienter, skal man overveje at seponere eller foretage et ophold i behandlingen. Alvorlige hudreaktioner Tilfælde med alvorlige hudreaktioner med systemiske symptomer er blevet rapporteret efter markedsføring af Eviplera, herunder, men ikke begrænset til, udslæt ledsaget af feber, blærer, konjunktivitis, angioødem, forhøjede leverfunktionsprøver og/eller eosinofili. Disse symptomer forsvandt, efter Eviplera blev seponeret. Så snart der observeres alvorlige hud- og/eller slimhindereaktioner, skal Eviplera seponeres og passende behandling iværksættes. Vægt og metaboliske parametre Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtstigning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk indiceret. Mitokondriel dysfunktion efter eksponering in utero Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i varierende grad; dette er mest udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in utero og/eller postnatalt. Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede manifestationer er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Reaktionerne har ofte været forbigående. Sent forekommende neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper, unormal adfærd). Hvorvidt sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t. ikke kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn med svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har været eksponeret for nukleosid-/nukleotidanaloger in utero. Disse fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel. Immunreaktiveringssyndrom Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus-retinitis, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle infektioner og Pneumocystis jirovecii-pneumoni Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret at forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling. Osteonekrose Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-sygdom og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig CART. Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af binyrebarkhormoner alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere 7

8 Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge læge. Ældre Eviplera er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at ældre patienter har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter med Eviplera (se pkt. 4.2 og 5.2). Graviditet Der er observeret lavere eksponeringer for rilpivirin, når rilpivirin 25 mg blev taget én gang dagligt under graviditet. I fase III-studierne (C209 og C215) er lavere eksponering for rilpivirin, som ligner den der ses under graviditet, blevet associeret med øget risiko for virologisk svigt, hvorfor virusbelastningen bør monitoreres tæt (se pkt. 4.6, 5.1 og 5.2). Alternativt kan det overvejes at skifte til et andet antiretroviralt program. Hjælpestoffer Eviplera indeholder lactosemonohydrat. Patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase Deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption, bør ikke anvende dette lægemiddel. Eviplera indeholder et farvestof, der kaldes Sunset yellow FCF aluminium lak (E110). Dette farvestof kan forårsage en overfølsomhedsreaktion. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Da Eviplera indeholder emtricitabin, rilpivirinhydrochlorid og tenofovirdisoproxil, kan interaktioner, som er identificeret med disse aktive stoffer individuelt, forekomme med Eviplera. Interaktionsstudier med disse aktive stoffer er kun udført hos voksne. Rilpivirin metaboliseres primært af cytokrom P450 (CYP3A). Lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP3A, kan derfor påvirke clearance af rilpivirin (se pkt. 5.2). Samtidig anvendelse kontraindiceret Det er blevet observeret, at samtidig administration af Eviplera og lægemidler, der inducerer CYP3A, nedsætter plasmakoncentrationer af rilpivirin, hvilket kunne medføre tab af den terapeutiske virkning af Eviplera (se pkt. 4.3). Det er blevet observeret, at samtidig administration af Eviplera og protonpumpehæmmere nedsætter plasmakoncentrationer af rilpivirin (pga. en stigning i ph-værdien i ventriklen), hvilket kunne medføre tab af den terapeutiske virkning af Eviplera (se pkt. 4.3). Samtidig anvendelse frarådes Eviplera bør det ikke indgives samtidig med andre lægemidler, som indeholder emtricitabin, tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid. Eviplera bør ikke indgives samtidig med rilpivirinhydrochlorid, medmindre dosisjustering er nødvendig i forbindelse med samtidig administration af rifabutin (se pkt. 4.2). På grund af lighederne med emtricitabin bør Eviplera ikke administreres samtidigt med andre cytidinanaloger, såsom lamivudin (se pkt. 4.4). Eviplera bør ikke indgives samtidig med adefovirdipivoxil. 8

9 Didanosin Samtidig administration af Eviplera og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4 og tabel 1). Lægemidler, som udskilles gennem nyrerne Da emtricitabin og tenofovir primært udskilles gennem nyrerne, kan administration af Eviplera sammen med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv tubulær sekretion (f.eks. cidofovir), øge serumkoncentrationerne af emtricitabin, tenofovir og/eller de samtidigt administrerede lægemidler. Anvendelse af Eviplera skal undgås ved samtidig eller nylig anvendelse af et nefrotoksisk lægemiddel. Eksempler herpå omfatter, men er ikke begrænsede til, aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (som også kaldes aldesleukin). Andre NNRTI er Samtidig administration af Eviplera og andre NNRTI er frarådes. Samtidig anvendelse, hvor forsigtighed anbefales Cytokrom P450 enzymhæmmere Det er blevet observeret, at samtidig administration af Eviplera og lægemidler, der hæmmer CYP3A enzymaktiviten kan forhøje plasmakoncentrationer af rilpivirin. QT-forlængende lægemidler Eviplera bør anvendes med forsigtighed, hvis det administreres samtidigt med et lægemiddel med en kendt risiko for torsades de pointes. Der er begrænset tilgængelig information om risikoen for en farmakodynamisk interaktion mellem rilpivirin og lægemidler, der forlænger QTc-intervallet på elektrokardiogrammet. I et studie med raske personer har supraterapeutiske doser af rilpivirin (75 mg én gang dagligt og 300 mg én gang dagligt) vist sig at forlænge QTc-intervallet på EKG et (se pkt. 5.1). P-glykoproteinsubstrater Rilpivirin hæmmer P-glykoprotein in vitro (IC 50 er 9,2 farmakokinetik signifikant i et klinisk studie. Det kan dog ikke helt udelukkes, at rilpivirin kan øge eksponeringen for andre lægemidler, der transporteres af P-glykoprotein, og som er mere følsomme for hæmning af intestinalt P-glykoprotein (f.eks. dabigatranetexilat). Rilpivirin hæmmer MATE-2K-transportøren in vitro med en IC 50 på < 2,7 nm. Den kliniske betydning af dette fund er ikke kendt på nuværende tidspunkt. Andre interaktioner Interaktioner mellem Eviplera eller dets individuelle komponent(er) og lægemidler, der administreres samtidigt, ses i tabel 9

10 Tabel 1: Interaktion mellem Eviplera eller dets individuelle komponent(er) og andre lægemidler Lægemiddel iht. terapeutisk område Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin Anbefaling vedr. samtidig administration af Eviplera ANTIINFEKTIVA Antiretrovirale lægemidler Nukleosid- eller nukleotid-revers transkriptase-hæmmere (NRTI er/n[t]rti er) Didanosin/Emtricitabin Interaktion er ikke undersøgt. Samtidig administration af Eviplera Didanosin (400 mg én gang dagligt)/rilpivirin 1 Didanosin: AUC: 12% C min: ikke vurderet og didanosin frarådes (se pkt. 4.4). Didanosin/ Tenofovirdisoproxil Rilpivirin: C min Samtidig administration af tenofovirdisoproxil og didanosin resulterer i en 40-60% forhøjelse i systemisk eksponering for didanosin, hvilket kan forøge risikoen for didanosin-relaterede bivirkninger. Der er rapporteret sjældne tilfælde af pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale. Samtidig administration af tenofovirdisoproxil og didanosin i en dosis på 400 mg dagligt er blevet forbundet med en signifikant reduktion i antallet af CD4-celler, muligvis på grund af en intracellulær interaktion, der forhøjer fosforyleret (dvs. aktivt) didanosin. En reduceret dosis på 250 mg didanosin administreret samtidig med tenofovirdisoproxilbehandling er blevet forbundet med store hyppigheder af virologisk svigt for flere testede kombinationer til behandling af hiv 1-infektion. 10

11 Lægemiddel iht. terapeutisk område Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin Proteasehæmmere (PI) - boostede (med samtidig administration af lavdosis ritonavir) Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin Interaktion er ikke undersøgt. Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirin Interaktion er ikke undersøgt. Atazanavir (300 mg én gang Atazanavir: dagligt)/ritonavir (100 mg én 25% gang dagligt)/ 28% Tenofovirdisoproxil (245 mg én C min 26% gang dagligt) Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin Darunavir (800 mg én gang dagligt)/ritonavir (100 mg én gang dagligt)/rilpivirin 1 Tenofovir: 37% 34% C min 29% Interaktion er ikke undersøgt. Darunavir: C min 11% Anbefaling vedr. samtidig administration af Eviplera Samtidig anvendelse af Eviplera og ritonavir-boostede PI er forårsager en forhøjelse af plasmakoncentrationerne af rilpivirin (hæmning af CYP3Aenzymer) Der kræves ingen dosisjustering. Darunavir (300 mg én gang dagligt)/ritonavir (100 mg én gang dagligt)/ Tenofovirdisoproxil (245 mg én gang dagligt) Lopinavir/ritonavir/Emtricitabin Lopinavir (400 mg to gange dagligt)/ritonavir (100 mg to gange dagligt)/rilpivirin 1 (blød kapsel) Rilpivirin: 130% C min 178% 79% Darunavir: C min Tenofovir: 22% C min 37% Interaktion er ikke undersøgt. Lopinavir: C min 11% Lopinavir (400 mg to gange dagligt)/ritonavir (100 mg to gange dagligt)/ Tenofovirdisoproxil (245 mg én gang dagligt) Rilpivirin: 52% 74% 29% Lopinavir/ritonavir: C min Tenofovir: 32% C min 51% CCR5-antagonister Maraviroc/Emtricitabin Interaktion er ikke undersøgt. Ingen klinisk relevant lægemiddellægemiddel-interaktion Maraviroc/Rilpivirin Interaktion er ikke undersøgt. forventes. Maraviroc (300 mg to gange dagligt)/ Tenofovirdisoproxil (245 mg én gang dagligt) Tenofovir-koncentrationer ikke målt, der forventes ingen virkning Der kræves ingen dosisjustering. 11

12 Lægemiddel iht. terapeutisk område Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin Anbefaling vedr. samtidig administration af Eviplera Integrase strengoverførsels-hæmmere Raltegravir/Emtricitabin Interaktion er ikke undersøgt. Ingen klinisk relevant lægemiddellægemiddel-interaktion Raltegravir/Rilpivirin Raltegravir: 9% C min 27% C max: 10% forventes. Der kræves ingen dosisjustering. Raltegravir (400 mg to gange dagligt)/ Tenofovirdisoproxil Andre antivirale midler Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg én gang dagligt)/emtricitabin/rilpivirin/ tenofovirdisoproxil (200 mg/25 mg/245 mg én gang dagligt) Rilpivirin: C min C max: Raltegravir: 49% C 12h: 3% 64% (interaktionsmekanismen er ikke kendt) Tenofovir: 10% C 12t 13% 23% Ledipasvir: C min Sofosbuvir: GS : C min Emtricitabin: C min Rilpivirin: C min Tenofovir: 40% C min 91% Anbefaling for dosisjustering foreligger ikke. Den forøgede tenofovir-eksponering kan forstærke effekten af bivirkninger ved tenofovirdisoproxil, herunder nyresygdomme. Nyrefunktionen skal monitoreres tæt (se pkt. 4.4). 12

13 Lægemiddel iht. terapeutisk område Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg én gang dagligt)/ Emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdi soproxil (200 mg/25 mg/245 mg én gang dagligt) Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i Sofosbuvir: GS : C min Velpatasvir: C min Emtricitabin: C min Rilpivirin: C min Tenofovir: 40% 44% C min 84% AUC, Cmax, Cmin Anbefaling vedr. samtidig administration af Eviplera Anbefaling for dosisjustering foreligger ikke. Den forøgede tenofovir-eksponering kan forstærke effekten af bivirkninger ved tenofovirdisoproxil, herunder nyresygdomme. Nyrefunktionen skal monitoreres tæt (se pkt. 4.4). 13

14 Lægemiddel iht. terapeutisk område Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg mg én gang dagligt) 5 / Rilpivirin/emtricitabin (25 mg/200 mg én gang dagligt) 6 Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin Interaktion er ikke undersøgt med Eviplera. Forventet: Sofosbuvir: GS : C min Velpatasvir: C min Voxilaprevir Anbefaling vedr. samtidig administration af Eviplera Anbefaling for dosisjustering foreligger ikke. Den forøgede tenofovir-eksponering kan forstærke effekten af bivirkninger ved tenofovirdisoproxil, herunder nyresygdomme. Nyrefunktionen skal monitoreres tæt (se pkt. 4.4). Rilpivirin: C min Emtricitabin: C min Tenofovir: C min Sofosbuvir/emtricitabin Interaktion ikke undersøgt. Der kræves ingen dosisjustering. Sofosbuvir (400 mg én gang Sofosbuvir: dagligt)/rilpivirin (25 mg én gang dagligt) 21% GS : Sofosbuvir/ tenofovirdisoproxil Rilpivirin: C min Interaktion ikke undersøgt. 14

15 Lægemiddel iht. terapeutisk område Ribavirin/ tenofovirdisoproxil Simeprevir (150 mg en gang dagligt)/rilpivirin (25 mg en gang dagligt) Simeprevir (150 mg en gang dagligt)/ Tenofovirdisoproxil (245 mg en gang dagligt) Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i Ribavirin: AUC: C max: C min: NC Simeprevir: AUC: Cmax: 10% Cmin: Rilpivirin: AUC: Cmax: Cmin: 25% Simeprevir: AUC 14% Cmax: 15% Cmin: 7% AUC, Cmax, Cmin Anbefaling vedr. samtidig administration af Eviplera Der kræves ingen dosisjustering. Der kræves ingen dosisjustering. Antivirale midler mod herpesvirus Famciclovir/Emtricitabin Tenofovir: AUC: Cmax: 19% Cmin: 24% Famciclovir: AUC: C max: C min: NC Der kræves ingen dosisjustering. Emtricitabin: AUC: C max: C min: NC Antimykotika Ketoconazol/Emtricitabin Interaktion er ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af Eviplera og Ketoconazol (400 mg én gang dagligt)/rilpivirin 1 Fluconazol 2 Itraconazol 2 Posaconazol 2 Voriconazol 2 Ketoconazol/ Tenofovirdisoproxil Ketoconazol: 24% C min 66% Rilpivirin: 49% C min 76% 30% Interaktion er ikke undersøgt. azol- antimykotika kan forårsage en forhøjelse i plasmakoncentrationerne af rilpivirin (hæmmere af CYP3Aenzymer. Ved en dosis på 25 mg rilpivirin kræves ingen dosisjustering. 15

16 Lægemiddel iht. terapeutisk område Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin Anbefaling vedr. samtidig administration af Eviplera Antimykobakterielle midler Rifabutin/Emtricitabin Interaktion er ikke undersøgt. Samtidig administration kan Rifabutin (300 mg én gang dagligt)/rilpivirin 3 Rifabutin (300 mg én gang dagligt)/rilpivirin (25 mg én gang dagligt) Rifabutin (300 mg én gang dagligt)/rilpivirin (50 mg én gang dagligt) Rifabutin: C min 25-O-desacetyl-rifabutin: C min Rilpivirin: 42% C min 48% 31% Rilpivirin: 16%* C min * 43%* *sammenlignet med 25 mg rilpivirin alene én gang dagligt Interaktion er ikke undersøgt. sandsynligvis forårsage signifikant reduktion i plasmakoncentrationen af rilpivirin (induktion af CYP3Aenzymer). Når Eviplera indgives sammen med rifabutin, anbefales det at tage yderligere én rilpivirin-tablet på 25 mg dagligt samtidig med Eviplera, så længe den samtidige administration af rifabutin varer. Rifabutin/ Tenofovirdisoproxil Rifampicin/Emtricitabin Interaktion er ikke undersøgt. Eviplera må ikke anvendes sammen Rifampicin (600 mg én gang Rifampicin: med rifampicin, da samtidig dagligt)/rilpivirin 1 administration sandsynligvis kan C min: ikke vurderet forårsage signifikant reduktion i plasmakoncentrationen af rilpivirin (induktion af CYP3A-enzymer). Dette kan resultere i manglende terapeutisk virkning af Eviplera (se pkt. 4.3). 25-desacetyl-rifampicin: 9% C min: ikke vurderet Rifampicin (600 mg én gang dagligt)/ Tenofovirdisoproxil (245 mg én gang dagligt) Rifapentin 2 Rilpivirin: 80% C min 89% 69% Rifampicin: C max: Tenofovir: Interaktion er ikke undersøgt med nogen af komponenterne fra Eviplera. Eviplera må ikke anvendes sammen med rifapentin, da samtidig administration sandsynligvis kan forårsage signifikant reduktion i plasmakoncentrationen af rilpivirin (induktion af CYP3A-enzymer). Dette kan resultere i manglende terapeutisk virkning af Eviplera (se pkt. 4.3). 16

17 Lægemiddel iht. terapeutisk område Makrolidantibiotika Clarithromycin Erythromycin ANTIKONVULSIVA Carbamazepin Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin GLUKOKORTIKOIDER Dexamethason (systemisk, undtagen enkeltdosisbehandling) Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin Interaktion er ikke undersøgt med nogne af komponenterne fra Eviplera. Interaktion er ikke undersøgt med nogne af komponenterne fra Eviplera. Interaktion er ikke undersøgt med nogne af komponenterne fra Eviplera. Anbefaling vedr. samtidig administration af Eviplera Kombinationen af Eviplera og disse makrolidantibiotika kan forårsage en forhøjelse af plasmakoncentrationerne af rilpivirin (hæmmere af CYP3Aenzymer). Hvor det er muligt, skal alternativer, såsom azithromycin, overvejes. Eviplera må ikke anvendes sammen med disse antikonvulsiva, da samtidig administration kan forårsage signifikant reduktion i plasmakoncentrationen af rilpivirin (induktion af CYP3A-enzymer). Dette kan resultere i manglende terapeutisk virkning af Eviplera (se pkt. 4.3). Eviplera bør ikke anvendes sammen med systemisk dexamethason (undtagen som en enkeltdosis), da samtidig administration kan foråsage signifikant dosisafhængige reduktion i plasmakoncentrationen af rilpivirin (induktion af CYP3Aenzymer). Dette kan resultere i manglende terapeutisk virkning af Eviplera (se pkt. 4.3). Der bør overvejes alternativer, især ved langvarig anvendelse. PROTONPUMPEHÆMMERE Omeprazol/Emtricitabin Interaktion er ikke undersøgt. Eviplera må ikke anvendes sammen Omeprazol (20 mg én gang dagligt)/rilpivirin 1 Lansoprazol 2 Rabeprazol 2 Pantoprazol 2 Esomeprazol 2 Omeprazol/ Tenofovirdisoproxil Omeprazol: 14% C min: ikke vurderet 14% Rilpivirin: 40% C min 33% 40% Interaktion er ikke undersøgt. med protonpumpehæmmere, da samtidig administrationsandsynligvis forårsage signifikant reduktion i plasmakoncentrationen af rilpivirin (reduceret absorption, forhøjelse af ph-værdien i ventriklen). Dette kan resultere i manglende terapeutisk virkning af Eviplera (se pkt. 4.3). 17

18 Lægemiddel iht. terapeutisk område Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin Anbefaling vedr. samtidig administration af Eviplera H2-RECEPTORANTAGONISTER Famotidin/Emtricitabin Interaktion er ikke undersøgt. Kombinationen af Eviplera og Famotidin (40 mg enkeltdosis, der tages 12 timer før rilpivirin)/rilpivirin 1 Rilpivirin: 9% C min: ikke vurderet H 2-receptorantagonister skal anvendes med særlig forsigtighed, da samtidig anvendelse kan forårsage signifikant reduktion i Cimetidin 2 Nizatidin 2 Ranitidin 2 Famotidin (40 mg enkeltdosis, der tages 2 timer før rilpivirin)/rilpivirin 1 Rilpivirin: 76% C min: ikke vurderet 85% plasmakoncentrationen af rilpivirin (reduceret absorption, forhøjelse af ph-værdien i ventriklen). Kun H 2-receptorantagonister, der kan doseres én gang dagligt, bør anvendes. En streng doseringsplan med en indtagelse af Famotidin (40 mg enkeltdosis, der tages 4 timer efter rilpivirin)/rilpivirin 1 Rilpivirin: 13% C min: ikke vurderet H 2-receptorantagonister mindst 12 timer før eller mindst 4 timer efter Eviplera bør anvendes. Famotidin/ Tenofovirdisoproxil ANTACIDA Antacida (f.eks. aluminium- eller magnesiumhydroxid, calciumcarbonat) 21% Interaktion er ikke undersøgt. Interaktion er ikke undersøgt med nogle af komponenterne fra Eviplera. Kombinationen af Eviplera og antacida bør anvendes med forsigtighed, da samtidig administration kan forårsage signifikant reduktion i plasmakoncentrationen af rilpivirin (reduceret absorption, forhøjelse af ph-værdien i ventriklen). Antacida bør kun administreres enten mindst 2 timer før eller mindst 4 timer efter Eviplera. NARKOTISKE ANALGETIKA Methadon/Emtricitabin Interaktion er ikke undersøgt. Der kræves ingen dosisjustering, Methadon ( mg én gang dagligt, individualiseret dosis)/rilpivirin Methadon/ Tenofovirdisoproxil R(-)-methadon: 16% C min 22% 14% Rilpivirin: C min *baseret på tidligere kontroller Methadon: C min Tenofovir: C min når samtidig administration af methadon og Eviplera påbegyndes. Klinisk overvågning anbefales imidlertid, da det kan være nødvendigt at justere vedligeholdelsesbehandlingen med methadon hos nogle patienter. 18

19 Lægemiddel iht. terapeutisk område ANALGETIKA Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin Anbefaling vedr. samtidig administration af Eviplera Paracetamol/Emtricitabin Interaktion er ikke undersøgt. Der kræves ingen dosisjustering. Paracetamol(500 mg enkeltdosis)/rilpivirin 1 Paracetamol: C min: ikke vurderet Paracetamol/ Tenofovirdisoproxil ORALE ANTIKONCEPTIVA Ethinylestradiol/Norethindron/ Emtricitabin Ethinylestradiol (0,035 mg én gang dagligt)/rilpivirin Norethindron (1 mg én gang dagligt)/rilpivirin Ethinylestradiol/Norethindron/ Tenofovirdisoproxil Norgestimat/Ethinylestradiol/ Tenofovirdisoproxil Rilpivirin: C min 26% Interaktion er ikke undersøgt. Interaktion er ikke undersøgt. Ethinylestradiol: AUC: C min 17% Norethindron: C min Rilpivirin: C min *baseret på tidligere kontroller Ethinylestradiol: Tenofovir: Norgestimat: AUC: C max: C min: NC Der kræves ingen dosisjustering. Der kræves ingen dosisjustering. Ethinylestradiol: AUC: C max: C min: ANTIARYTMIKA Digoxin/Emtricitabin Interaktion er ikke undersøgt. Der kræves ingen dosisjustering. Digoxin/Rilpivirin Digoxin: C min: ikke vurderet Digoxin/ Interaktion er ikke undersøgt. Tenofovirdisoproxil 19

20 Lægemiddel iht. terapeutisk område ANTIKOAGULANTIA Dabigatranetexilat IMMUNOSUPPRESIVA Tacrolimus/ Tenofovirdisoproxil/ Emtricitabin Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin Interaktion er ikke undersøgt med nogle af komponenterne fra Eviplera. Tacrolimus: AUC: C max: C min: NC Emtricitabin: AUC: C max: C min: NC Anbefaling vedr. samtidig administration af Eviplera En risiko for øget dabigatranplasmakoncentration kan ikke udelukkes (hæmning af intestinalt P-glykoprotein). Kombinationen af Eviplera og dabigatranetexilat bør anvendes med forsigtighed. Der kræves ingen dosisjustering. Tenofovir: AUC: C max: C min: NC ANTIDIABETIKA Metformin/Emtricitabin Interaktion er ikke undersøgt. Der kræves ingen dosisjustering. Metformin (850 mg enkeltdosis)/rilpivirin Metformin/ Tenofovirdisoproxil NATURLÆGEMIDLER Perikon (Hypericum perforatum) Metformin: C min: ikke vurderet Interaktion er ikke undersøgt. Interaktion er ikke undersøgt med nogle af komponenterne fra Eviplera. Eviplera må ikke anvendes sammen med præparater, der indeholder perikon, da samtidig administration kan forårsage signifikant reduktion i plasmakoncentrationen af rilpivirin. Dette kan resultere i manglende terapeutisk virkning af Eviplera (se pkt. 4.3). HMG CO-A-REDUKTASEHÆMMERE Atorvastatin/Emtricitabin Interaktion er ikke undersøgt. Der kræves ingen dosisjustering. Atorvastatin (40 mg én gang dagligt)/rilpivirin 1 Atorvastatin: C min 15% 35% Atorvastatin/ Tenofovirdisoproxil Rilpivirin: C min 9% Interaktion er ikke undersøgt. 20

21 Lægemiddel iht. terapeutisk område Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin Anbefaling vedr. samtidig administration af Eviplera PHOSPHODIESTERASE TYPE 5 (PDE-5)-HÆMMERE Sildenafil/Emtricitabin Interaktion er ikke undersøgt. Der kræves ingen dosisjustering. Sildenafil (50 mg enkeltdosis)/rilpivirin 1 Sildenafil: C min: ikke vurderet Rilpivirin: C min Interaktion er ikke undersøgt. Vardenafil 2 Tadalafil 2 Sildenafil/ Tenofovirdisoproxil NC = ikke beregnet 1 Dette interaktionsstudie er blevet udført med en dosis af rilpivirinhydrochlorid, der er højere end den anbefalede for at vurdere den maksimale virkning på det samtidigt administrerede lægemiddel. Dosisanbefalingen gælder for den anbefalede dosis af rilpivirin på 25 mg én gang dagligt. 2 Disse er lægemidler i samme klasse, hvor lignende interaktioner kunne forudsiges. 3 Dette interaktionsstudie er blevet udført med en dosis af rilpivirinhydrochlorid, der er højere end den anbefalede, for at vurdere den maksimale virkning på det samtidigt administrerede lægemiddel. 4 Den primære cirkulerende af sofosbuvir metabolit. 5 Studiet blev udført med yderligere voxilaprevir 100 mg for at opnå de forventede voxilaprevir-eksponeringer hos HCV-inficerede patienter. 6 Studiet blev udført med emtricitabin/rilpivirin/tenofoviralafenamid i form af en fastdosis-kombinationstablet. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder Anvendelsen af Eviplera skal ledsages af anvendelse af effektiv kontraception (se pkt. 4.5). Graviditet Der foreligger ingen fyldestgørende og velkontrollerede studier af Eviplera eller dets komponenter til gravide kvinder. Der er ingen eller utilstrækkelige data (mindre end 300 gravide forsøgspersoner) fra anvendelse af rilpivirin til gravide kvinder (se pkt. 4.4, 5.1 og 5.2). Der er observeret lavere eksponeringer for rilpivirin under graviditet, hvorfor virusbelastningen bør monitoreres tæt. En stor mængde data om gravide kvinder (resultater fra mere end 1000 graviditeter) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i forbindelse med emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3) med komponenterne af Eviplera. For en sikkerheds skyld bør brug af Eviplera undgås under graviditeten. Amning Emtricitabin og tenofovirdisoproxil udskilles i human mælk. Det er ukendt, om rilpivirin udskilles i human mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for virkningen af Eviplera på det ammede barn. Amning skal ophøre under behandling med Eviplera. For at undgå overførsel af hiv til spædbørn anbefales det, at hiv-inficerede kvinder under ingen omstændigheder ammer deres børn. 21

22 Fertilitet Der foreligger ingen humane data vedrørende virkningen af Eviplera på fertilitet. Dyreforsøg indikerer ingen skadelige virkninger af emtricitabin rilpivirinhydrochlorid eller tenofovirdisoproxil på fertiliteten. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner Eviplera påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter bør dog underrettes om, at træthed, svimmelhed og døsighed er blevet indberettet som en bivirkning med komponenterne af Eviplera (se pkt. 4.8). Dette bør overvejes, når patientens evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner vurderes. 4.8 Bivirkninger Resumé af sikkerhedsprofil Kombinationen af emtricitabin, rilpivirin og tenofovirdisoproxil er blevet undersøgt som komponentpræparater hos behandlingsnaive patienter (fase III-studier C209 og C215). Behandlingsprogrammet med en enkelt tablet (single tablet regimen STR) Eviplera er blevet undersøgt hos virologisk supprimerede patienter, som skiftede fra et program indeholdende en ritonavir-boosted proteasehæmmer (fase III-studie GS-US ) eller fra efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (fase IIb-studie GS-US ). Hos behandlingsnaive patienter var de hyppigst indberettede bivirkninger, som blev anset for at have en mulig eller sandsynlig forbindelse til rilpivirinhydrochlorid og emtricitabin/tenofovirdisoproxil, kvalme (9%), svimmelhed (8%), unormale drømme (8%), hovedpine (6%), diarré (5%) og insomni (5%) (samlede data fra fase III kliniske studier C209 og C215, se pkt. 5.1). Hos virologisk supprimerede patienter, som skiftede til Eviplera, var de hyppigst indberettede bivirkninger, som blev anset for at have en mulig eller sandsynlig forbindelse til Eviplera, træthed (3%), diarré (3%), kvalme (2%) og insomni (2%) (data fra uge 48 fra fase III-studiet GS-US ). Emtricitabins og tenofovirdisoproxils sikkerhedsprofiler i disse studier svarede til de tidligere erfaringer med disse stoffer, når disse var blevet administreret sammen med andre antiretrovirale stoffer. Hos patienter, der behandles med tenofovirdisoproxil, er der rapporteret sjældne tilfælde af nedsat nyrefunktion, nyresvigt og ikke almindeligt forekommende tilfælde af proksimal renal tubulopati (herunder Fanconis syndrom), som nogle gange kan medføre knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde er det rapporteret som medvirkende årsag til frakturer). Nyrefunktionen bør monitoreres hos patienter, som får Eviplera (se pkt. 4.4). Seponering af behandlingen med Eviplera hos hiv-inficerede patienter, der samtidig er inficeret med HBV, kan forekomme i forbindelse med svær, akut eksacerbation af hepatitis (se pkt. 4.4). Resumé af bivirkninger i tabelform De bivirkninger, som blev anset for i det mindste at have en mulig forbindelse til behandlingen med indholdsstofferne i Eviplera fra kliniske studier og erfaringer efter markedsføring er opført i tabel 2, nedenfor, efter systemorganklasse og hyppighed. Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Hyppighed er defin 1/100 til < 1/10), ikke 1/1.000 til < 1/ til < 1/1.000). 22

23 Tabel 2: Resumé af bivirkninger ved Eviplera baseret på erfaringer fra kliniske studier og efter markedsføring med Eviplera og dets individuelle komponenter Hyppighed Bivirkning Blod- og lymfesystem Almindelig: neutropeni 1, nedsat leukocyttal 2, nedsat hæmoglobin 2, nedsat trombocyttal 2 Ikke almindelig: anæmi 1, 4 Immunsystemet Almindelig: allergisk reaktion 1 Ikke almindelig: immun-reaktiveringssyndrom Metabolisme og ernæring Meget almindelig: forhøjet totalt kolesterol (fastende) 2, forhøjet LDL-kolesterol (fastende) 2, hypophosphatæmi 3, 5 Almindelig: hypertriglyceridæmi 1, 2, hyperglykæmi 1, nedsat appetit 2 Ikke almindelig: hypokaliæmi 3, 5 Sjælden: laktatacidose 3 Psykiske forstyrrelser Meget almindelig: insomni 1, 2 Almindelig: depression 2, nedtrykthed 2, søvnforstyrrelser 2, unormale drømme 1, 2 Nervesystemet Meget almindelig: hovedpine 1, 2, 3 1, 2, 3, svimmelhed Almindelig: døsighed 2 Mave-tarm-kanalen Meget almindelig: forhøjet pancreasamylase 2, Almindelig: opkastning 1, 2, 3, diarré 1, 3 1, 2, 3, kvalme forhøjet amylase, herunder forhøjet pancreasamylase 1, forhøjet serumlipase 1, 2, abdominalsmerter 1, 2, 3, mavebesvær 2, abdominal distension 3, dyspepsi 1, flatulens 3, mundtørhed 2 Ikke almindelig: pancreatitis 3 Lever og galdeveje Meget almindelig: forhøjede aminotransferaser (ASAT og/eller ALAT) Almindelig: forhøjet bilirubin 1, 2 Sjælden: hepatitis 3, steatosis hepatis 3 Hud og subkutane væv Meget almindelig: udslæt 1, 2, 3 Almindelig: vesikulobulløst udslæt 1, pustuløst udslæt 1, urticaria 1, misfarvning af huden (øget pigmentering) 1, 4, makulopapuløst udslæt 1, pruritus 1 Ikke almindelig: angioødem 1, 3, 6, alvorlige hudreaktioner med systemiske symptomer 7 Knogler, led, muskler og bindevæv Meget almindelig: forhøjet kreatinkinase 1 Ikke almindelig: rabdomyolyse 3, 5, muskelsvaghed 3, 5 Sjælden: osteomalaci (manifesteret som knoglesmerter og i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) 3, 5, 8, myopati 3, 5 Nyrer og urinveje Ikke almindelig: proksimal renal tubulopati, herunder Fanconis syndrom 3, øget kreatinin 3, proteinuri 3 Sjælden: nyresvigt (akut og kronisk) 3, akut tubulær nekrose 3, nefritis (herunder akut interstitiel nefritis) 3, 8, nefrogen diabetes insipidus 3 Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Meget almindelig: asteni 1, 3 Almindelig: smerter 1, træthed 2 1 Bivirkning identificeret for emtricitabin. 2 Bivirkning identificeret for rilpivirinhydrochlorid. 3 Bivirkning identificeret for tenofovirdisoproxil. 4 Anæmi var almindelig og misfarvning af huden (øget pigmentering) meget almindelig, når emtricitabin blev indgivet til pædiatriske patienter (se pkt. 4.8, Pædiatrisk population). 5 Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke som årsagsmæssigt forbundet med tenofovirdisoproxil, hvis denne tilstand ikke er til stede. 1, 2, 3 23