BILAG I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUMÉ 1

2 Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes. 1. LÆGEMIDLETS NAVN Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmovertrukne tabletter. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder 150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabin og tenofoviralafenamidfumarat svarende til 10 mg tenofoviralafenamid. Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på Hver tablet indeholder 61 mg lactose (som monohydrat). Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukken tablet (tablet). Grønne, kapselformede, filmovertrukne tabletter, der måler 19 mm x 8,5 mm, præget med GSI på den ene side af tabletten og med 510 på den anden side af tabletten. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Genvoya er indiceret til behandling af infektion med humant immundefekt virus 1 (hiv 1) uden nogen kendte mutationer forbundet med resistens over for integrasehæmmerklassen, emtricitabin eller tenofovir som følger: Hos voksne og unge i alderen 12 år og ældre, med en legemsvægt på mindst 35 kg Hos børn i alderen fra 6 år, med en legemsvægt på mindst 25 kg, for hvem andre regimer er uegnede på grund af toksiciteter. Se pkt. 4.2, 4.4 og Dosering og administration Behandlingen skal påbegyndes af en læge med erfaring i behandlingen af hiv-infektion. Dosering Voksne og pædiatriske patienter i alderen 6 år og ældre, der vejer mindst 25 kg. Én tablet tages én gang daglig sammen med mad. Hvis patienten glemmer at tage en dosis Genvoya i mindre end 18 timer efter tidspunktet, hvor patienten normalt tager dosen, skal patienten tage Genvoya sammen med mad så snart som muligt og derefter fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis patienten glemmer at tage en dosis Genvoya i mere end 18 timer, skal patienten ikke tage den manglende dosis, men blot fortsætte med den normale doseringsplan. 2

3 Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget Genvoya, skal der tages en ny tablet. Ældre Dosisjustering af Genvoya er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.1 og 5.2). Nedsat nyrefunktion Dosisjustering af Genvoya er ikke nødvendig hos voksne og unge (i alderen mindst 12 år og med en legemsvægt på mindst 35 kg) med en estimeret kreatininclearance (CrCl) 30 ml/min. Genvoya bør seponeres hos patienter, hvis den estimerede CrCl falder til under 30 ml/min under behandlingen (se pkt. 5.2). Dosisjustering af Genvoya er ikke nødvendig hos voksne med nyresygdom i slutstadiet (estimeret CrCl < 15 ml/min) i kronisk hæmodialyse. Genvoya bør generelt undgås, men kan dog anvendes til patienter, hos hvem de potentielle fordele vurderes at opveje de potentielle risici (se pkt. 4.4 og 5.2). På dage med hæmodialyse, skal Genvoya administreres efter fuldført hæmodialysebehandling. Genvoya frarådes hos patienter med en estimeret CrCl 15 ml/min og < 30 ml/min eller < 15 ml/min, som ikke er i kronisk hæmodialyse, da Genvoyas sikkerhed hos disse populationer ikke er blevet klarlagt. Der er ingen data tilgængelige til at lave dosisanbefalinger hos børn i alderen under 12 år med nedsat nyrefunktion eller hos børn under 18 år med nyresygdom i slutstadiet. Nedsat leverfunktion Dosisjustering af Genvoya er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat (Child-Pugh klasse A) eller moderat nedsat (Child-Pugh klasse B) leverfunktion. Genvoya er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C), derfor frarådes det at bruge Genvoya hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Pædiatrisk population Genvoyas sikkerhed og virkning hos børn under 6 år, eller der vejer < 25 kg, er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data. Graviditet Behandling med cobicistat og elvitegravir under graviditet medfører lavere eksponering for elvitegravir (se pkt. 4.4 og 5.2). Derfor bør behandling med Genvoya ikke påbegyndes under graviditet, og kvinder, der bliver gravide under behandling med Genvoya, skal skiftes til et andet regime (se pkt. 4.4 og 4.6). Administration Genvoya skal tages oralt, én gang dagligt, sammen med mad (se pkt. 5.2). Den filmovertrukne tablet må ikke tygges eller knuses. Til patienter, der ikke kan synke hele tabletten, kan tabletten deles i halve og begge halvdele tages, den ene efter den anden, så det sikres at hele dosen tages. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt Samtidig administration med lægemidler, som er meget afhængige af CYP3A for clearance, og for hvilke forhøjede plasmakoncentrationer er associeret med alvorlige eller livstruende bivirkninger, er kontraindiceret. Derfor bør Genvoya ikke administreres sammen med lægemidler, der omfatter, men ikke er begrænset til, de følgende (se pkt. 4.4 og 4.5): alpha 1-adrenoreceptorantagonister: alfuzosin antiarytmika: amiodaron, quinidin ergot-derivater: dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin 3

4 stoffer, der fremmer mave-tarm-mobiliteten: cisaprid HMG Co-A-reduktasehæmmere: lovastatin, simvastatin neuroleptika/antipsykotika: pimozid, lurasidon PDE-5-hæmmere: sildenafil til behandling af pulmonal arteriel hypertension sedativa/hypnotika: oralt administreret midazolam, triazolam Samtidig administration med lægemidler, som er stærke inducere af CYP3A, er kontraindiceret på grund af risikoen for svigtende virologisk respons og mulig resistens over for Genvoya. Derfor bør Genova ikke administreres sammen med lægemidler, der omfatter, men ikke er begrænset til, følgende (se pkt. 4.4 og 4.5): antikonvulsiva: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin antimykobakterielle lægemidler: rifampicin naturlægemiddel: perikon (Hypericum perforatum) Samtidig administration med dabigatranetexilat, et substrat for P-glykoprotein (P-gp), er kontraindiceret (se pkt. 4.5). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer. Patienter, co-inficeret med hiv- og hepatitis B- eller C-virus Hos patienter med kronisk hepatitis B eller C, som er i antiretroviral behandling, er der en øget risiko for svære og potentielt letale, hepatiske bivirkninger. Genvoyas sikkerhed og virkning hos patienter, som samtidig er inficerede med hiv 1- og hepatitis C-virus (HCV) er ikke klarlagt. Tenofoviralafenamid er aktiv mod hepatitis B-virus (HBV). Seponering af behandlingen med Genvoya hos patienter, som samtidig er inficerede med hiv og HBV, kan forekomme i forbindelse med svær, akut eksacerbation af hepatitis. Patienter med hiv-infektion, som samtidig er inficerede med HBV, og som ophører med Genvoya, bør monitoreres tæt med både klinisk og laboratorisk opfølgning i mindst adskillige måneder efter, behandlingen med Genvoya ophører. Leversygdom Genvoyas sikkerhed og virkning hos patienter med signifikant underliggende leversygdom er ikke klarlagt. Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en forhøjet forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling (CART, combination antiretroviral therapy), og disse patienter skal monitoreres i henhold til standardprocedurer. Hvis der er tegn på, at leversygdommen forværres hos sådanne patienter, skal man overveje at seponere eller foretage et ophold i behandlingen. Vægt og metaboliske parametre Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i 4

5 blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk indiceret. Mitokondriel dysfunktion efter eksponering in utero Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i varierende grad, dette er mest udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in utero og/eller postnatalt. Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede manifestationer er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Reaktionerne har ofte været forbigående. Sent forekommende neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper, unormal adfærd). Hvorvidt sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t. ikke kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn med svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har været eksponeret for nukleosid-/nukleotidanaloger in utero. Disse fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel. Immunreaktiveringssyndrom Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler omfatter cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og Pneumocystis jirovecii pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov. Autoimmunsygdomme (som Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret i tilfælde af immunreaktivering. Den rapporterede tidsperiode før sådanne opstår er imidlertid variabel og kan opstå mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen. Opportunistiske infektioner Patienter, som får Genvoya eller anden antiretroviral behandling, har fortsat risiko for opportunistiske infektioner eller andre hiv-relaterede komplikationer og bør derfor følges nøje af læger med erfaring i behandlingen af patienter med hiv-associerede sygdomme. Osteonekrose Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose især hos patienter, der har fremskreden hiv-sygdom og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig CART. Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge læge. Nefrotoksicitet En mulig risiko for nefrotoksicitet som følge af kronisk eksponering over for lave niveauer af tenofovir fra doseringen med tenofoviralafenamid kan ikke udelukkes (se pkt. 5.3). Patienter med nyresygdom i slutstadiet i kronisk hæmodialyse Genvoya bør generelt undgås, men kan anvendes hos voksne med nyresygdom i slutstadiet (estimeret CrCl < 15 ml/min) i kronisk hæmodialyse, hvis de potentielle fordele opvejer de potentielle risici (se pkt. 4.2). I et studie med Genvoya hos hiv 1-inficerede voksne med nyresygdom i slutstadiet (estimeret CrCl < 15 ml/min) i kronisk hæmodialyse opretholdtes effekten til og med 48 uger, men eksponering 5

6 for emtricitabin var signifikant højere end hos patienter med normal nyrefunktion. Skønt der ikke identificeredes nye sikkerhedsproblemer, er implikationerne af øget eksponering for emtricitabin stadig usikre (se pkt. 4.8 og 5.2). Samtidig administration af andre lægemidler Nogle lægemidler må ikke administreres sammen med Genvoya (se pkt. 4.3 og 4.5). Genvoya bør ikke administreres sammen med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt. 4.5). Genvoya bør ikke administreres sammen med lægemidler, som indeholder tenofoviralafenamid, tenofovirdisoproxil, lamivudin eller adefovirdipivoxil, der anvendes til behandling af infektion med HBV (se pkt. 4.5). Krav til kontraception Kvindelige patienter i den fertile alder skal enten anvende hormonale antikonceptiva, der indeholder mindst 30 µg ethinylestradiol samt drospirenon eller norgestimat som progestogen, eller anvende anden sikker kontraceptionsmetode (se pkt. 4.5 og 4.6). Brug af Genvoya med orale antikonceptiva, der indeholder andre progestogener bør undgås (se pkt. 4.5). Plasmakoncentrationerne af drospirenon forventes at øges efter samtidig administration med Genvoya, og klinisk monitorering anbefales på grund af risikoen for hyperkaliæmi (se pkt. 4.5). Pædiatrisk population I et klinisk studie (GS-US ), hvor Genvoya blev administreret til 23 hiv 1-inficerede pædiatriske patienter med en gennemsnitsalder på 10 år (interval 8 til 11 år), var gennemsnitseksponeringerne af elvitegravir, cobicistat, emtricitabin, tenofovir og tenofoviralafenamid højere (20 til 80 %) end gennemsnitseksponeringerne hos voksne (se pkt. 4.1 og 5.2). Graviditet Det er påvist, at behandling med cobicistat og elvitegravir i andet og tredje trimester af graviditeten medfører lavere eksponering for elvitegravir (se pkt. 5.2). Cobicistatniveauer falder og giver måske ikke tilstrækkeligt boost. Den væsentlige nedsættelse i eksponering for elvitegravir kan medføre virologisk svigt og en øget risiko for overførsel af hiv-infektion fra mor til barn. Derfor bør behandling med Genvoya ikke påbegyndes under graviditet, og kvinder, der bliver gravide under behandling med Genvoya, skal skiftes til et andet regime (se pkt. 4.2 og 4.6). Hjælpestoffer Genvoya indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Genvoya bør ikke administreres samtidig med andre antiretrovirale lægemidler. Derfor gives der ikke information om lægemiddelinteraktioner med andre antiretrovirale præparater (herunder PI er og nonnukleosid-revers transkriptase-hæmmere [NNRTI er, non nucleoside reverse transcriptase inhibitors]) (se pkt. 4.4). Interaktionsstudier er kun udført hos voksne. Genvoya bør ikke indgives samtidigt med lægemidler, som indeholder tenofoviralafenamid, tenofovirdisoproxil, lamivudin eller adefovirdipivoxil, og som anvendes til behandling af HBV-infektion. 6

7 Elvitegravir Elvitegravir metaboliseres primært af CYP3A, og lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP3A kan påvirke eksponeringen of elvitegravir. Samtidig administration af Genvoya og lægemidler, som inducerer CYP3A kan føre til reducerede plasmakoncentrationer af elvitegravir og nedsat terapeutisk virkning af Genvoya (se Samtidig brug kontraindiceret og pkt. 4.3). Elvitegravir indebærer en risiko for at inducere CYP2C9 og/eller inducerbare uridindiphosphatglucuronosyltransferase (UGT)-enzymer, og derved reducere plasmakoncentrationen af substrater for disse enzymer. Cobicistat Cobicistat er en kraftig mekanismebaseret hæmmer af CYP3A samt et CYP3A-substrat. Cobicistat er også en svag CYP2D6-hæmmer, og den metaboliseres i mindre grad af CYP2D6. Lægemidler, der hæmmer CYP3A, kan nedsætte clearance af cobicistat og føre til øgede plasmakoncentrationer af cobicistat. Lægemidler, der er meget afhængige af CYP3A-metabolismen og som har en høj first pass-metabolisme, er mest udsatte for meget øget eksponering, når de administreres sammen med cobicistat (se Samtidig brug kontraindiceret og pkt. 4.3). Cobicistat er en hæmmer af de følgende transportere: P-gp, brystcancer-resistensprotein (BCRP), organisk aniontransporterende polypeptid (OATP) 1B1 og OATP1B3. Samtidig administration med lægemidler, der er substrater for P-gp, BCRP, OATP1B1 og OATP1B3, kan føre til øgede plasmakoncentrationer af disse præparater. Emtricitabin In vitro- og kliniske farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsstudier har vist, at potentialet for CYP-medierede interaktioner, der involverer emtricitabin og andre lægemidler, er lav. Samtidig administration af emtricitabin og lægemidler, der elimineres ved aktiv tubulær sekretion, kan øge koncentrationerne af emtricitabin og/eller det samtidigt administrerede lægemiddel. Lægemidler, der nedsætter nyrefunktionen, kan øge koncentrationerne af emtricitabin. Tenofoviralafenamid Tenofoviralafenamid transporteret af P-gp og BCRP. Lægemidler, der påvirker P-gp- og BCRP-aktiviteten kraftigt, kan føre til ændringer i tenofoviralafenamids absorption. Ved samtidig administration af cobicistat i Genvoya opnås der imidlertid næsten maksimal hæmning af P-gp af cobicistat, hvilket fører til en øget tilgængelighed af tenofoviralafenamid og resulterende eksponeringer, der svarer til tenofoviralafenamid 25 mg administreret alene. Som sådan forventes det ikke, at eksponeringer for tenofoviralafenamid efter administration af Genvoya øges yderligere, når det anvendes i kombination med en anden P-gp- og/eller BRCP-hæmmer (f.eks. ketokonazol). Baseret på data fra et in vitro-studie forventes samtidig administration af tenofoviralafenamid og xanthinoxidasehæmmere (f.eks. febuxostat) ikke at øge den systemiske eksponering over for tenofovir in vivo. In vitro- og kliniske farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsstudier har vist, at potentialet for CYP-medierede interaktioner, der involverer tenofoviralafenamid og andre lægemidler, er lav. Tenofoviralafenamid er ikke en hæmmer af CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6. Tenofoviralafenamid er ikke en hæmmer eller inducer af CYP3A in vivo. Tenofoviralafenamid er et substrat for OATP in vitro. Hæmmere af OATP og BCRP omfatter ciclosporin. Samtidig brug kontraindiceret Samtidig administration af Genvoya og nogle lægemidler, der primært metaboliseres af CYP3A, kan føre til øgede plasmakoncentrationer af disse præparater, hvilket er forbundet med risikoen for alvorlige eller livstruende bivirkninger, såsom perifer vasospasme eller iskæmi (f.eks. dihydroergotamin, ergotamin, ergometrin) eller myopati, herunder rhabdomyolyse (f.eks. simvastatin, 7

8 lovastatin) eller langvarig eller øget sedering eller respirationsdepression (f.eks. oralt administreret midazolam eller triazolam). Samtidig administration af Genvoya og andre lægemidler metaboliseres primært af CYP3A, såsom amiodaron, quinidin, cisaprid, pimozid, lurasidon, alfuzosin og sildenafil mod pulmonal arteriel hypertension er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig administration af Genvoya og nogle lægemidler, som inducerer CYP3A såsom perikon (Hypericum perforatum), rifampicin, carbamazepin, phenobarbital og phenytoin kan føre til signifikant reducerede plasmakoncentrationer af cobicistat og elvitegravir, hvilket kan forårsage svigtende terapeutisk virkning og udvikling af resistens (se pkt. 4.3). Andre interaktioner Cobicistat og tenofoviralafenamid er ikke hæmmere af humant UGT1A1 in vitro. Det er ukendt, om cobicistat, emtricitabin eller tenofoviralafenamid er hæmmere af andre UGT-enzymer. Interaktioner mellem Genvoya-komponenterne og mulige samtidigt administrerede lægemidler ses i tabel 1 nedenfor (stigning er angivet som, fald som, ingen ændring som ). De beskrevne interaktioner er baseret på studier udført med Genvoya eller Genvoya-komponenterne (elvitegravir, cobicistat, emtricitabin og tenofoviralafenamid) som individuelle stoffer og/eller i kombination, eller de er mulige lægemiddelinteraktioner, der kan forekomme med Genvoya. Tabel 1: Interaktion mellem Genvoyas individuelle komponenter og andre lægemidler Lægemiddel iht. terapeutisk område ANTIINFEKTIVA Antimykotika Ketoconazol (200 mg to gange daglig)/elvitegravir (150 mg én gang daglig) 2 Itraconazol 3 Voriconazol 3 Posaconazol 3 Fluconazol Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin 1 Elvitegravir: AUC: 48 % C min: 67 % Koncentrationer af ketoconazol og/eller cobicistat kan øges ved samtidig administration af Genvoya. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Koncentrationer af itraconazol, fluconazol og posaconazol kan øges ved samtidig administration af cobicistat. Koncentrationer af voriconazol kan øges eller reduceres ved samtidig administration af Genvoya. Anbefaling vedr. samtidig administration af Genvoya Ved samtidig administration af Genvoya bør den maksimale daglige dosis af ketoconazol ikke overskride 200 mg daglig. Der rådes til forsigtighed og klinisk overvågning ved samtidig administration. Der skal udføres klinisk overvågning ved samtidig administration med Genvoya. Ved samtidig administration af Genvoya bør den maksimale daglige dosis af itraconazol ikke overskride 200 mg daglig. En vurdering af forholdet mellem fordele og risici anbefales for at berettige anvendelsen af voriconazol sammen med Genvoya. 8

9 Lægemiddel iht. terapeutisk område Antimykobakterielle lægemidler Rifabutin (150 mg hver anden dag)/elvitegravir (150 mg én gang daglig)/cobicistat (150 mg én gang daglig) Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin 1 Samtidig administration af rifabutin, en kraftig CYP3Ainducer, kan reducere plasmakoncentrationerne af cobicistat og elvitegravir signifikant, hvilket kan forårsage svigtende terapeutisk virkning og udvikling af resistens. Rifabutin: C min: 25-O-desacetyl-rifabutin AUC: 525 % C min: 394 % C max: 384 % Elvitegravir: AUC: 21 % C min: 67 % Cobicistat: C min: 66 % Anbefaling vedr. samtidig administration af Genvoya Samtidig administration af Genvoya og rifabutin anbefales ikke. Hvis kombinationen er nødvendig, er den anbefalede dosis rifabutin 150 mg 3 gange ugentligt på faste dage (for eksempel mandagonsdag-fredag). Det er nødvendigt at udføre øget overvågning for rifabutin-associerede bivirkninger, herunder neutropeni og uveitis på grund af en forventet øget eksponering over for desacetyl-rifabutin. En yderligere dosisreduktion af rifabutin er ikke undersøgt. Det bør overvejes, at en dosis på 150 mg to gange ugentligt måske ikke giver en optimal eksponering over for rifabutin, hvilket i så fald fører til en risiko for resistens over for rifamycin og behandlingssvigt. 9

10 Lægemiddel iht. terapeutisk område Lægemidler mod hepatitis C-virus Ledipasvir (90 mg én gang daglig)/sofosbuvir (400 mg én gang daglig)/elvitegravir (150 mg én gang daglig)/cobicistat (150 mg én gang daglig)/emtricitabin (200 mg én gang daglig)/tenofoviralafenamid (10 mg én gang daglig) 5 Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin 1 Ledipasvir: AUC: 79 % C min: 93 % C max: 65 % Sofosbuvir: AUC: 47 % C min: N/A C max: 28 % Sofosbuvir metabolit GS : C min: Sofosbuvir metabolit GS : AUC: 48 % C min: 66 % Elvitegravir: C min: 46 % Cobicistat: AUC: 53 % C min: 225 % Emtricitabin: C min: Tenofoviralafenamid: C min: N/A Anbefaling vedr. samtidig administration af Genvoya Dosisjustering af ledipasvir/sofosbuvir og Genvoya er ikke nødvendig ved samtidig administration. 10

11 Lægemiddel iht. terapeutisk område Sofosbuvir (400 mg én gang daglig)/velpatasvir (100 mg én gang daglig)/elvitegravir (150 mg én gang daglig)/cobicistat (150 mg én gang daglig)/emtricitabin (200 mg én gang daglig)/tenofoviralafenamid (10 mg én gang daglig) 5 Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i Sofosbuvir: AUC: 37 % C min: N/A AUC, Cmax, Cmin 1 Sofosbuvir-metabolit GS : AUC: 48 % C min: 58 % Velpatasvir: AUC: 50 % C min: 60 % C max: 30 % Elvitegravir: C min: Cobicistat: C min: 103 % Emtricitabin: C min: Tenofoviralafenamid: C min: N/A C max: 20 % Anbefaling vedr. samtidig administration af Genvoya Dosisjustering af sofosbuvir/velpatasvir og Genvoya er ikke nødvendig ved samtidig administration. 11

12 Lægemiddel iht. terapeutisk område Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg én gang dagligt) 7 / Elvitegravir (150 mg én gang dagligt)/ Cobicistat (150 mg én gang dagligt)/ Emtricitabin (200 mg én gang dagligt)/tenofoviralafenamid (10 mg én gang dagligt) 5 Makrolidantibiotika Clarithromycin Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i Sofosbuvir: C min: N/A C max: 27 % AUC, Cmax, Cmin 1 Sofosbuvirmetabolit GS : AUC: 43 % C min: N/A Velpatasvir: C min: 46 % Voxilaprevir: AUC: 171 % C min: 350 % C max: 92 % Elvitegravir: C min: 32 % Cobicistat: AUC: 50 % C min: 250 % Emtricitabin: C min: Tenofoviralafenamid: C min: N/A C max: 21 % Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Koncentrationer af clarithromycin og/eller cobicistat kan ændres ved samtidig administration af Genvoya. Anbefaling vedr. samtidig administration af Genvoya Dosisjustering af sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir og Genvoya er ikke nødvendig ved samtidig administration. Dosering med clarithromycin bør baseres på patientens CrCl, når virkningen af cobicistat på CrCl og serum-kreatinin tages i betragtning (se pkt. 4.8). Patienter med CrCl over eller lig med 60 ml/min: Dosisjustering af clarithromycin er ikke nødvendig. Patienter med CrCl fra 30 ml/min til 60 ml/min: Dosis af clarithromycin bør reduceres med 50 %. 12

13 Lægemiddel iht. terapeutisk område Telithromycin ANTIKONVULSIVA Carbamazepin (200 mg to gange daglig)/elvitegravir (150 mg én gang daglig)/cobicistat (150 mg én gang daglig) Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin 1 Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Koncentrationer af telithromycin og/eller cobicistat kan ændres ved samtidig administration af Genvoya. Samtidig administration af carbamazepin, en kraftig CYP3A-inducer, kan reducere plasmakoncentrationerne af cobicitat signifikant. Elvitegravir: AUC: 69 % C min: 97 % C max: 45 % Cobicistat: AUC: 84 % C min: 90 % C max: 72 % Carbamazepin: AUC: 43 % C min: 51 % C max: 40 % Carbamazepin-10,11-epoxid: AUC: 35 % C min: 41 % C max: 27 % Anbefaling vedr. samtidig administration af Genvoya Klinisk overvågning anbefales ved samtidig administration af Genvoya. Carbamazepin reducerer plasmakoncentrationerne af elvitegravir og cobicistat, hvilket kan forårsage svigtende terapeutisk virkning og udvikling af resistens. Samtidig administration af Genvoya og carbamazepin er kontraindiceret (se pkt. 4.3). 13

14 Lægemiddel iht. terapeutisk område Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin 1 GLUKOKORTIKOIDER Alle kortikosteroider med undtagelse af kutane produkter Kortikosteroider, der primært metaboliseres via CYP3A (bl.a. betamethason, budesonid, fluticason, mometason, prednison og triamcinolon). Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Plasmakoncentrationen af disse lægemidler kan øges ved samtidig administration af Genvoya, hvilket medfører nedsat serumkortisol. Anbefaling vedr. samtidig administration af Genvoya Samtidig brug af Genvoya og kortikosteroider, der metaboliseres via CYP3A (f.eks. fluticasonpropionat eller andre inhalerede eller nasale kortikosteroider) kan øge risikoen for systemiske kortikosteroidbivirkninger, herunder Cushings syndrom og binyrebarksuppression. ANTACIDA Magnesium/aluminium-indeholdende antacidum-suspension (20 ml enkeltdosis)/elvitegravir (50 mg enkeltdosis)/ritonavir (100 mg enkeltdosis) KOSTTILSKUD Multivitamin-tilskud Elvitegravir (antacidumsuspension efter ± 2 timer): C min: Elvitegravir (samtidig administration): AUC: 45 % C min: 41 % C max: 47 % Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Samtidig administration af CYP3A-metaboliserede kortikosteroider anbefales ikke, medmindre den potentielle fordel for patienten opvejer risikoen. Patienterne skal i givet fald overvåges for systemiske kortikosteroid-bivirkninger. Kortikosteroider, som er mindre afhængige af CYP3Ametabolisering, f.eks. nasal eller inhaleret beclomethason, bør overvejes, navnlig ved langvarig brug. Elvitegravir plasmakoncentrationer er lavere med antacida på grund af lokal kompleksation i mave-tarmkanalen og ikke på grund af ændringer i gastrisk ph. Det anbefales at forskyde administrationen af Genvoya og antacida med mindst 4 timer. For information om andre syrereducerende stoffer (f.eks. H 2-receptorantagonister og protonpumpehæmmere), se Studier, der blev udført med andre lægemidler. Da virkningen af kationisk kompleksation af elvitegravir ikke kan udelukkes, når Genvoya administreres sammen med multivitamin-tilskud, anbefales det at forskyde administrationen af Genvoya og multivitamin-tilskud med mindst 4 timer. 14

15 Lægemiddel iht. terapeutisk område ORALE ANTIDIABETIKA Metformin NARKOTISKE ANALGETIKA Methadon ( mg)/elvitegravir (150 mg én gang daglig)/cobicistat (150 mg én gang daglig) Buprenorphin/Naloxon (16/4 til 24/6 mg)/elvitegravir (150 mg én gang daglig)/cobicistat (150 mg én gang daglig) Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin 1 Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Cobicistat hæmmer MATE1 reversibelt, og koncentrationer af metformin kan øges ved samtidig administration af Genvoya. Methadon: C min: Cobicistat: C min: Elvitegravir: C min: Buprenorphin: AUC: 35 % C min: 66 % C max: 12 % Naloxon: AUC: 28 % C max: 28 % Cobicistat: C min: Elvitegravir: C min: Anbefaling vedr. samtidig administration af Genvoya Nøje overvågning af patienten og dosisjustering af metformin anbefales for patienter, som tager Genvoya. Dosisjustering af methadon er ikke nødvendig. Dosisjustering af buprenorphin/naloxon er ikke nødvendig. 15

16 Lægemiddel iht. terapeutisk område ORALE ANTIKONCEPTIVA Drospirenon/ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg enkelt dosis)/cobicistat (150 mg én gang dagligt) Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg en gang dagligt)/ethinylestradiol (0,025 mg en gang dagligt)/ emtricitabin/ tenofoviralafenamid (200/25 mg en gang dagligt) 6 Norgestimat (0,180/0,215 mg én gang daglig)/ethinylestradiol (0,025 mg én gang daglig)/elvitegravir (150 mg én gang daglig)/cobicistat (150 mg én gang daglig) 4 ANTIARYTMIKA Digoxin (0,5 mg enkeltdosis)/ Cobicistat (150 mg flerdosis) Disopyramid Flecainid Systemisk lidocain Mexiletin Propafenon ANTIHYPERTENSIVA Metoprolol Timolol Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin 1 Interaktion er ikke undersøgt med Genvoya. Forventet Drospirenon: AUC: Norelgestromin: C min: Norgestrel: C min: Ethinylestradiol: C min: Norgestimat: AUC: 126 % C min: 167 % C max: 108 % Ethinylestradiol: AUC: 25 % C min: 44 % Elvitegravir: C min: Digoxin: C max: 41 % Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Koncentrationer af disse antiarytmika kan øges ved samtidig administration af cobicistat. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Koncentrationer af betablokkere kan øges ved samtidig administration af cobicistat. Anbefaling vedr. samtidig administration af Genvoya Plasmakoncentrationer af drospirenon kan øges ved samtidig administration med produkter indeholdende cobicistat. Klinisk monitorering anbefales på grund af risikoen for hyperkaliæmi. Der bør udvises forsigtighed, når Genvoya og hormonale antikonceptiva administreres samtidigt. De hormonale antikonceptiva bør indeholde mindst 30 µg ethinylestradiol og indeholde drospirenon eller norgestimat som progestogenet, eller patienterne skal anvende en anden sikker kontraceptionsmetode (se pkt. 4.4 og 4.6). De langvarige virkninger af betydeligt øget progestogeneksponering er ukendte. Det anbefales at overvåge digoxinniveauerne, når digoxin kombineres med Genvoya. Der rådes til forsigtighed og klinisk overvågning ved samtidig administration af Genvoya. Klinisk overvågning anbefales og en dosisreduktion kan være nødvendig ved samtidig administration af disse stoffer og Genvoya. 16

17 Lægemiddel iht. terapeutisk område Amlodipin Diltiazem Felodipin Nicardipin Nifedipin Verapamil ENDOTHELIN RECEPTORANTAGONISTER Bosentan Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin 1 Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Koncentrationer af calciumkanalblokkere kan øges ved samtidig administration af cobicistat. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Anbefaling vedr. samtidig administration af Genvoya Klinisk overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales ved samtidig administration af disse lægemidler og Genvoya. Alternative endothelin receptorantagonister kan overvejes. ANTIKOAGULANTIA Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Warfarin INHALERET BETA-AGONIST Salmeterol Samtidig administration af Genvoya kan føre til nedsat eksponering over for elvitegravir og/eller cobicistat og svigtende terapeutisk virkning samt udvikling af resistens. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Samtidig administration af Genvoya kan føre til øgede plasmakoncentrationer af dabigatran med lignende virkninger som ved andre kraftige hæmmere af P-gp. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Samtidig administration af Genvoya kan føre til øgede plasmakoncentrationer af DOAK-præparatet, hvilket kan føre til en øget blødningsrisiko. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Koncentrationer af warfarin kan påvirkes ved samtidig administration af Genvoya. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Samtidig administration af Genvoya kan føre til øgede plasmakoncentrationer af salmeterol, hvilket er forbundet med risikoen for alvorlige eller livstruende bivirkninger. Samtidig administration af Genvoya og dabigatran er kontraindiceret. Samtidig administration af apixaban, rivaroxaban eller edoxaban og Genvoya anbefales ikke. Det anbefales at overvåge den internationale normaliserede ratio (INR) ved samtidig administration af Genvoya. INR bør stadig overvåges i løbet af de første uger efter behandlingen med Genvoya stoppes. Samtidig administration af salmeterol og Genvoya anbefales ikke. 17

18 Lægemiddel iht. terapeutisk område HMG CO-A-REDUKTASEHÆMMERE Rosuvastatin (10 mg enkeltdosis)/elvitegravir (150 mg én gang daglig)/cobicistat (150 mg én gang daglig) Atorvastatin (10 mg enkeltdosis)/elvitegravir (150 mg én gang daglig)/cobicistat (150 mg én gang daglig)/emtricitabin (200 mg én gang daglig)/tenofovir alafenamid (10 mg én gang daglig) Pitavastatin Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin 1 Elvitegravir: C min: Rosuvastatin: AUC: 38 % C min: N/A C max: 89 % Atorvastatin: AUC: 160 % C min: NC C max: 132 % Elvitegravir: C min: Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Anbefaling vedr. samtidig administration af Genvoya Koncentrationerne af rosuvastatin øges forbigående ved samtidig administration af elvitegravir og cobicistat. Dosismodifikationer er ikke nødvendige ved samtidig administration af rosuvastatin og Genvoya. Koncentrationerne af atorvastatin øges ved samtidig administration af elvitegravir og cobicistat. Start med den lavest mulige dosis atorvastatin under nøje monitorering ved samtidig administration af Genvoya. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af Genvoya og pitavastatin. Pravastatin Fluvastatin Lovastatin Simvastatin Koncentrationer af pitavastatin kan øges ved administration af elvitegravir og cobicistat. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Koncentrationer af disse HMG Co-A-reduktasehæmmere forventes at øges forbigående ved administration af elvitegravir og cobicistat. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Dosismodifikationer er ikke nødvendige ved samtidig administration af Genvoya. Samtidig administration af Genvoya og lovastatin og simvastatin er kontraindiceret (se pkt. 4.3). 18

19 Lægemiddel iht. terapeutisk område Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin 1 PHOSPHODIESTERASE TYPE 5 (PDE-5)-HÆMMERE Sildenafil Interaktion er ikke undersøgt Tadalafil med nogen af Genvoyas Vardenafil komponenter. ANTIDEPRESSIVA Sertralin (50 mg enkeltdosis)/ Elvitegravir (150 mg én gang daglig)/cobicistat (150 mg én gang daglig)/emtricitabin (200 mg én gang daglig)/tenofoviralafenamid (10 mg én gang daglig) 5 PDE-5-hæmmere metaboliseres primært af CYP3A. Samtidig administration med Genvoya kan føre til øgede plasmakoncentrationer af sildenafil og tadalafil, hvilket kan føre til bivirkninger associeret med PDE-5- hæmmeren. Elvitegravir: C min: Tenofoviralafenamid: C min: Anbefaling vedr. samtidig administration af Genvoya Samtidig administration af Genvoya og sildenafil til behandling af pulmonal arteriel hypertension er kontraindiceret. Der bør udvises forsigtighed, og en dosisreduktion bør overvejes ved samtidig administration af Genvoya og tadalafil til behandling af pulmonal arteriel hypertension. Til behandling af erektionsproblemer anbefales det, at en enkeltdosis af sildenafil på ikke over 25 mg hver 48. time, vardenafil på ikke over 2,5 mg hver 72. time eller tadalafil på ikke over 10 mg hver 72. time administreres sammen med Genvoya. Koncentrationer af sertralin er ikke påvirket ved samtidig administration med Genvoya. Dosisjustering er ikke nødvendig ved samtidig administration. Tricykliske antidepressiva (TCA er) Trazodon Selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI er, selective serotonine reuptake inhibitors) Escitalopram IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Sirolimus Tacrolimus Sertralin: C min: Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Koncentrationer af antipressiva kan øges ved samtidig administration af cobicistat. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Koncentrationer af disse immunosupprimerende midler kan øges ved administration af cobicistat. Der anbefales en forsigtig dosistitrering af det antidepressive lægemiddel og overvågning for det antidepressive respons. Der anbefales terapeutisk overvågning ved samtidig administration af Genvoya. 19

20 Lægemiddel iht. terapeutisk område SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Triazolam Zolpidem Virkning på lægemiddelkoncentrationer. Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, Cmax, Cmin 1 Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Triazolam metaboliseres primært af CYP3A. Samtidig administration af Genvoya kan føre til øgede plasmakoncentrationer af dette lægemiddel, hvilket er forbundet med risikoen for alvorlige og/eller livstruende bivirkninger. Koncentrationer af andre benzodiazepiner, herunder diazepam, kan øges ved administration med Genvoya. Anbefaling vedr. samtidig administration af Genvoya Samtidig administration af Genvoya og triazolam er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Med andre sedativa/hypnotika kan en dosisreduktion være nødvendig, og det anbefales at overvåge koncentrationen. Oralt administreret midazolam (2,5 mg enkeltdosis)/tenofoviralafenamid (25 mg én gang daglig) Intravenøst administreret midazolam (1 mg enkeltdosis)/tenofoviralafenamid (25 mg én gang daglig) MIDLER MOD PODAGRA Colchicin Baseret på eliminationsveje ikke medieret af CYP for lorazepam forventes der ingen virkning på plasmakoncentrationer ved samtidig administration af Genvoya. Midazolam: Midazolam metaboliseres primært af CYP3A. Da cobicistat er til stede kan samtidig administration af Genvoya føre til øgede plasmakoncentrationer af dette lægemiddel, hvilket er forbundet med risikoen for alvorlige og/eller livstruende bivirkninger. Interaktion er ikke undersøgt med nogen af Genvoyas komponenter. Samtidig administration af Genvoya kan føre til øgede plasmakoncentrationer af dette lægemiddel. Samtidig administration af Genvoya og oralt administreret midazolam er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Dosisreduktioner af colchicin kan være nødvendigt. Genvoya bør ikke administreres sammen med colchicin til patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. N/A = ikke relevant NC = ikke beregnet DOAK = direkte oral antikoagulant 1 Når data er tilgængelige fra lægemiddelinteraktionsstudier. 2 Disse studier blev udført med ritonavir-boosted elvitegravir. 3 Disse er lægemidler i samme klasse, hvor lignende interaktioner kunne forudsiges. 4 Dette studie blev udført med elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovirdisporoxilfumarat. 5 Dette studie blev udført med Genvoya. 6 Dette studie blev udført med emtricitabin/tenofoviralafenamid. 7 Dette studie blev udført med yderligere 100 mg voxilaprevir for at opnå de voxilaprevir-eksponeringer, der forventes hos HCV-inficerede patienter. 20

21 Studier, udført med andre lægemidler Baseret på lægemiddelinteraktionsstudier udført med Genvoya eller Genvoya-komponenterne, er der ikke blevet observeret og der forventes heller ikke nogen klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner mellem Genvoya-komponenterne og de følgende lægemidler: entecavir, famciclovir, ribavirin, famotidin og omeprazol. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder Anvendelsen af Genvoya bør ledsages af anvendelse af sikker kontraception (se pkt. 4.4 og 4.5). Graviditet Der er ingen tilstrækkelige og velkontrollerede studier af Genvoya eller Genvoya-komponenter hos gravide kvinder. Der er ingen eller utilstrækkelige data (mindre end 300 gravide forsøgspersoner) fra anvendelse af Genvoya til gravide kvinder. Data fra et stort antal gravide kvinder (mere end eksponerede forsøgspersoner) indikerer imidlertid ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i forbindelse med emtricitabin. Dyrestudier indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger af elvitegravir, cobicistat eller emtricitabin, administreret separat, hvad angår fertilitetsparametre, graviditet, føtal udvikling, fødsel og postnatal udvikling. Studier af tenofoviralafenamid fra dyr har ikke vist evidens for skadelige virkninger af tenofoviralafenamid på fertilitetsparametre, graviditet eller føtal udvikling (se pkt. 5.3). Det er påvist, at behandling med cobicistat og elvitegravir i andet og tredje trimester af graviditeten medfører lavere eksponering for elvitegravir (se pkt. 5.2). Cobicistatniveauer falder og giver måske ikke tilstrækkeligt boost. Den væsentlige nedsættelse i eksponering for elvitegravir kan medføre virologisk svigt og en øget risiko for overførsel af hiv-infektion fra mor til barn. Derfor bør behandling med Genvoya ikke påbegyndes under graviditet, og kvinder, der bliver gravide under behandling med Genvoya, skal skiftes til et andet regime (se pkt. 4.2 og 4.4). Amning Det er ukendt, om elvitegravir, cobicistat eller tenofoviralafenamid udskilles i human mælk. Emtricitabin udskilles i human mælk. Det er blevet vist i dyrestudier, at elvitegravir, cobicistat og tenofovir udskilles i mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for virkningen af elvitegravir, cobicistat, emtricitabin og tenofovir på det ammede barn. Genvoya bør derfor ikke anvendes under amning. For at undgå overførsel af hiv til spædbørn anbefales det, at hiv-inficerede kvinder under ingen omstændigheder ammer deres børn. Fertilitet Der foreligger ingen data om fertilitet fra anvendelsen af Genvoya til mennesker. I dyrestudier var der ingen virkning af elvitegravir, cobicistat, emtricitabin og tenofoviralafenamid på parrings- eller fertilitetsparametre (se pkt. 5.3). 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner Patienter bør informeres om, at svimmelhed er blevet indberettet under behandling med Genvoya. 21

22 4.8 Bivirkninger Resumé af sikkerhedsprofilen Vurderingen af bivirkninger er baseret på sikkerhedsdata fra alle fase 2- og 3-studier, hvor patienter fik Genvoya samt på erfaringer efter markedsføring. De hyppigst rapporterede bivirkninger i kliniske studier til og med 144 uger var kvalme (11 %), diarré (7 %) og hovedpine (6 %) (samlede data fra de kliniske fase 3-studier GS-US og GS-US hos 866 behandlingsnaive voksne patienter, der fik Genvoya). Bivirkninger i tabelform Bivirkningerne i tabel 2 er opstillet pr. systemorganklasse og hyppighed. Hyppighed er defineret som følger: meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til < 1/10) og ikke almindelig ( 1/1.000 til < 1/100). Tabel 2: Bivirkninger i tabelform Hyppighed Blod og lymfesystem Ikke almindelig: anæmi 1 Psykiske forstyrrelser Almindelig: Bivirkning unormale drømme Ikke almindelig: selvmordstanker og selvmordsforsøg (hos patienter med depression eller psykisk sygdom i anamnesen), depression 2 Nervesystemet Almindelig: hovedpine, svimmelhed Mave-tarm-kanalen Meget almindelig: kvalme Almindelig: diarré, opkastning, abdominalsmerter, flatulens Ikke almindelig: dyspepsi Hud og subkutane væv Almindelig: udslæt Ikke almindelig: angioødem 3,4, pruritus, urticaria 4 Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Almindelig: træthed 1 Denne bivirkning blev ikke observeret i kliniske fase 3-studier for Genvoya, men blev identificeret i kliniske studier eller fra erfaring efter markedsføring for emtricitabin ved anvendelse sammen med andre antiretrovirale midler. 2 Denne bivirkning blev ikke observeret i kliniske fase 3-studier for Genvoya, men blev identificeret i kliniske studier for elvitegravir ved anvendelse sammen med andre antiretrovirale midler. 3 Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring for lægemidler indeholdende emtricitabin. 4 Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågning efter markedsføring for lægemidler indeholdende tenofoviralafenamid. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Metaboliske parametre Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt. 4.4). Immunreaktiveringssyndrom Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmunsygdomme (som Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret. Den rapporterede tidsperiode før sådanne opstår, er imidlertid variabel, og kan opstå mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen (se pkt. 4.4). 22

23 Osteonekrose Tilfælde af osteonekrose er rapporteret, specielt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig CART. Hyppigheden er ukendt (se pkt. 4.4). Ændringer i serum-kreatinin Cobicistat øger serum-kreatinin på grund af hæmning af den tubulære sekretion af kreatinin, uden at den renale glomerulære funktion påvirkes. I kliniske studier af Genvoya forekom stigningen i serum-kreatinin ved uge 2 af behandlingen, og den forblev stabil til og med uge 144. Hos behandlingsnaive patienter blev der observeret en gennemsnitlig ændring fra baseline på 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 μmol/l) efter 144 ugers behandling. Den gennemsnitlige stigning fra baseline i Genvoya-gruppen var mindre end i elvitegravir-gruppen 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovirdisoproxil (som fumarat) 245 mg (E/C/F/TDF) ved uge 144 (forskel -0,04; p < 0,001) Ændringer i laboratorieprøver for lipider I studier med behandlingsnaive patienter blev der observeret stigninger fra baseline i begge behandlingsgrupper for de fastende lipidparametre total kolesterol, direkte lavdensitets-lipoprotein (LDL)- og højdensitets-lipoprotein (HDL)-kolesterol og triglycerider ved uge 144. Den mediane stigning fra baseline for disse parametre var større i Genvoya-gruppen sammenlignet med E/C/F/TDFgruppen ved uge 144 (p < 0,001 for forskellen mellem behandlingsgrupperne for fastende total kolesterol, direkte LDL- og HDL-kolesterol samt triglycerider). Den mediane (Q1, Q3) ændring fra baseline i forholdet mellem total kolesterol og HDL-kolesterol ved uge 144 var 0,2 (-0,3; 0,7) i Genvoya-gruppen og 0,1 (-0,4; 0,6) i E/C/F/TDF-gruppen (p = 0,006 for forskellen mellem behandlingsgrupperne). Pædiatrisk population Sikkerheden af Genvoya blev evalueret til og med 48 uger hos hiv 1-inficerede, unge patienter i alderen 12 til < 18 år, der vejede 35 kg, som enten var behandlingsnaive (GS-US , n = 50), eller virologisk supprimerede (GS-US , n = 50), og hos virologisk supprimerede børn i alderen 8 til < 12 år, der vejede > 25 kg (GS-US , n = 23). Sikkerhedsprofilen hos pædiatriske patienter, der fik behandling med Genvoya, lignede den for voksne. Andre særlige populationer Patienter med nedsat nyrefunktion Sikkerheden af Genvoya hos 248 hiv 1-inficerede patienter, der enten var behandlingsnaive (n = 6) eller virologisk supprimerede (n = 242) med let til moderat nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed via Cockcroft-Gault-metoden [egfr CG]: ml/min) blev evalueret til og med 144 uger i et ublindet klinisk studie (GS-US ). Sikkerhedsprofilen for Genvoya hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion lignede den for patienter med normal nyrefunktion (se pkt. 5.1). Sikkerheden af Genvoya hos 55 virologisk supprimerede hiv 1-inficerede patienter med nyresygdom i slutstadie (egfr CG < 15 ml/min) i kronisk hæmodialyse blev evalueret til og med 48 uger i et ublindet klinisk studie med én behandlingsarm (GS-US ). Der identificeredes ingen nye sikkerhedsproblemer hos patienter med nyresygdom i slutstadiet i kronisk hæmodialyse, som fik Genvoya (se pkt. 5.2). Patienter, co-inficeret med hiv og HBV Sikkerheden af Genvoya blev evalueret hos 72 patienter co-inficeret med hiv/hbv, som fik behandling mod hiv i et ublindet klinisk studie (GS-US ), til og med uge 48, hvor patienterne skiftede fra et andet antiretroviralt regime (som inkluderede tenofovirdisoproxil hos 69 ud af 72 patienter) til Genvoya. Baseret på disse begrænsede data lignede sikkerhedsprofilen for Genvoya hos patienter co-inficeret med hiv/hbv den for patienter med hiv 1-monoinfektion. 23

24 Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. 4.9 Overdosering Ved overdosering skal patienten monitoreres for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8). Behandling af overdosering med Genvoya består af generel støttebehandling, herunder overvågning af vitale tegn og observation af patientens kliniske status. Da elvitegravir og cobicistat i høj grad er bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at de i signifikant grad vil fjernes ved hæmodialyse eller peritonealdialyse. Emtricitabin kan fjernes ved hæmodialyse, der fjerner ca. 30 % af emtricitabindosis i løbet af en 3 timers dialyseperiode, der starter inden for 1,5 timer efter emtricitabindosering. Tenofovir fjernes effektivt ved hæmodialyse med en ekstraktionskoefficient på ca. 54 %. Det vides ikke, om emtricitabin eller tenofovir kan fjernes ved peritonealdialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug; antivirale midler til behandling af hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kode: J05AR18. Virkningsmekanisme Elvitegravir er en hiv 1-integrase strand transfer-hæmmer (INSTI). Integrase er et hiv 1-kodet enzym, der er nødvendigt for viral replikation. Hæmning af integrase forhindrer integration af hiv 1 deoxyribonukleinsyre (-dna) i det humane dna og blokerer dannelsen af hiv 1-provirus og propagation af den virale infektion. Cobicistat er en selektiv, mekanismebaseret hæmmer af cytokrom P450 (CYP)-enzymer fra CYP3A-undergruppen. Hæmning af CYP3A-medieret metabolisme af cobicistat øger den systemiske eksponering over for CYP3A-substrater, såsom elvitegravir, hvor biotilgængeligheden er begrænset og halveringstiden er forkortet af den CYP3A-afhængige metabolisme. Emtricitabin er en nukleosid-revers transkriptasehæmmer (NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor) og nukleosidanalog af 2 -deoxycytidin. Emtricitabin fosforyleres af celleenzymer til at danne emtricitabintriphosphat. Emtricitabintriphosphat hæmmer hiv-replikation via indbygning i viralt dna af hiv revers transkriptase (RT), hvilket resulterer i dna-kædeblokering. Emtricitabin har aktivitet mod hiv 1-, hiv 2- og HBV. Tenofoviralafenamid er en nukleotid-revers transkriptasehæmmer (NtRTI, nucleotide reverse transcriptase inhibitor) og et phosphonamidat-prodrug for tenofovir (2 -deoxyadenosinmonophosphat-analog). Tenofoviralafenamid er permeabelt i cellerne, og som følge af en øget plasmastabilitet og intracellulær aktivering via hydrolyse af cathepsin A er tenofoviralafenamid mere effektivt end tenofovirdisoproxil til at koncentrere tenofovir i perifere mononukleære blodceller (PBMC'er, peripheral blood mononuclear cells) (herunder lymfocytter og andre hiv-målceller) og makrofager. Intracellulært tenofovir fosforyleres dernæst til den farmakologisk aktive metabolit tenofovirdiphosphat. Tenofovirdiphosphat hæmmer hiv-replikation via indbygning i viralt dna af hiv-rt, hvilket resulterer i dna-kædeblokering. Tenofovir har aktivitet mod hiv 1-, hiv 2- og HBV-virus. 24