BILAG I BEGRUNDELSER FOR AFSLAG PÅ MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Transkript

1 BILAG I BEGRUNDELSER FOR AFSLAG PÅ MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 1

2 BAGGRUND: Kommissionens beslutning K(2002) 5453 af 18. december 2002 udpegede "cholsyre" som lægemiddel til sjældne sygdomme på baggrund af følgende indikation: behandling af medfødt mangel på syntese af primærgaldesyrerne. Sponsor var Agence générale des équipements et produits de santé, Etablissement pharmaceutique des hôpitaux de Paris (AGEPS-EPHP). Udpegelsen er senere blevet overført til Laboratoires CTRS (Cell Therapies Research & Services) (i det følgende benævnt "CTRS") 1. Kommissionens beslutning K(2009) 8521 af 28. oktober 2009 udpegede "cholsyre" som lægemiddel til sjældne sygdomme på baggrund af følgende indikation: behandling af medfødt mangel på syntese af primærgaldesyrerne. Sponsor var Special Products Limited. Udpegelsen er senere blevet overført til FGK Representative Service GmbH 2. Den 30. oktober 2009 indgav CTRS en ansøgning om markedsføringstilladelse for Orphacol efter den centraliserede procedure. Orphacol er et lægemiddel, hvis virksomme stof er "cholsyre". CTRS' ansøgning vedrørte udstedelse af en markedsføringstilladelse på baggrund af følgende indikationer: behandling af medfødt mangel på syntese af primærgaldesyrerne som følge af mangel på 3β-hydroxy-Δ 5 -C 27 -steroid oxidoreduktase eller Δ 4-3-oxosteroid-5β-reduktase hos spædbørn, børn og unge fra 1 måned til 18 år samt voksne (i det følgende benævnt "relevante indikationer"). CTRS' ansøgning blev indgivet i henhold til artikel 10a i direktiv 2001/83/EF. I overensstemmelse hermed indeholdt ansøgningen om markedsføringstilladelse ikke prækliniske prøver eller kliniske forsøg, og påvisningen af effektivitet og sikkerhed blev foretaget under henvisning til offentliggjort litteratur. Desuden henviser ansøgningen til eksistensen af særlige omstændigheder i henhold til artikel 14, stk. 8, i forordning (EF) nr. 726/2004 som følge af sjældenheden af de sygdomme, som produktet skal behandle. Ansøgeren fremførte, at man ikke var i stand til at fremskaffe fuldstændige oplysninger om effektivitet og sikkerhed, da de relevante indikationer optræder så sjældent, at ansøgeren ikke med rimelighed kan forventes at fremskaffe fuldstændige oplysninger. Ansøgeren fremførte ligeledes, at det ville stride imod alment anerkendte principper for medicinsk etik at indhente sådanne oplysninger. CHMP's evalueringsrapport konstaterede en række mangler i ansøgningen, herunder det lave antal patienter, der berettes om i litteraturen, bekymringen om, at de formuleringer, der anvendes i publikationerne, ikke altid er kendte, at det er umuligt at forvisse sig om, at det foreslåede doseringsregime er optimalt, manglen på systematisk overvågning af de indberettede patienter og manglen på systematisk indberetning af uønskede hændelser. I sin udtalelse af 16. december 2010 anbefalede Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) dog, at der udstedtes en markedsføringstilladelse under særlige omstændigheder i henhold til artikel 14, stk. 8, i forordning (EF) nr. 726/2004. CHMP's anbefaling byggede på, at det lave antal indberettede patienter blev anset for at være tilstrækkeligt repræsentativt for patientgruppen i EU. CHMP anerkendte desuden, at der manglede visse undersøgelser, men 1 2 Kommissionens beslutning K(2007) 3642 af 24. juli Kommissionens beslutning K(2011) 9424 af 9. december

3 mente samtidig, at det ville stride imod alment anerkendte principper for medicinsk etik at indhente sådanne oplysninger. Der er ikke blevet udstedt nogen markedsføringstilladelse i EU for anvendelse af cholsyre til behandling af de relevante indikationer. I Frankrig har cholsyre kunnet anvendes i overensstemmelse med artikel 5 i direktiv 2001/83/EF siden oktober Ingen anden EUmedlemsstat har indberettet anvendelse af cholsyre i overensstemmelse med artikel 5 i direktiv 2001/83/EF til behandling af de relevante indikationer. BEGRUNDELSER FOR NÆRVÆRENDE BESLUTNING: I henhold til artikel 6 i forordning (EF) nr. 726/2004 skal ansøgninger om godkendelse af et humanmedicinsk lægemiddel præcist og udtømmende indeholde relevante oplysninger og dokumenter, der er omhandlet i artikel 8, stk. 3, artikel 10, 10a, 10b eller 11 samt bilag I til direktiv 2001/83/EF. Kravet om, at ansøgninger om markedsføringstilladelser indeholder fyldestgørende data, er nødvendigt for at sikre kvalitet, effektivitet og sikkerhed af de lægemidler, der godkendes i EU. Standardkravene til oplysninger er fastsat i artikel 8, stk. 3, og bilag I, del I, til direktiv 2001/83/EF. Undtagelser fra disse krav er kun mulige under de i lovgivningen specifikt anførte betingelser og skal fortolkes snævert 4. A. Krav til markedsføringstilladelser for lægemidler til sjældne sygdomme Sjældne sygdomme udgør et alvorligt sundhedsproblem. Forskning i sjældne sygdomme er meget vigtig ud fra hensynet til folkesundheden, og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 141/2000 om lægemidler til sjældne sygdomme skabte en særlig ramme for at belønne forskning i sjældne sygdomme og dermed bidrage til markedsføringen af lægemidler, for hvilke standardrammen af incitamenter havde vist sig at være utilstrækkelig. Ud over finansielle incitamenter og særlige støtteordninger er det væsentligste incitament i forordning (EF) nr. 141/2000 til udvikling af lægemidler til behandling af sjældne sygdomme at give sponsor ti års eksklusiv ret på markedet (hvilket kan reduceres til seks år i særlige tilfælde). Heraf følger, at en ansøgning om markedsføringstilladelse, der indgives af en anden ansøger, ikke kan godkendes af myndighederne, før den eksklusive ret på markedet, der er knyttet til den første markedsføringstilladelse, er udløbet 5. Men hvor vigtigt det end måtte være at fremme udviklingen af lægemidler til sjældne sygdomme, skal lægemidler beregnet til behandling af disse sygdomme have den samme kvalitet og testes i overensstemmelse med de samme procedurer som dem, der gælder for lægemidler til ikkesjældne sygdomme. Det blev således anset for at være nødvendigt, at alle ansøgninger vedrørende lægemidler til sjældne sygdomme blev indgivet og vurderet i henhold til bestemmelserne i direktiv 2001/83/EF og forordning (EF) nr. 726/2004. I betragtning 2 og 7 i forordning (EF) nr. 141/2000 understreges det, at patienter, der lider af sjældne sygdomme, er berettiget til den samme kvalitet i behandlingen som andre patienter. Ved vurderingen af en ansøgning om markedsføringstilladelse for et lægemiddel til sjældne sygdomme kræves det derfor, at Kommissionen, ud over at vurdere den videnskabelige udtalelse fra ekspertudvalgene under Det Europæiske Lægemiddelagentur, også overholder de retlige Den første tilladelse blev udstedt af Agence francaise de sécurité sanitaire des produits de santé den 31. oktober 2007 for en periode på tre måneder. Sag C-440/93, Scotia Pharmaceuticals Ltd., Sml I-2851, præmis og 22. Artikel 8 i forordning 141/

4 rammer og især tager stilling til, hvorvidt den forelagte dokumentation er i overensstemmelse med kravene i direktiv 2001/83/EF. B. Ansøgninger i henhold til bestemmelserne i direktiv 2001/83/EF vedrørende "almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område" Hovedhjørnestenen i EU-rammerne for godkendelse af lægemidler er, at der kun kan udstedes en markedsføringstilladelse, hvis et lægemiddels effektivitets- og sikkerhedsprofil påvises af ansøgeren ved hjælp af relevante prækliniske og kliniske undersøgelser. Ansøgninger baseret på bibliografiske referencer (såkaldt "bibliografiske ansøgninger") er en undtagelse fra det grundlæggende princip, og herudover kan de kompetente myndigheder ikke lempe betingelserne for anvendelsen af denne procedure 6. Artikel 10a i direktiv 2001/83/EF udgør retsgrundlaget for bibliografiske ansøgninger. Den indeholder en undtagelse fra forpligtelsen i artikel 8, stk. 3, litra i), om at indgive resultater af prækliniske og kliniske forsøg med produktet, hvis der kan påvises en almindelig anerkendt anvendelse af det virksomme stof på det medicinske område i EU i mindst ti år samt anerkendt effektivitet og et acceptabelt sikkerhedsniveau. De prækliniske og kliniske forsøg skal erstattes af relevant videnskabelig litteratur. Heraf følger, at to betingelser skal opfyldes for at tildele en markedsføringstilladelse i henhold til direktivets artikel 10a. For det første skal der påvises ti års almindelig anerkendt anvendelse af det virksomme stof på det medicinske område i EU. For det andet skal ansøgningen indeholde videnskabelig litteratur, der kan påvise stoffets effektivitet og sikkerhed. Af nedenstående årsager kan det ikke konkluderes, at der er nogen af disse betingelser, som er opfyldt i den af CTRS indgivne ansøgning. B.1 Påvisning af almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område B.1.1. Det generelle princip I henhold til artikel 10a i direktiv 2001/83/EF er bibliografiske ansøgninger kun mulige, hvis det virksomme stofs effektivitets- og sikkerhedsprofil er almindelig kendt, og med henblik herpå kræver direktivet, at det virksomme stof skal have været i almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område i EU i mindst ti år. Mere væsentligt kræver artikel 10a ikke alene ti års anvendelse, men at der skal have været en periode på mindst 10 år med almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område. Del II, afsnit 1, i bilag I (litra a)) til direktiv 2001/83/EF forklarer begrebet "almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område". Mere specifikt kræves det, at der skal være gået mindst ti år siden den første systematiske og dokumenterede anvendelse af stoffet som lægemiddel i EU. Anvendelsen af et virksomt stof, der ikke er blevet godkendt som lægemiddel i EU, med henblik på at påvise ti års almindelig anerkendt anvendelse, er ikke specifikt påtænkt i del II, afsnit 1, i bilag I til direktivet. Henvisningen i bilag I, del II, afsnit 1 (litra b) og e)), til undersøgelser om erfaringer efter markedsføring i forbindelse med de datakrav, der skal opfyldes af ansøgninger i medfør af artikel 10a (se nedenfor), viser dog, at den almindelig anerkendte anvendelse generelt ikke tager sigte på produkter, for hvilke der ikke findes nogen markedsføringstilladelse i EU. 6 Sag C-440/93, Scotia Pharmaceuticals Ltd., Sml I-2851, præmis 22. 4

5 Ovenstående bekræftes yderligere af ordlyden i del III, afsnit 5, i bilag I til direktivet. I dette afsnit er der fastsat en undtagelse for lægemidler til sjældne sygdomme, hvad angår påvisning af almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område. Navnlig hvis en ansøgning om markedsføringstilladelse for et lægemiddel til sjældne sygdomme er indgivet i henhold til bestemmelserne om almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område, kan systematisk og dokumenteret anvendelse af det pågældende stof - undtagelsesvis - gøre det ud for anvendelse af stoffet i overensstemmelse med bestemmelserne i artikel 5 i direktivet, idet artikel 5 omfatter anvendelse med særlig udleveringstilladelse/angivelse af patienters navne. Præciseringen af, at muligheden for i en ansøgning vedrørende et lægemiddel til sjældne sygdomme at henvise til anvendelse af stoffet i overensstemmelse med artikel 5 gives "undtagelsesvis", bekræfter, at brugen af anvendelse med særlig udleveringstilladelse/angivelse af patienters navn i andre tilfælde end ved lægemidler til sjældne sygdomme ikke er tilstrækkelig til at påvise almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område. Denne fortolkning svarer også til fortolkningen i meddelelsen til ansøgere, hvori det forklares, at selv om anvendelsen af et virksomt stof uden markedsføringstilladelse, f.eks. i kliniske forsøg, og særlig udleveringstilladelse/angivelse af patienters navne alene er relevant for at påvise, at der har fundet medicinsk anvendelse sted, er en sådan anvendelse ikke tilstrækkelig til at påvise almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område som krævet i henhold til direktivets artikel 10a 7. B.1.2 Påvisning af almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område for lægemidler til sjældne sygdomme I overensstemmelse med del III, afsnit 5, i bilag I til direktivet kan almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område undtagelsesvis påvises under henvisning til anvendelse i overensstemmelse med artikel 5 i direktiv 2001/83/EF. Da Orphacol er blevet udpeget som lægemiddel til sjældne sygdomme, kunne almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område have været påvist under henvisning til anvendelse i overensstemmelse med artikel 5, hvis denne anvendelse havde fundet sted i ti år. I den forbindelse understreges det, at del III, afsnit 5, i bilag I til direktivet indeholder kvalitative præciseringer med hensyn til begrebet almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område, men ikke fastsætter nogen undtagelser fra det kvantitative krav om 10 år i direktivets artikel 10a. Det er blevet fastslået, at den første anvendelse af cholsyre i henhold til artikel 5 i direktiv 2001/83/EF fandt sted i oktober Heraf følger, at da ansøgningen om markedsføringstilladelse for Orphacol blev indgivet i oktober 2009, var der kun gået to år siden cholsyre var blevet anvendt for første gang til behandling af den relevante indikation i henhold til artikel 5 i direktiv 2001/83/EF. Følgelig opfyldte ansøgningen om markedsføringstilladelse for Orphacol ikke det mere lempelige krav om påvisning af almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område, der gælder for lægemidler til sjældne sygdomme i henhold til del III, afsnit 5, i bilag I til direktiv 2001/83/EF. Ansøgningen om markedsføringstilladelse for Orphacol refererede til anvendelsen af cholsyre som hospitalspræparat i Frankrig. Begrebet om anvendelse som "hospitalspræparat" er ikke indeholdt i direktiv 2001/83/EF. I mangel på særlige bestemmelser i direktivet skal det undersøges, hvorvidt anvendelse som "hospitalspræparat" og anvendelse i medfør af artikel 5 kan sidestilles. Det må i den forbindelse bemærkes, at: 7 Meddelelse til ansøgere, bind 2A, kapitel 1, nr

6 i) Artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF indeholder en bestemmelse om, at medlemsstaterne kan tillade anvendelse på deres område af et lægemiddel i mangel af en markedsføringstilladelse under særlige omstændigheder (såkaldte salg med særlig udleveringstilladelse/angivelse af patienters navne). Mere specifikt kan en medlemsstat i henhold til direktivets artikel 5, stk. 1, i overensstemmelse med den gældende lovgivning og for at opfylde særlige behov, dispensere fra bestemmelserne i direktivet for så vidt angår lægemidler, der er udleveret i henhold til en bestilling, afgivet i god tro og uopfordret, og som er fremstillet i henhold til anvisninger fra sundhedspersoner, der er beføjet dertil, på disses personlige og direkte ansvar, til en bestemt patient. Heraf følger, at det i forbindelse med undtagelserne i henhold til artikel 5 i direktivet kun er muligt at anvende lægemidlet, efter at myndighederne har foretaget en særskilt vurdering af fordelene for den enkelte patient ved anvendelsen af lægemidlet. Artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF er blevet gennemført i artikel L i den franske lov om folkesundheden. Mere specifikt skal myndighederne i overensstemmelse med artikel L i loven give tilladelse til anvendelsen. Sådanne tilladelser er tidsmæssigt begrænsede, og fornyelsen heraf kræver en ny ansøgning, som vurderes af myndighederne under hensyntagen til de oplysninger, der er blevet tilgængelige vedrørende anvendelsen af dette stof 8. Derudover kan myndighederne anmode om oplysninger vedrørende stoffets effektivitets- og sikkerhedsprofil eller fremstillingsprocessen 9. ii) I modsætning hertil fremgår det af en undersøgelse af den franske lovgivning, at anvendelsen som "hospitalspræparat" ikke kræver forudgående tilladelse fra myndighederne, hver gang lægemidlet anvendes til en patient. Den omfatter heller ikke nogen kontrolmekanismer fra myndighedernes side med hensyn til anvendelsen af lægemidlet som "hospitalspræparat", der kan sammenlignes med dem, der er fastsat for anvendelse i henhold til artikel L i den franske lov om folkesundheden 10. På den baggrund kan anvendelsen af et stof som "hospitalspræparat" ikke sidestilles med anvendelse i henhold til direktivets artikel 5. På samme måde og for fuldstændighedens skyld bemærkes det, at anvendelsen af et stof som "hospitalspræparat" heller ikke kan sidestilles med anvendelse i forbindelse med et klinisk forsøg. Det skyldes, at anvendelsen af et lægemiddel i forbindelse med et klinisk forsøg er underlagt strenge betingelser, herunder en tilladelsesprocedure 11. B.1.3 Konklusion vedrørende påvisningen af "almindeligt anerkendt anvendelse på det medicinske område" Påvisningen af almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område i ansøgningen om markedsføringstilladelse for Orphacol er sket under henvisning til anvendelse i et klinisk forsøg (publikationer vedrørende det kliniske program om anvendelsen af cholsyre til behandling af de relevante sygdomme på Cincinnati Children's Hospital Medical Center (CCHMC)) samt publikationer vedrørende hospitalsanvendelsen i Frankrig Artikel R i Code de la Santé Publique (den franske lov om folkesundheden). Artikel R i Code de la Santé Publique (den franske lov om folkesundheden). Artikel L i den franske lov om folkesundheden. Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/20/EF om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om anvendelse af god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniske forsøg med lægemidler til human brug. 6

7 Som anført under afsnit B.1.1 er anvendelsen af et lægemiddel i et klinisk forsøg ikke tilstrækkelig til at påvise almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område i medfør af artikel 10a i direktiv 2001/83/EF. Som anført under afsnit B.1.2 kan "hospitalsanvendelse" som omhandlet i den franske lovgivning ikke sidestilles med anvendelse i henhold til artikel 5 i direktiv 2001/83/EF. I overensstemmelse hermed kan det fastslås, at ansøgningen om markedsføringstilladelse for Orphacol ikke påviste ti års almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område, ej heller i betragtning af de mere lempelige krav i del III, afsnit 5, i bilag I til direktivet, som specifikt har til formål at tage hensyn til det begrænsede antal patienter som følge af sygdommenes sjældne forekomst. B.2 Oplysninger, der skal fremlægges til støtte for en ansøgning i henhold til artikel 10a Hvad angår de oplysninger, der skal fremlægges for at påvise effektivitet og sikkerhed i forbindelse med ansøgninger i henhold til almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område, forklares det i direktivets bilag I, del II, afsnit 1 (litra b)), at dokumentationen skal dække alle aspekter af vurderingen af sikkerheden og/eller effektiviteten og omfatte eller referere til en oversigt over den relevante litteratur, således at der tages hensyn til undersøgelser foretaget før og efter markedsføring og offentliggjort videnskabelig litteratur vedrørende erfaringerne i form af epidemiologiske undersøgelser, især sammenlignende epidemiologiske undersøgelser. Bibliografisk henvisning til andre kilder end prøver og forsøg (f.eks. undersøgelser efter markedsføring og epidemiologiske undersøgelser) kan anvendes som gyldig dokumentation for et produkts sikkerhed og effektivitet, hvis en ansøger beskriver og begrunder anvendelsen af disse informationskilder på tilfredsstillende vis. Erfaringer efter markedsføring af andre produkter, der indeholder samme bestanddele, er af særlig betydning 12. I overensstemmelse med bilag I, del II, afsnit 1 (litra c)), er det særligt vigtigt at være opmærksom på manglende information, når ansøgninger i henhold til artikel 10a vurderes. Selv om det kan accepteres, at nogle undersøgelser mangler, på den betingelse, at ansøgeren fremlægger tilstrækkelige forklaringer om niveauet af sikkerhed og effektivitet, er ansøgeren stadig forpligtet til at fremlægge dokumentation, der dækker alle aspekter af vurderingen af sikkerheden og/eller effektiviteten. Det følger heraf, at en ansøgning om markedsføringstilladelse i henhold til artikel 10a skal afvises i tilfælde, hvor der ikke foreligger fuldstændige oplysninger om effektiviteten af eller sikkerheden ved lægemidlet. I det foreliggende tilfælde har både CTRS og CHMP anerkendt, at der ikke er fuldstændige oplysninger i den ansøgning, der blev indsendt af CTRS (som følge af sygdommens sjældne forekomst) 13. Myndighederne kan ikke anses for at have kompetence til at udstede en markedsføringstilladelse i henhold til almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område, hvor den offentligt tilgængelige videnskabelige litteratur vedrørende de oplysningskrav, der er nødvendige i forbindelse med en ansøgning om markedsføringstilladelse, er ufuldstændig 14. Desuden har Domstolen fastslået, at de kompetente myndigheder ikke kan lempe kravene, selv om de er Direktiv 2001/83/EF, bilag I, del II, afsnit 1 (litra e)). CHMP's evalueringsrapport af 16. december Scotia Pharmaceuticals Ltd., præmis 24. 7

8 praktisk umulige for en given ansøger. De meget strenge krav, der er pålagt ved den gældende lovgivning, afspejler det væsentligste mål hermed, nemlig at beskytte folkesundheden 15. C. Markedsføringstilladelser under særlige omstændigheder I lyset af manglerne i ansøgningen om markedsføringstilladelse med hensyn til at give fuldstændige oplysninger om effektivitet og sikkerhed havde ansøgeren anmodet om, at markedsføringstilladelsen tildeles under særlige omstændigheder. Af nedenstående årsager er samtidig anvendelse af artikel 10a i direktiv 2001/83/EF og artikel 14, stk. 8, i forordning (EF) nr. 726/2004 ikke mulig i den konkrete sag. Selv om en sådan anvendelse var mulig, ville det ikke være tilstrækkeligt i forbindelse med ansøgningen om markedsføringstilladelse for Orphacol til at afhjælpe den manglende overensstemmelse med kravene i artikel 10a i direktiv 2001/83/EF. C.1 Undtagelserne fra oplysningskravene til ansøgninger om markedsføringstilladelse må ikke anvendes i strid hermed. I henhold til artikel 14, stk. 8, i forordning (EF) nr. 726/2004 kan der udstedes en markedsføringstilladelse under fravær af fuldstændige oplysninger, på betingelse af at ansøgeren indfører særlige procedurer, hvis ansøgeren ikke er i stand til at fremskaffe fuldstændige oplysninger om effektivitet og sikkerhed af en af de grunde, der er anført i del II, afsnit 6, i bilag I til direktiv 2001/83/EF. I mangel af en udtrykkelig bestemmelse i forbindelse med muligheden for at kombinere begge undtagelser fra standardoplysningskravene skal det tages i betragtning, at undtagelser fra de generelle krav skal fortolkes snævert. Samtidig anvendelse af bestemmelserne om almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område og bestemmelserne om særlige omstændigheder ville føre til uoverensstemmelser i den konkrete sag. Dette skyldes, at CTRS' ansøgning om markedsføringstilladelse under særlige omstændigheder er baseret på begrundelser om, at det ikke er muligt at opfylde bestemmelserne om fuldstændige oplysninger som følge af den sjældne forekomst af de sygdomme, som produktet har til formål at behandle, og fordi indsamlingen af fuldstændige oplysninger ville være i strid med principper for medicinsk etik. Imidlertid besluttede CTRS ikke at ansøge om markedsføringstilladelse i henhold til standardkravene i artikel 8, stk. 3, men valgte i stedet at anvende bestemmelserne om almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område, der er mindre krævende, hvad angår de oplysninger, der skal indsendes af ansøgeren (herunder forpligtelserne i henhold til forordning (EF) nr. 1901/2006), men som derimod kun kan anvendes, hvis den almindelig anerkendte anvendelse på det medicinske område er blevet påvist, og hvis omfattende bibliografisk dokumentation, der omfatter alle effektivitets- og sikkerhedsaspekter, er blevet fremlagt. Især ville samtidig anvendelse af bestemmelserne om almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område og bestemmelserne om særlige omstændigheder i dette tilfælde føre til modstridende konklusioner: i) På den ene side er produktets effektivitets- og sikkerhedsprofil almindelig anerkendt i EU med anerkendt effektivitet og tilstrækkeligt sikkerhedsniveau, og dette er blevet påvist med omfattende dokumentation ud fra litteraturhenvisninger (som påkrævet for ansøgninger i henhold til artikel 10a og del II i bilag I til direktiv 2001/83/EF) 15 Sag C-127/95, Norbrook Laboratories Ltd. v Ministry of Agriculture, Fisheries and Food, Sml I , præmis 84 og 85. 8

9 men ii) på den anden side er ansøgeren ikke i stand til at frembringe omfattende dokumentation (da der i dette tilfælde er blevet argumenteret for at begrunde en markedsføringstilladelse under særlige omstændigheder). I forbindelse med påstanden om, at det ikke ville være muligt at indsamle fuldstændige oplysninger som følge af sygdommens sjældne forekomst, og at dette ville være i modstrid med principper for medicinsk etik, bemærkes det, at der er blevet gennemført et klinisk program om anvendelsen af cholsyre til behandlingen af de relevante sygdomme på Cincinnati Children's Hospital Medical Center (CCHMC). Dette program, der var sponseret af en tredjepart, udgør størstedelen af de kliniske oplysninger for behandling af medfødt mangel i primærgaldesyremetabolismen med cholsyre, og henvisninger til videnskabelige publikationer i forbindelse med disse undersøgelser udgør en del af CTRS' ansøgning om markedsføringstilladelse. Det fremgår, at kliniske undersøgelser er blevet gennemført af tredjepart på trods af sygdommens sjældne forekomst. Det bør også bemærkes, at Det Europæiske Lægemiddelagentur har anmodet en tredjepart om at gennemføre undersøgelser om anvendelsen af cholsyre i de relevante indikationer inden for rammerne af kravene i forordning (EF) nr. 1901/ C.2 Forordningens artikel 14, stk. 8, fritager ikke for forpligtelsen til at påvise almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område, hvis der indgives en bibliografisk ansøgning Selv om kombinationen af de to undtagelser, som ansøgeren har foreslået, var mulig, ville anvendelsen af artikel 14, stk. 8, i forordning (EF) nr. 726/2004 under alle omstændigheder ikke være tilstrækkelig til at konkludere, at betingelserne for tildeling af en markedsføringstilladelse på basis af en bibliografisk ansøgning i henhold til artikel 10a i direktiv 2001/83/EF er opfyldt. I den forbindelse bemærkes det, at forordningens artikel 14, stk. 8, fastsætter en undtagelse fra forpligtelsen til at fremskaffe fuldstændige oplysninger om effektivitet og sikkerhed. Den fastsætter imidlertid ikke en bestemmelse om en undtagelse fra det grundliggende krav om, at en ansøgning om markedsføringstilladelse indgivet i henhold til artikel 10a i direktiv 2001/83/EF kun er gyldig, hvis der er påvist almindelig anerkendt anvendelse af stoffet på det medicinske område. Det fremgår af del II i bilag I til direktiv 2001/83/EF, at undtagelsen i henhold til artikel 14, stk. 8, er begrænset til indholdet af dokumentationen med hensyn til begrundelsen for effektivitet og sikkerhed. Dermed er myndighedernes mulighed for at fravige de krav, der er nødvendige for at opnå en markedsføringstilladelse, begrænset til indholdet af dokumentationen med hensyn til begrundelsen for effektivitet og sikkerhed. Myndighederne får derfor ikke mulighed for at fravige andre krav, f.eks. ansøgerens forpligtelse til at være etableret i EU 17, ansøgerens forpligtelse til at oprette et lægemiddelovervågningssystem 18, forpligtelsen til at respektere dataeneretten 19 eller Det Europæiske Lægemiddelagenturs beslutning af 15. oktober 2010 om accept af en ændring af en aftalt pædiatrisk undersøgelsesplan for cholsyre i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 1901/2006. Direktiv 2001/83/EF, artikel 8, stk. 2. Direktiv 2001/83/EF, artikel 8, stk. 3. Direktiv 2001/83/EF, artikel 10. 9

10 markedseneretten 20 for tredjepartsprodukter eller forpligtelsen til at påvise almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område i forbindelse med bibliografiske ansøgninger. D. Artikel 10a i direktiv 2001/83/EF skal fortolkes i lyset af målene i forordning (EF) nr. 1901/ og beskyttelsen af innovation Af de grunde, der forklares ovenfor, mener Kommissionen, at CTRS' ansøgning om markedsføringstilladelse ikke opfylder betingelserne i artikel 10a i direktiv 2001/83/EF. Med desto større ret vurderer Kommissionen, at artikel 10a i direktiv 2001/83/EF skal fortolkes i lyset af målene i forordning (EF) nr. 1901/2006 og beskyttelsen af innovation, og at udstedelsen af en markedsføringstilladelse i dette tilfælde ville være skadelig for begge mål. D.1 Forordning (EF) nr. 1901/2006 Forordning (EF) nr. 1901/2006 har til formål at lette udviklingen og adgangen til lægemidler til børn, at sikre, at lægemidler til behandling af den pædiatriske befolkningsgruppe underkastes etisk forskning af høj kvalitet og godkendes behørigt til anvendelse hos denne befolkningsgruppe, og at forbedre den tilgængelige information om anvendelse af lægemidler i de forskellige pædiatriske befolkningsgrupper 22. Med henblik på at nå disse mål skal ansøgninger om markedsføringstilladelse for nye lægemidler i henhold til forordning (EF) nr. 1901/2006 indeholde undersøgelser om brug i den pædiatriske befolkningsgruppe. Der er fastsat en undtagelse for generiske og biosimilære lægemidler og lægemidler, der er godkendt i henhold til proceduren for almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område. Forordningens mål ville blive undermineret, hvis kravene om at godkende ansøgninger om markedsføringstilladelse i henhold til de bestemmelser, som muliggør en undtagelse fra forpligtelsen til at udføre pædiatriske undersøgelser, lempes af de relevante myndigheder. I den konkrete sag ville udstedelsen af en markedsføringstilladelse for Orphacol ikke alene være i modstrid med kravene i artikel 10a i direktiv 2001/83/EF, men også underminere målene i forordning (EF) nr. 1901/2006. I forbindelse med det ovennævnte bemærkes det, at forordning (EF) nr. 141/2000 foreskriver, at den virksomhed, der først opnår en markedsføringstilladelse for et lægemiddel til sjældne sygdomme, skal tildeles en eksklusiv ret på markedet i en periode på ti år (en reduktion til seks år kan finde anvendelse under særlige omstændigheder). På nuværende tidspunkt har to virksomheder fået cholsyre udpeget som et lægemiddel til sjældne sygdomme 23. I kapløbet om at opnå den første tilladelse er det vigtigt at sikre lige vilkår og med henblik herpå nøje overholdelse af bestemmelserne i lovgivningen. Valget af retsgrundlaget for en ansøgning om markedsføringstilladelse foretages af ansøgeren, og ansøgninger i henhold til bestemmelserne om almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske Forordning (EF) nr. 141/2000, artikel 8. Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 af 12. december 2006 om lægemidler til pædiatrisk brug og om ændring af forordning (EØF) nr. 1768/92, direktiv 2001/20/EF, direktiv 2001/83/EF og forordning (EF) nr. 726/2004 (EUT L 378 af , s. 1). Forordning (EF) nr. 1901/2006, betragtning 4. Den anden sponsor var oprindelig Special Products Ltd. (jf. Kommissionens beslutning K(2009)8521); udpegelsen er siden blevet overført til FGK Representative Service GmbH (jf. Kommissionens beslutning K(2011)9424 af 9. december 2011). 10

11 område er undtaget fra de pædiatriske krav i forordning (EF) nr. 1901/2006. En ansøger kan imidlertid kun vælge at indgive en ansøgning om markedsføringstilladelse i henhold til en særlig procedure, som ikke kræver gennemførelse af pædiatriske undersøgelser, hvis ansøgningen opfylder de krav, der er forbundet med dette retsgrundlag, hvilket i dette specifikke tilfælde vedrører påvisning af almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område og indsamling af fuldstændige data om effektivitet og sikkerhed. I modsætning hertil gælder, at hvis almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område endnu ikke er fastslået i henhold til artikel 10a i direktiv 2001/83/EF, eller der ikke kan indgives en fuldstændig ansøgning, er det for tidligt at indgive en ansøgning i henhold til artikel 10a, og indgivelsen skal i stedet ske i henhold til direktivets artikel 8, stk. 3, der automatisk udløser en forpligtelse til at forelægge en pædiatrisk undersøgelsesplan i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 1901/2006. D.2 Artikel 10a i direktiv 2001/83/EF må ikke bruges til at underminere den beskyttelse af forskningen, som dette direktiv giver. En undersøgelse af baggrunden for bestemmelserne vedrørende bibliografiske ansøgninger viser, at det var lovgiverens hensigt, at muligheden for at forelægge en bibliografisk ansøgning ikke skulle svække forskningen og offentliggørelsen af resultaterne af kliniske forsøg. Dette fremgår navnlig af betragtning 4 i direktiv 1999/83/EF, som indeholder detaljer om kravene til bibliografiske ansøgninger (herunder indførelsen af tiårsperioden): "Det skal sikres, at muligheden for at forelægge "bibliografiske ansøgninger" ikke afskrækker innoverende virksomheder fra at offentliggøre deres forskningsresultater så hurtigt som muligt" Heraf følger, at overholdelsen af de strenge betingelser for godkendelsen af bibliografiske ansøgninger ikke kun er nøglen til beskyttelse af folkesundheden, men også er vigtig for at beskytte forskningen. Mens opnåelse af markedsføringstilladelse på grundlag af en bibliografisk ansøgning er en mulighed, der er fastsat i lovgivningen, skal nøje overholdelse af betingelserne heri sikres for at undgå at modvirke offentliggørelsen af forskning, hvilket ville få negative konsekvenser for innovationen i EU. 11

12 BILAG II UDTALELSE FRA CHMP 12

13 EMA/CHMP/271630/2011 Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler EMEA/H/C/ Grundlag for udtalelsen Laboratoires CTRS indgav den 30. oktober 2009 en ansøgning til EMEA om markedsføringstilladelse for ovennævnte lægemiddel, der blev udpeget som lægemiddel til sjældne sygdomme under nummer EU/3/02/127 den 18. december Proceduren blev indledt den 18. november Ansøgeren gav supplerende oplysninger den 23. juli Ansøgeren gav skriftlige redegørelser den 18. oktober Proceduren blev afsluttet med vedtagelse af udtalelsen i henhold til artikel 6 i forordning (EF) nr. 726/2004 af 31. marts Europa-Kommissionen sendte CHMP's udtalelse om Orphacol tilbage til CHMP den 15. marts 2011 og anmodede CHMP om at begrunde sin udtalelse yderligere. Under mødet den april 2011 vedtog CHMP en revideret udtalelse og en evalueringsrapport. Alle andre aspekter af udtalelsen af 16. december 2010 er uændrede. Udtalelse 1. CHMP har behandlet ansøgningen i henhold til artikel 7 i forordning (EF) nr. 726/2004 af 31. marts 2004 som anført i den medfølgende evalueringsrapport og anbefaler, at der udstedes en markedsføringstilladelse under særlige omstændigheder i henhold til artikel 14, stk. 8, i forordning (EF) nr. 726/2004 af 31. marts 2004 og del II, punkt 6, i bilag I til direktiv 2001/83/EF med senere ændringer for ovennævnte lægemiddel, for hvilket et udkast til produktresumé er anført i bilag I. CHMP mente med reference til del II, punkt 6, i bilag I til direktiv 2001/83/EF med senere ændringer, at de indikationer, til hvilke det pågældende lægemiddel er beregnet, forekommer så sjældent, at ansøgeren ikke med rimelighed kan forventes at fremskaffe fuldstændige oplysninger om lægemidlets sikkerhed og effektivitet. Fuldstændige oplysninger om produktets sikkerhed og effektivitet kan desuden ikke fremskaffes, fordi det ville stride imod alment anerkendte principper for medicinsk etik at indhente sådanne oplysninger. De islandske og norske medlemmer af CHMP er indforståede med ovenstående henstilling fra CHMP. 2. Indehaveren af fremstillingstilladelsen med ansvar for batchfrigivelse, betingelserne for markedsføringstilladelsen, herunder betingelser eller begrænsninger for udlevering og brug eller for sikker og effektiv anvendelse samt eventuelle andre betingelser, samt bestemte betingelser, der skal opfyldes af indehaveren af markedsføringstilladelsen og evalueres hvert år af EMA, er anført i bilag II. 3. Udkast til tekster til etikettering og indlægsseddel er angivet i bilag III. 13

14 4. De betingelser eller restriktioner med hensyn til sikker og effektiv anvendelse af lægemidlet, der skal gennemføres af medlemsstaterne i henhold til artikel 127a i direktiv 2001/83/EF, er angivet i bilag 127a. Denne udtalelse sendes til Europa-Kommissionen, medlemsstaterne, Island og Norge samt til ansøgeren sammen med bilag og tillæg. London, den 14. april 2011 På vegne af CHMP Eric Abadie, formand 14