Ingeniører mod prostatacancer. Projektbegrundelse Reference.: Version: 12.1

Transkript

1 Reference.: Version: 12.1

2 2 Indhold 1. Indledning 3 2. Resume 3 3. Menneskekroppens intelligens Cellens tilpasninger 6 4. Hormoner Kønshormoner og prostata Prostata og prostatacancer, PCa Nuværende behandling af PCa Bipolar Androgen Therapy BAT-forsøget Konklusion 15 Testosteron som årsag Områder som bør afdækkes nærmere Det videre arbejde 15

3 3 1. Indledning Dette dokument er en sammenfatning af analysen og tjener som biokemisk underlag og begrundelse for initiativet, IMPCA. 2. Resume Eksisterende behandlingsplaner for prostatacancer, PCa, tager udgangspunkt i, at testosteron alene er synderen. Flere undersøgelser og teorier sætter imidlertid spørgsmålstegn ved, om det er sandheden. Alene det forhold, at der er en invers korrelation mellem det aldersrelaterede fald af fri testosteron og hyppigheden i konstaterede tilfælde af PCa, bør så tvivl om testosteron som synderen. Blandt de mere epokegørende forsøg er et, som blev gennemført af Samuel Denmeade på Johns Hopkins University School of Medicine i Baltimore. I dette forsøg behandlede man patienter med metastaseret PCa med store mængder testosteron og opnåede et overraskende positivt resultat. Se ncbi. Anden overraskende forskning er udført af Mina Bissell og Mina Bissell Lab. Det viser bl.a., at man kan få cancerceller til at opføre sig normalt ved at placere dem i et mikromiljø, hvor den biologiske signalering er normal. Se TED-talk David Agus argumenterer bl.a. for, at cancerforskningen ikke har ledt til færre dødsfald over de sidste 50 år, og løsningen på cancergåden er at mobilisere tværfaglige netværk. Se TED-talk Med udgangspunkt i ovenstående besluttede vi at gennemføre en analyse af eksisterende viden om PCa og fandt ud af, at der var et udækket behov for en fordomsfri gennemgang og syntese af den kolossalt store og meget fragmenterede viden om PCa. Dette blev begrundelsen for initiativet, IMPCA.

4 4 3. Menneskekroppens intelligens Den menneskelige krop består af et gigantisk netværk af celler, bindevæv og organer, herunder hjernen, som tilsammen danner et intelligenshierarki. Hjernen har en særlig rolle med at styre kroppens reaktion på og koordinering af sanseindtryk, forplantning, følelser og synkronisering af kroppens processer efter døgnrytme, årstider, månedscyklus, alder osv. Fig. 1 - Kroppens intelligenshierarki Antallet af celler i kroppen er af størrelsesordenen 70x Den enkelte celle er en intelligent organisme, som træffer beslutninger ud fra interne hændelser og eksterne hændelser. Alt sammen med det overordnede formål at sikre kroppens tilpasning til ændringer, fastholdelse af ligevægt og individets overlevelse og forplantning. Koordineringen af kroppens samlede intelligens sker vha. biologiske signaler og reguleringssystemer, som påvirker de enkelte cellers stofskifte, form, deling og død. Hierarkiet af biologiske signalsystemer omfatter: 1. Endokrine signaler, som er målrettet fjerne celler 2. Parakrine signaler, som er målrettet nære celler. Neurotransmitters er et eksempel på sådanne signaler 3. Juxtakrine signaler, som er målrettet celler, der ligger tæt op ad en celle 4. Intrakrine signaler, som er celle-interne signaler 5. Autokrine signaler, som produceres af cellen selv med det formål at påvirke cellens egne receptorer og dermed processer Det endokrine signalsystem er sammen med nervesystemet kroppens hoved-kommunikationssystemer. Det endokrine system består af hormoner, som via blodet når ud til målceller i hele kroppen og regulerer stofskifte, celledeling og celledød. Signalerne indgår i kroppens biologiske reguleringssystemer, som styrer kroppens biologiske processer. Ved hjælp af en feed-back-sløjfe sammenlignes cellernes output med det ønskede niveau. Hvis output er lavere end det ønskede, skrues der op for produktionen og omvendt, hvis output er højere end det ønskede niveau, skrues der ned for produktionen. Denne mekanisme kaldes negativt feedback.

5 5 Fig. 2 - Biologisk reguleringssystem Et reguleringssystem med en positiv feedbacksløjfe er ustabilt og selvforstærkende fordi: Hvis output er højere end ønsket, vil systemet skrue op for produktionen og omvendt, hvis output er lavere end ønsket, vil systemet skrue yderligere ned osv. Fig. 3 - Eksempel på et biologisk reguleringssystem produktion af testosteron Et eksempel på et biologisk reguleringssystem er kroppens produktion af testosteron. Hjernen beslutter, at det ønskede niveau af fri testosteron på et givet tidspunkt skal være 2 %. Niveauet er ikke konstant, men varierer med døgnet, årstider, sanseindtryk og andre faktorer, bestemt af hjernen. Hvis mængden af fri testosteron i blodet er under det ønskede, detekterer hypotalamus dette og meddeler hypofysen at udsende hormonet LH (Luteiniserende hormon) til Leydig-celler i testiklerne, som så øger produktionen af testosteron. Hvis output-niveauet overstiger de ønskede 2 %, som hjernen ønsker, detekteres dette i hypotalamus, som sender hormonet gonadotropin-releasing hormon (GnRH eller LHRH) til hypofysen med besked om at skrue ned for produktionen af LH (Negativt feedback). Når LH mindskes, mindsker testiklerne produktionen af testosteron, og det ønskede niveau på 2 %, opnås. Hvis hjernen beslutter, at mængden af fri testosteron skal øges, f.eks. fordi det er forår, mindsker hypotalamus mængden af GnRH til hypofysen, som derfor skruer op for produktionen af LH til testiklerne, som derved producerer mere testosteron. En celle har dedikerede receptorer for de hormoner, som er nødvendige for cellens funktion og reagerer forskelligt på samme hormon. Testosteron har således forskellig virkning på f.eks. neuroner, prostata og testiklerne. En celles reaktion på signaler er en funktion af summen af alle signaler og deres koncentrationer. Et analogt eksempel på en sådan mekanisme er styringen af lysstyrke og farve i et punkt på en farve tvskærm. Farven i et punkt på skærmen er en funktion af tre farver, rød, grøn og blå. Hvis man skruer ned for styrken af de tre farver uden at ændre forholdet mellem farverne, sænkes lysstyrken, og farven er den samme. Hvis man derimod ændrer på forholdet mellem de tre farver, ændres farven.

6 6 Fig. 4 - Analogt eksempel på regulering Ændres forholdet mellem de tre farver får man en ny farve på tv-skærme. Skrues ned uden at ændre på forholdet mellem de tre kanoner vil lysstyrken blot ændres, men farven er den samme Med kun 3 farver kan man skabe tusinder af forskellige farver. Helt analogt med dette fungerer hormoners påvirkning af en celle. Hvis der skrues ned for koncentrationen af hormonerne uden at ændre forholdet mellem disse, dæmpes den kemiske aktivitet i cellen, f.eks. ved at skrue op og ned for produktionen af testosteron. Ændres forholdet mellem hormonerne, ændrer man den kemiske reaktion inde i cellen, hvilket i visse tilfælde kan lede til celledeling og formodentligt cancer Cellens tilpasninger Ud over den normale styring af en celles stofomsætning har kroppen og cellen en række andre værktøjer, den kan trække på for at tilpasse sig ændringer: 1. Mindskning i størrelse (celleformen), kaldet Atrofi. Et eksempel på Atrofi er mindskning af muskelceller, som ikke trænes eller bruges. Formålet er, at kroppen ikke skal bruge energi på en funktion, som ikke bruges 2. Forstørrelse af celleformen, kaldet Hypertrofi, sker primært ved øgning af proteiner i cellen. Et eksempel på Hypertrofi er muskelceller som forstørres ved træning. Formålet er at udbygge funktioner, som kroppen bruger mest 3. Øgning af antal celler ved celledeling, kaldet Hyperplasi. Eksempler på Hyperplasia er: a. regenerering af nedslidte eller ødelagte celler, hvilket bl.a. finder sted i huden, tarmene og i leveren, hvis denne beskadiges b. dannelsen af en øget mængde mælkeceller i kvindens bryst ved graviditet c. øgning af en tilbageværende nyres kapacitet, hvis man fjerner den ene nyre d. forstørret prostata, logikken bag dette er ukendt Formålet er generel vedligeholdelse af kroppen samt øgning af organers kapacitet hvis nødvendigt. 4. Celleselvmord, kaldet apoptose. Eksempler er fjernelse af udtjente, ødelagte eller inficerede celler. Hver dag begår millioner af celler apoptose som led i kroppens vedligeholdelse, hvor nye celler fødes og gamle celler dør. Apoptose behandles detaljeret i dokument Andre relevante tilpasninger er: 1. Erstatning af en celle med en anden celletype, dvs. celle med en anden funktion, formodentligt forårsaget af en om-programmering af en stamcelle. Fænomenet kaldes Metaplasi. Dette finder

7 7 f.eks. sted, hvis luftvejene irriteres, hvorved der produceres slim, som hostes op for at fjerne irritationen. 2. Unormale ændringer i cellens form kaldes Dysplasi. Dysplasi er karakteristisk for cancerceller og er den primære måde at diagnosticere cancer ved. 4. Hormoner Hormoner tilhører gruppen af signaler som kaldes endokriner, se afsnit 2.1. Endokriner påvirker alle kroppens funktioner via blodet og indgår derfor i det højeste intelligenshierarki i kroppen. Hormoner produceres i hjernen og i de endokrine kirtler, hvor hjernen, dvs. hypotalamus og hypofysen, styrer hormonproduktion i: 1. Æggestokke / testikler 2. Skjoldbruskkirtel 3. Binyrer For de øvrige endokrine kirtler gælder, at de styres af blodets indhold af stoffer, f.eks. sukker. Disse endokrine kirtler er: 1. Nyrer 2. Bugspytkirtel 3. Bi-skjoldbruskkirtel Fig. 5 - Det endokrine signalsystem Der findes to hovedtyper af hormoner: 1. Vandopløselige (hydrofile) hormoner, som består af proteiner, peptider eller modificerede aminosyrer. Hormonet kan umiddelbart transporteres i blodet 2. Fedtopløselige (hydrofobe) hormoner, som består af steroider og fedtsyrehormoner, samt hormoner baseret på aminosyren tyrosin. Hormonet kan ikke transporteres rundt i blodet alene. Ved at binde sig til et protein kan hormonet transporteres rundt i blodet. Eksempler på transportproteiner er albumin og SHBG. Da cellemembraner består af kolesterol (fedtstof), kan vandopløselige hormoner ikke trænge igennem membranen. Til disse hormoner har cellen indbygget receptorer i cellemembranen, hvorigennem hormonerne kan påvirke cellens funktion, form, deling og død. Fedtopløselige hormoner, herunder kønshormoner, kan uhindret trænge igennem cellens membran og påvirke cellens metabolisme ved at binde sig til receptorer inde i cellen. Kolesterol er det dominerende steroid i den dyriske organisme. Det findes i betydelige mængder i alle celler, i deres membraner og i blodplasma og er desuden modersubstrat for syntesen af de øvrige steroider, bl.a.:

8 8 1. Kønshormoner, der har betydning for udviklingen og funktionen af kønsorganer og sekundære kønskarakterer 2. Galdesalte, der har betydning for optagelse af fedtstoffer fra tarmen 3. Binyrebarkhormoner (stofskifte og saltbalance) 4. D-vitamin, som er nært beslægtet med steroider (optagelse af calcium) Den kemiske opbygning af kønshormoner er meget ens. Vha. enzymer kan kønshormoner omsættes fra et hormon til et andet. F.eks. kan hormonet testosteron omsættes til østradiol vha. enzymet aromatase. Hormoner indgår i kroppens biologiske reguleringssystemer Kønshormoner og prostata Kønshormoner består af to grupper af steroider: Kvindelige og mandlige hormoner som bl.a. spiller en rolle i udviklingen af de kvindelige og maskuline karaktertræk og udviklingen af kønsorganerne. Alle kønshormoner findes hos både mænd og kvinder, hvor testosteron er lavere hos kvinder end hos mænd. Mandlige kønshormoner er bl.a. testosteron, dihydrotestesteron (DHT). Kvindelige kønshormoner er østrogen opdelt i undergrupperne østradiol, østron, østriol samt progesteron. Produktionen af kønshormoner hos mænd, herunder testosteron, finder sted i testiklerne og binyrebarken, som illustreret i nedenstående figur Fig. 6 - Produktionen af kønshormoner hos mænd Regulering af produktionen af testosteron er baseret på en måling af koncentrationen af testosteron, DHT og østradiol i hypotalamus og ikke på testosteron alene. Et højt niveau af østradiol vil således også reducere mængden af LH-hormonet og dermed mindske produktionen af testosteron. I testiklerne produceres 95% af det totale testosteron og i binyrebarken produceres 5% af det totale testosteron. I blodet bindes ca. 68% af testosteronet til transportproteinet SHBG, og 30% bindes til transportproteinet albumin. De resterende kun 2% er bioaktivt testosteron, som påvirker kroppens celler. Bioaktivt testosteron kaldes herefter fri testosteron.

9 9 Formålet med at binde testosteron til SHBG og albumin i blodet er at regulere koncentrationen af fri testosteron i blodet og tjene som transportør af hormonet rundt til kroppens celler. Det fri testosteron transporteres dog rundt i blodet uden at være bundet til et protein og det på trods af, at det er et fedtopløseligt hormon. Tilsyneladende kan SHBG-bundet testosteron ikke frigives og tjener derfor ikke som depot og reguleringsmekanisme, hvilket er et mysterium, når hele 68 % af det totale testosteron bindes i SHBG. Der er således tale om en voldsom overproduktion af testosteron, som umiddelbart ikke kan forklares. Imidlertid er der forskningsresultater, som indikerer at SHBG-bundet testosteron også påvirker cellernes receptorer. Halveringstiden for SHBG er ca. 7 dage. Testosteron bundet til albumin kan derimod frigives. Tilgængeligt testosteron måles derfor som summen af fri testosteron + albumin-bundet testosteron. Albumin i blodbanen har under normale omstændigheder en halveringstid på dage. Da ca. 30% af det totale testosteron lagres i albumin, og behovet for fri testosteron er ca. 2%, vil der løbende være lagret testosteron til ca. 7 dages forbrug i albumin. Med alderen ændres hormonbalancen hos mænd. Nedenstående diagram viser ændringen i mængder af kønshormoner samt SHBG. Søjlerne til højre viser ændringerne i koncentrationerne hos ældre mænd i forhold til yngre mænd på år. Fig. 7 - Aldersrelateret udvikling af hormonbalancen hos mænd Kilde: Vermeulen, A 1996 Det totale testosteron falder til 80% hos årige mænd i forhold til mænd på år. Denne reduktion af totalt testosteron burde være uden betydning for mængden af fri testosteron, da fri testosteron kun udgør 2% af den totale produktion af testosteron hos yngre mænd. Korrigerer man for faldet i totalt testosteron hos årige, skulle mængden af fri testosteron blot udgøre 3,3% af den totale mængde testosteron.

10 10 At mængden af fri testosteron (Brun søjle) alligevel godt og vel halveres, må i stedet forklares med andre faktorer, herunder: SHGB-proteinet øges med næsten 40 %, hvilket medfører, at mere testosteron bindes, hvilket resulterer i mindre fri testosteron. Faktisk svarer den øgede mængde SHBG til den mindskede mængde fri testosteron. Andre testosteronsænkende forhold skyldes at: 5-alfa-reduktase-enzymet øges, hvilket medfører, at mere fri testosteron omsættes til DHT, hvilket også leder til mindre fri testosteron Mængden af aromatase øges, hvilket medfører, at mere fri testosteron omsættes til østradiol, hvilket også leder til mindre fri testosteron. Da østradiol bl.a. udvindes af fri testosteron vha. enzymet aromatase i fedtvævet, måtte man forvente, at mængden af østradiol også ville falde. Dette er dog ikke tilfældet og kan forklares med en positiv feedbacksløjfe, hvor en øget mængde østradiol leder til mere fedtvæv, der leder til mere aromatase, der leder til mere testosteron, som omsættes til østradiol, osv., se fig. 8. Hvad der starter processen er en hønen og ægget-diskussion. Fig. 8 Selvforstærkende østradiolproces At denne ustabile proces ikke løber løbsk, skyldes formodentlig andre regulerende processer i kroppen. En ubalance i forholdet mellem testosteron og det højpotente hormon østradiol er uhensigtsmæssigt, fordi østradiol stimulerer celledeling og derfor kan bidrage til udvikling af cancer. DHT-hormonet holdes i skak af hormonet androstenedion, der virker som en antagonist på ARreceptorerne. Androstenedion produceres ud fra DHEA-hormonet, og da mængden af DHEA mindskes drastisk med alderen, jf. fig. 7, må man forvente, at mængden af androstenedion også reduceres. Konsekvensen af dette er, at DHT får frit spil. Dette i samspil med østradiol er en uheldig cocktail.

11 Prostata og prostatacancer, PCa Prostata hedder på dansk blærehalskirtel og har form og størrelse som en lille kastanje. Den vejer ca. 25 gram. Prostata består af mange små kirtler, som producerer hovedparten af sædvæsken, der lagres i sædblærerne, samt enzymet Prostata Specifikt Antigen, PSA, som har til formål at fortynde sæden, så den efter udløsningen bliver letflydende. PSA findes normalt ikke i blodbanen, men ifm. bl.a. PCa kan den komme ud i blodbanen, hvorfor den bruges som en indikator på PCa. Udviklingen af prostata og de interne processer i prostata styres bl.a. af kønshormonerne: 1. Testosteron 2. DHT (dihydrotestesteron) 3. Progesteron 4. Østradiol (Østrogen) 5. Østriol 6. Østron 7. DHEA (Dehydroepiandrosterone) Fig. 9 Kønshormoner og receptorer i prostatacellen De fleste mænd vil opleve en aldersrelateret godartet forstørrelse af prostata som kaldes BPH (Benign Prostata Hyperplasi). Forstørrelsen skyldes celledeling, hyperplasi. En årsag til dette kan være den aldersrelaterede ubalance i forholdet mellem bl.a. testosteron og de højpotente hormoner DHT og østradiol. Se UrologyCareFundation Om BPH kan lede til PCa er uklart, men i visse tilfælde startes en ukontrolleret celledeling i prostata som leder til cancer. Kunne en mulig årsag være, at en forstørrede prostata ødelægger det omkringliggende væv, ekstra cellulær matrix, ECM, og dermed signaleringen, hvorved cellerne taber orienteringen? Ud fra Mina Bissells resultater ved vi, at placerer man f.eks. en mælkecelle uden for dens mikromiljø og signaler, holder den op med at producere mælk. Den mister orienteringen. Derimod placerer man brystcancerceller i et normalt mikromiljø, ECM, begynder de at opføre sig normalt og ordne sig i klaser og begynder at producere mælk. Vi ved, at kræftceller udvikler flere receptorer og øger kommunikationen, herunder autokrine signaler, hvorved den stimulerer egen celledeling. Hendes forskning viser også, at placerer man kræftceller i et normalt miljø med normale signaler, stopper de med at være kræftceller og bliver normale celler.

12 12 Ud fra ovenstående ræsonnement kan man opstille den hypotese, at normaliserer man signaleringen, herunder hormonbalancen omkring prostata, vil prostatacancer-cellerne begynde at opføre sig normalt igen. Andre forhold, som understøtter hypotesen om hormonbalancen, er den inverse korrelation, der er imellem det aldersrelaterede fald i produktionen af testosteron og hyppigheden af PCa. Fig Korrelationen mellem det aldersrelaterede fald i produktionen af testosteron og hyppigheden af PCa. Det skal bemærkes, at et lavt testosteronniveau påvirker kroppen på en række områder, herunder: 1. Musklerne mindskes pga. Atrofi 2. Fedme, formodentligt pga. at østradiol bliver dominerende 3. Insulinresistens og type II diabetes 4. Udvikling af Alzheimer, apoptose 5. Forhøjet blodtryk 6. Hjertekarsygdomme 7. Knogleskørhed 8. Diverse psykologiske symptomer, herunder træthed og depression 9. Lav libido (sexlyst) Når man ser ovenstående liste, er det åbenlyst, at testosteron påvirker mange funktioner i kroppen og på meget forskellig vis. Man får et billede af, at skruer man ned for testosteron, skruer man ned for hele kroppen.

13 13 Da testosteron også påvirker hjernen, kan det have en række afledte effekter, som kan være svære at overskue. 5. Nuværende behandling af PCa Nuværende offentlig behandling af PCa i Danmark er ensidigt fokuseret på testosteron som synderen. Den danske behandlingsplan for PCa er baseret på Huggins and Hodges studier Studies on Prostatic Cancer: I. The Effect of Castration, of Estrogen and of Androgen Injection on Serum Phosphatases in Metastatic Carcinoma of the Prostate, fra 1941 om hormonel behandling af PCa. Huggins and Hodges påviste, at en reduktion af testosteron ved kastrering eller injektion af østrogen (LHRH-antagonist, som medfører reduktion af LH/FSH og dermed produktionen af testosteron) medførte en mindskning af metastatisk PCa. Derudover opdagede de, at injektion af testosteron medførte, at metastatisk cancer voksede. Det sidste resultat blev sandsynligvis konkluderet på basis af et forsøg omfattende kun én patient. Den danske behandlingsplan for PCa-patienter ser derfor således ud: 1. Ved konstatering af PCa fjernes cancercellerne kirurgisk (Radikal prostatektomi) med strålebehandling eller nedfrysning (Kryo-behandling). For at hindre tilbageværende raske prostataceller i at udvikle sig til cancerceller behandler man f.eks. med Firmagon, som er en antagonist, der stopper hypofysens udsendelse af LH og dermed produktionen af testosteron i testiklerne. Dette ud fra tesen om, at testosteron er synderen. 2. Hvis kræften metastaserer sig, indledes behandling med Xtandi, som blokerer androgen-receptorerne (AR). Derved forhindres testosteron i at påvirke cellerne. Cellerne udviser dog efter en tids påvirkning modstand mod Xtandi, hvorved virkningen ophører 3. Næste fase er behandling med Zytiga (Abiraterone), som hæmmer produktionen af testosteron fra testikler, binyrer, samt fra tumorcellerne selv (Autokrin sekretion), ved at hæmme mængden af enzymet 17α-hydroxylase. Denne behandling kan suppleres med kirurgisk kastration. 4. Hvis virkningen af Zytiga ophører, startes behandling med kemoterapi, f.eks. Docetaxel (Taxotere) Kommentarer: Behandlingen sigter på at sænke niveauet for fri Testosteron til under 50 ng/ml. Gennemsnittet for raske mænd er ca. 500 ng/ml, jf. tabeller i afsnit 8. Så vidt det fremgår af statistiker fra Kræftens bekæmpelse og udtalelse fra en onkolog, så helbreder den danske behandling ikke metastaseret PC. I bedste fald er den kun livsforlængende. Med en overlevelsesprognose på kun 2 år har behandlingen således kun en meget begrænset effekt. Som kommentar til dette findes der en række undersøgelser og artikler, som sætter spørgsmålstegn ved, om testosteron er årsagen til udvikling af PCa. Reference: European Uruology Citat: This historical perspective reveals that there is not now nor has there ever been a scientific basis for the belief that Testosterone causes PC to grow. Discarding this modern myth will allow exploration of alternative hypotheses regarding the relationship of Testosterone and PC that may be clinically and scientifically rewarding.

14 14 Under alle omstændigheder vil et ensidigt fokus på at reducere mængden af testosteron bidrage til en øget hormonel ubalance og skabe uoverskuelige ændringer og reguleringer, herunder give østradiol og DHT frit spil. Da østradiol og DHT dannes ved omsætning af fri testosteron, vil disse hormoners mængder naturligvis også blive berørt. Det har dog ikke været muligt at finde tal, som viser hvordan. 6. Bipolar Androgen Therapy BAT-forsøget I 2014 gennemførte Samuel Denmeade, MD, professor i onkologi på Johns Hopkins University School of Medicine i Baltimore et forsøg med at injicere store mængder testosteron i 30 mænd med metastaseret PCa. Formålet var at se effekten af at udsætte cancercellerne for høje mængder af testosteron. Man injicerede hver 28. dag, for derefter at lade testosteronniveauet falde til nært nul. Deraf navnet Bipolar Androgen Therapy (BAT). Se: Det overraskende var, at forsøget havde en endog meget positiv virkning på deltagerne med en kraftig reduktion af PSA for alle. For nogle patienter stoppede udvikling af PCa i mere end et år, og for én patient forblev PSA på nul. Resultatet er baseret på to forsøg: I det ene deltog 13 patienter med metastaseret cancer, som blev behandlet med Xtandi, og som var blevet resistente overfor Xtandi. I det andet forsøg deltog 17 patienter, som modtog behandling med Zytiga. I begge forsøg fik mændene injiceret 400 mg testosteron i form af cypionate og Enanthate intramuskulært hver 28. dag. Derudover blev de behandlet med 100 mg etoposide (kemoterapi) dagligt. Alle deltagere i forsøget fortsatte behandlingen med LHRH-antagonist for at stoppe egen produktion af testosteron, og de ophørte med at indtage Xtandi eller Zytiga. For patienter, som var under behandling med Xtandi, betød det fjernelse af blokeringen af AR-receptorerne, og for patienter, som var under behandling med Zytiga, genskabtes produktionen af testosteron i binyrebarken. Årsagen til, at man besluttede dette, kan ikke umiddelbart kan forklares. Kommentar til forsøget: Forsøget har ikke har haft til formål at teste hormonbalancen ifm. PCa, hvorfor man tilsyneladende ikke har målt koncentrationerne af de kvindlige kønshormonerne under og efter forsøget. Dette kunne have bidraget med væsentlig information om hormonbalancen og dens betydning. At man har behandlet deltagerne med etoposide (kemoterapi) parallelt med BAT-behandlingen gør forsøgets resultat uklart. Resultatet af BAT-forsøget understøtter desuagtet hypotesen om, at en normalisering af hormonbalancen har en positiv effekt og er overraskende i forhold til den gældende hypotese om, at testosteron er synderen.

15 15 7. Konklusion Testosteron som årsag En række forhold gør, at man med rette kan sætte spørgsmålstegn ved den nuværende hypotese om, at testosteron alene er årsagen til PCa og dens udvikling: 1. Ingen af de nuværende behandlinger af metastaseret PCa har nogen helbredende effekt. Da de alle, bortset fra kemobehandlingen, er baseret på drastisk at reducere mængden af testosteron eller at blokere for testosterons påvirkning af cellerne, er det usandsynligt, at testosteron alene er årsagen til spredningen af prostata cancer 2. Der er en invers korrelation mellem det aldersrelaterede fald af fri testosteron hos mænd og konstaterede nye PCa-tilfælde 3. BAT-forsøget viste med stor tydelighed, at der er god grund til at sætte spørgsmålstegn ved testosteron som årsagen 4. Flere forskere sætter spørgsmålstegn ved testosteron som årsagen til PCa og kalder det en myte, som forhindrer, at vi kan nå frem til at finde en løsning på cancergåden 7.1. Områder som bør afdækkes nærmere Som et resultat af denne analyse er der en række forhold, som bør afdækkes, herunder: 1. Er årsagen til PCa, at det aldersrelaterede fald i fri testosteron medfører, at hormonbalancen og dermed signalerne til prostata medfører, at prostatacellerne begynder en ukontrolleret celledeling, som leder til cancer? 2. Vil en øgning/normalisering af testosteronniveauet kunne forebygge udviklingen af PCa? 3. Er årsagen til PCa, at testosteron påvirker hjernens funktioner så voldsomt, at en afledt effekt er udvikling af PCa? 4. Er en ændring i vævet omkring prostata, ECM, årsag til fejl i signaleringen, som får prostatacellerne til at miste orienteringen og starte en ukontrolleret celledeling, som leder til cancer? 5. Og så er der alt det, som endnu ikke er afdækket 7.2. Det videre arbejde Mængden af viden og analyser er meget omfangsrig, men vi har noteret os, at syntesen af tilgængelige analyser kan forbedres. Sundhedsforskning virker meget opdelt i specialer, og viden konkluderes pr. analyse og speciale. Endvidere virker det, som om meget forskning er kvantitativ, hvor tolkningen sker ved brug af statistik, herunder normalfordeling, hvilket gør, at hvorfor ikke altid kan besvares. Da ingeniørers metoder i stor udstrækning er baseret på en naturvidenskabelig og empirisk forståelse af sammenhænge, understøttet med matematiske værktøjer, er vi overbevist om, at ingeniørerne vil kunne bidrage med nye indgangsvinkler og værktøjer ifm. finde en løsning på gåden om prostatacancer. Der er nu taget initiativ til at foretage en gennemgang og metasyntese af sundhedsvidenskabelige data i regi af Ingeniørforeningen IDA.