29/10/15 KLINISK FARMAKOLOGI VED AK- BEHANDLING CASE FRA PATIENTOMBUDDET INTERESSEKONFLIKTER. Ingen

Transkript

1 KLINISK FARMAKOLOGI VED AK- BEHANDLING Birgitte Klindt Poulsen Overlæge Klinisk farmakologisk afdeling Aarhus og Aalborg Universitetshospital INTERESSEKONFLIKTER Ingen CASE FRA PATIENTOMBUDDET 86 årig mand med kendt KOL, aterosklerose og afli I behandling med bl.a. dabigatran 110 mg x 2 Får et AMI, ballon + stent Udskrives bl.a. med ASA, ticagrelor og dabigtran Indlægges efter 16 dage med massiv blødning Intensivt forsøg på at stande blødningen - forgæves Viste sig at have nedsat nyrefunktion og 7 x forhøjet plasmakonc af dabigatran 1

2 29/10/15 AGENDA Klinisk relevant farmakologi for warfarin og NOAK Interaktioner Økonomi ANTIKOAGULERENDE BEHANDLING ASA Clopidogrel Ticagrelor Prasugrel Warfarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban (Edoxaban) Hepariner 2

3 Ordination Klinisk effekt Farmakokinetik Farmakodynamik farmakodynamik Compliance Medicineringsfejl Absorption Fordeling Proteinbinding Udskillelse Interaktioner Forandringer i eks receptor Andre behandlinger Interaktioner Ordination Reelt indgivet medicin Konc af lgm ved bindingssted Intensiten af farmakologisk effekt Klinisk effekt Individuelle faktorer (alder, lever-nyre fkt, diabetes, overvægt - undervægt) Genetiske mutationer NOAK - FARMAKOKINETIK 3

4 29/10/15 P-GLYCOPROTEIN NOAK - FARMAKOKINETIK NOAK - FARMAKOKINETIK 4

5 FARMAKOKINETIK Warfarin (Marevan) Dabigatran (Pradaxa) Apixaban (Eliquis) Biotilgængelighed 98% 7,2% 66% 70% Rivaroxaban (Xarelto) Tid til effekt 3-5 dage 2-3 timer 1-2 timer 1-3 timer T ½ generelt timer 7-17 timer 8-15 timer 5-9 timer yngre ældre T ½ afh af Cr-CL Uændret Øget lidt betydende Øget Elimination 100 % lever 90% nyrer 10% lever 30% nyrer 70% lever 70% nyrer 30% lever Substrat CYP 2C9, 3A4 Nej 3A4 3A4, 2J2 Substrat P-gP Nej Ja Ja Ja Interaktioner med føde Ja Nej Nej Nej Monitorering INR Nej Nej Nej Antidot Ja (Ja) Nej Nej PRADAXA OG NYREFUNKTION Harder S. J Clin Pharmacol Jul;52(7):

6 VURDERING AF NYREFUNKTION egfr i labka vs beregnet creatinin-clearance (CG) egfr er ud fra alder, køn og vægt Grænserne ift klinisk brug er vurderet udfra en beregning af Cr-CL vha Crockroft-Gault 84 årig kvinde, p-kreatinin 118 μmol/l, Vægt 52 kg 6

7 KONTROL AF NOAK Kontrol af nyrefunktion Dabigatran, rivaroxaban Hver 3 måned/første år og herefter efter individuel vurdering Nyrefunktionen skal vurderes ved en beregning/vurdering af kreatinin clearance. Apixaban Før opstart og i risikosituationer hos patienter med i forvejen nedsat nyrefunktion Risikosituationer hos ældre Akut sygdom Dehydrering Cardio.dk DOSISJUSTERING VED PÅVIRKET NYREFUNKTION CL cr ml/min CL cr ml/min CL cr ml/min CL cr <15 ml/ min Warfarin Nej nej OBS Bør ikke bruges Dabigatran Nej Ja Kontraindiceret Kontraindiceret Rivaroxaban Nej Nej Ja Kontraindiceret Apixaban Nej Nej Ja Kontraindiceret Lavmolekylært heparin Nej Nej Obs anti-xa Kontraindiceret Ufraktioneret heparin Nej Nej Nej Nej Poulsen BK et al. Drugs 2012 FORSKELLIGE INTERAKTIONER Farmakokinetiske interaktioner Interaktioner ved lægemiddelstoffers absorption, metabolisme, fordeling og udskillelse Ændret plasmakoncentration Farmakodynamiske interaktioner Additive, synergistiske og antagonistiske virkninger Sværere at forudsige 7

8 MAREVAN OG INTERAKTIONER Genetisk polymorfisme i CYP2C9 4% slow metabolisers ANDRE FAKTORER, SOM PÅVIRKER INR Feber Hjerteinsufficins Lever-galdevejssygdom Nedsat fødeindtagelse Diarré Thyreotoksikose Hypothyreoidisme Stort alkoholforbrug (>3 genstande dgl.) Store doser C-vitamin Store doser E-vitamin Forskellige urteteer Salvia miltiorrhiza (kinesisk urtemedicin: Danshen) Hypericum perforatum (findes i bl.a. naturlægemidlerne Calmigen, Esbericum, Kira og Movina) INTERAKTIONER - CYP-3A4 Metaboliserer ca 50 % af alle lægemidler Ingen betydende kendt polymorfisme Kan inhiberes og induceres 8

9 RIVAROXABAN OG CYP3A4 OG P-GP INHIBITORER Rivaroxaban + CYP3A4 hæmning P gp hæmning AUC x-øgning C max x-øgning Klinisk betydende Ketoconazole 400 mg x 1 Ritonavir 600 mg x 2 Clarithromycin 500 mg x 2 Erythromycin 500 mg x 3 Fluconazole 400 mg x 1 Stærk Stærk ja Stærk Strærk ja Stærk Moderat måske Moderat Moderat måske Moderat næppe *Study performed with 10 mg dose of rivaroxaban; # study performed with 20 mg dose of rivaroxaban Xarelto SPC 2013; Mueck W et al. Br J Clin Pharmacol 2013 INTERAKTIONER EFFEKT PÅ SE-DABIGATRAN Rifampicin Højdosis steroid Carbamazepin Fenemal Vinblastin Doxyrubicin Cordarone Verapamil Ticagrelor Clarithromycin Konazoler Cyclosporin HIV-medicin Tacrolimus FARMAKODYNAMISKE INTERAKTIONER Blødninger! Trombocythæmmere Magnyl Clopidogrel Ticagrelor Prasugrel NSAID Andre antikoagulantia Hepariner SSRI? 9

10 CASE FRA PATIENTOMBUDDET 86 årig mand med kendt KOL, aterosklerose og afli I behandling med bl.a. dabigatran 110 mg x 2 Får et AMI, ballon + stent Udskrives bl.a. med ASA, ticagrelor og dabigtran Indlægges efter 16 dage med massiv blødning Massivt forsøg på at stande blødningen - forgæves Viste sig at have nedsat nyrefunktion og 7 x forhøjet plasmakonc af dabigatran Interaktion ift Individuelle faktorer alder Farmakokinetik nedsat nyrefunktion og ticagrelor Farmakodynamik samtidig ASA og ticagrelor 61,2 mio til pt er 142,8 mio til pt er 71,4 mio til pt er ,7 mio til pt er UDGIFTER Tabletpris Pris for paraklinik VKA; INR x ca 14/år NOAK; 2-4 x nyrefunktion + klinisk kontrol Events +/- Data fra hvilke undersøgelser? Ift hvilken TTI? Blødning +/- Data fra hvilke undersøgelser? Ift hvilken TTI? Skift?? 10

11 KONKLUSION Behandlingsalternativerne er forskellige ift Farmakokinetik Interaktionsrisiko Lokalisation af bivirknings-blødninger Pris Valg af rette behandling afhænger bl.a. Kvaliteten af warfarinbehandling Den samlede risiko for blødning hos patienten Alder Nyrefunktion Co-medicinering Co-morbiditet Vurdering af pris 11