BILAG FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSE FOR AFSLAGET PÅ MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Transkript

1 BILAG FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSE FOR AFSLAGET PÅ MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 1

2 FAGLIGE KONKLUSIONER SAMLET RESUMÉ AF DEN VIDENSKABELIGE VURDERING AF YONDELIS Kvalitet Produktets kvalitet anses for acceptabel, når det anvendes under de i produktresuméet fastlagte betingelser. De fysisk-kemiske og biologiske forhold, som er af betydning for ensartede kliniske egenskaber af produktet, er undersøgt og reguleret på tilfredsstillende måde. Der er ingen uafklarede kvalitetsproblemer, som kan have negativ indflydelse på produktets risk/benefit forhold. Præklinisk farmakologi og toksikologi De ikke-kliniske undersøgelser giver i nogen udstrækning holdepunkt for trabectedins virkning til behandling af bløddelssarkomer. Trabectedins virkning kan imidlertid være rettet mod et bredere spektrum af mål end tidligere antaget. Ved den maksimale tolererede dosis, hvor der ses svær toksicitet, er eksponeringen svarende til eller lavere end den kliniske eksponering ved terapeutisk dosering. Der er utilstrækkelige oplysninger om kumulativ toksicitet og restitution. Den generelle organtoksicitet (herunder myelotoksicitet, immunotoksicitet, hepatotoksicitet og gastrointestinal toksicitet) synes forenelig med virkningen af et cytotoksisk middel. Den svære hepatotoksicitet er imidlertid ikke umiddelbart indlysende for et cytotoksisk lægemiddel, og den hepatotoksiske mekanisme er ikke klarlagt. Farmakokinetikken er kendetegnet af stor interindividuel variation, lav clearance og stort fordelingsvolumen. Ansøgeren har forpligtet sig til at udføre yderligere toksicitetsundersøgelser. Virkning Der er udført fem fase II-undersøgelser hos tidligere behandlede patienter med metastaserende bløddelssarkom i tre protokoller med i alt 189 patienter. Undersøgelserne er af sædvanligt design med responsrate (RR) som primær effektvariabel. Den totale poolede responsrate var 7,4 % (95 % SI 4,5; 12,0 %). Dette kan sammenholdes med den forudfastlagte responsrate for de enkelte undersøgelser, der lå mellem 10 og 20 %, afhængigt af protokoller og ændringer dertil. Retrospektivt udpegedes 63 patienter, der var refraktære over for anthracykliner og ifosfamid, og som havde dokumenteret progredierende sygdom, før de indgik i trabectedin-undersøgelserne. Tilsvarende udpegede sponsoren en historisk kontrolgruppe på grundlag af oplysninger fra EORTC's undersøgelsesdatabase. Her udpegedes i alt 62 patienter, der var refraktære over for anthracykliner og behandlet med ifosfamid. For at skaffe yderligere sammenlignende data foretoges en før-efter interventionssammenligning af patienterne. På denne måde sammenholdtes tidsrum til progression (TTP) på seneste foregående behandling før inklusion i trabectedin-undersøgelserne, med TTP på trabectedin. Den retrospektive, ikke forudfastlagte karakter af disse yderligere bestræbelser på at illustrere forsøgsresultater kan helt klart kritiseres fra en metodemæssigt synsvinkel, men de forelagte analyser anses alligevel for nyttige til vurdering af virkningen, og dataindsamling og -analyse synes foretaget med omhu. Responsdata er gennemgået ved peer review. Visse hovedelementer af disse analyser kan sammenfattes og redegøres for som følger: Trabectedin, responsrate i målpopulationen: 6/63 (95 % SI 4; 20 %), 6 måneders progressionsfri overlevelse (PFS): 12/63 (95 % SI 10; 30 %) Medianværdi af forholdet mellem TTP for trabectedin og seneste forudgående terapi: 0,5. Et TTP-forhold på 0,5 viser en klart ringere antineoplastisk virkning end af seneste foregående behandling. I den historiske sammenligning med ifosfamid lå talsættene for progressionsfri overlevelse imidlertid meget tæt op ad hinanden, mens tallene for totaloverlevelse viste gavnlig virkning af trabectedin på overlevelsen sent i forløbet. Det er her værd at bemærke, at overlevelseskurverne skærer hinanden ved omkring 4 måneder, dvs. på et tidspunkt, hvor ca. 75 % af patienterne i undersøgelserne var ophørt med de undersøgte behandlinger. Den største forskel kunne også iagttages ved omkring to år. 2

3 Tilsammen tyder disse data på, at sammenligningen med ifosfamid er behæftet med bias i prognostiske faktorer af betydning for PFS og overlevelse (samt muligvis RR). Den iagttagne bias, der muligvis har betydning for sammenligningen med ifosfamid, består i gunstigere præstationsstatus og længere tid fra diagnose mv. Efter korrektion for bias i kovariable forsvandt også den gavnlige virkning på overlevelsen, der formelt var signifikant på 5 % niveau. Vigtigere er imidlertid uoverensstemmelserne mellem før-efter interventionssammenligningen og den historiske sammenligning, og for den historiske sammenlignings vedkommende, den tilsyneladende uoverensstemmelse mellem PFS og overlevelse, hvad der tilsammen tyder på en væsentlig bias til fordel for trabectedin. Denne opfattelse er forenelig med den tendens til lavere RR og seks måneders PFS-rate, der sås for den dobbelt-refraktære population (n=58) i ATU-programmet for palliativ anvendelse, især da disse responsdata ikke er gennemgået ved peer review. Det er velkendt, at patientselektionen er af altovervejende vigtighed for resultatet af kliniske undersøgelser. Selv med de strengeste inklusionskriterier er det desuden næsten umuligt at sikre en undersøgelse mod ikke-repræsentativ rekruttering af patienter. Dette er da også hovedgrunden til, at anti-cancer Note for Guidance kræver påvisning af fremragende antineoplastisk aktivitet, hvis godkendelsen skal bygge alene på data fra ikke-randomiserede undersøgelser. I denne Note for Guidance hedder det desuden, at brug af responsrate (eller progressionsfri overlevelse) skal begrundes som erstatning for gavnlig virkning for patienten. Det må her bemærkes, at selv væsentlige forskelle i responsrate eller progressionsfri overlevelse i randomiserede undersøgelser af bløddelssarkom aldrig har vist sig at slå igennem som forskelle i overlevelse, hverken ved første- eller andetvalgsbehandling. Ansøgeren har hverken forelagt data, som viser, at en forskel i responsrate (eller seks måneders progressionsfri overlevelse) er forbundet med bedre symptomkontrol eller med længere tid til progression af symptomer. CPMP kræver ikke formel validering af responsrate som surrogat for gavnlig virkning på patienterne, da dette i de fleste tilfælde er umuligt. Men der bør i det mindste fremlægges nogen dokumentation for, at en responsrate, der i dette tilfælde er omkring 10 % eller derunder, er til gavn for patienten. Ved den mundtlige høring for CPMP den 25. juni 2003 gav ansøgeren udtryk for, at erfaringerne med trabectedin bør sættes i det rette perspektiv i forbindelse med bløddelssarkom, og at CPMP's ekspert ikke havde taget fuldt hensyn til sjældenheden af bløddelssarkom. I relation til erfaringerne fra EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group fremførte ansøgeren, at trabectedin har en klinisk meningsfuld virkning efter svigt af doxorubicin og ifosfamid, at det er udmærket subjektivt tolereret, og at det er det eneste stof, der har udvist et sådant risk/benefit forhold i bløddelssarkom. Endvidere fremlagde ansøgeren synspunkterne fra EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, som var bredt uoverensstemmende med konklusionerne fra CPMP's ekspertgruppe. Idet det specielt erklæredes, at definitionen af fremragende altid burde være relativ i forhold til den behandlede sygdom, blev det hævdet, at de hidtil udførte fase II-undersøgelser uden for al tvivl havde vist, at trabectedin har fremragende aktivitet over for refraktært bløddelssarkom, som er en sygdomsgruppe, der er vanskelig at behandle. Hos patienter med tydelige tegn på progression af sygdommen inden behandlingens påbegyndelse medførte trabectedinbehandling ophør af progression eller mærkbart nedsat tumorvækst. Det var helt klart trabectedin, der medførte ændringen i tumorens væksthastighed, og gruppen er uenig i, at den tilsyneladende gavnlige virkning skal forklares ved baseline ulighed. Det blev hævdet, at den angivne procentdel med seks måneders progressionsfri overlevelse og relative progressionsfri overlevelse for trabectedin yderligere dokumenterer dets fremragende virkning ved bløddelssarkom. Desuden viser oplysningerne om toksiciteten af trabectedin i den for ansøgeren tilgængelige database, at stoffet er langt lettere at håndtere end for eksempel højdosis-ifosfamid og endvidere har færre bivirkninger end doxorubicin som monoterapi. Endelig nævntes det vedrørende udformningen af hovedundersøgelserne og af eventuelle fremtidige undersøgelser, at randomiserede undersøgelser i bløddelssarkom er yderst vanskelige at gennemføre, hvilket svarer til erfaringerne i EORTC's gruppe vedrørende bløddelssarkom. 3

4 Ansøgeren sagde afsluttende, at trabectedins virkningsmekanisme er ny, og at stoffet har udvist relevant virkning i en patientgruppe, for hvilken der ikke findes andre behandlingsmuligheder, en responsrate på 9,7 % for langvarig respons, 19 % progressionsfri overlevelse > 6 måneder, relativ progressionsfri overlevelse > 2 hos 19 % af patienterne, en bemærkelsesværdig 24 måneders overlevelse (26 %) (som ikke forklares af next line terapi eller ubalance i kendte prognostiske faktorer), håndterbar toksicitet og acceptabel farmakokinetisk inter-individuel variation (som begge er mindre end for de to standardmidler mod bløddelssarkom), og at trabectedin er det eneste stof med aktivitet ved tredjevalgsbehandling af bløddelssarkom, et scenario hvor randomiserede undersøgelser ikke er praktisk mulige. Uagtet denne argumentation fastholdt CPMP sit flertalssynspunkt i overensstemmelse med ekspertgruppens konklusioner om, at den klinisk gavnlige virkning af trabectedin til behandling af dobbeltrefraktært bløddelssarkom, således som den aktuelt er dokumenteret med en objektiv tumorresponsrate på ca. 10 % og en progressionsfri seks måneders overlevelse på ca. 20 % i undersøgelserne, ikke kan anses for fremragende, og at den klinisk gavnlige virkning uden en randomiseret reference må anses for umulig at vurdere, hvad angår gavnlig virkning for patienterne. Den generelle uensartethed af bløddelssarkomer og den vanskelige styring af patientudvælgelsen ved rekruttering til de kliniske forsøg sent i sygdomsforløbet bidrog til denne bedømmelse. Samlet konkluderedes derfor, at den gavnlige virkning ikke er dokumenteret. Sikkerhed Sikkerhedsprofilen af ET-743 afviger fra godkendte antineoplastiske midler ved høj forekomst af forhøjede levertransaminaser (transaminitis), høj forekomst af reversibel, let nyrepåvirkning og lav forekomst af mucositis/alopeci. Rhabdomyolyse ses også (ca. 1 %). Neutropeni er imidlertid den dosisbegrænsende toksiske virkning. Den subjektive tolerabilitet er efter præmedicinering med dexamethason og 5HT-3 antagonister acceptabel. Den beregnede stofrelaterede dødshyppighed er ca. 1 % (95 % SI 0,2; 3 %), og forekomsten af første cyklus af febril neutropeni er ca. 2 %. Der er hidtil ikke indberettet om kumulativ toksisk virkning på f.eks. nyrefunktionen, men der er begrænsede erfaringer med mange gentagne behandlinger. Stoffets clearance er følsom for leverpåvirkning, herunder trabectedin-induceret transaminitis. Det kræver overvågning og omhyggelig dosisjustering at mindske forekomsten af svære og endda dødelige bivirkningsepisoder. Sådanne foranstaltninger blev indført i løbet af udviklingsprogrammet og reducerede den beregnede stofrelaterede dødelighed fra 4/120 til 3/266. Tilsyneladende øger steroider clearance af stoffet, formodentlig på grund af leverbeskyttende virkning, men oplysningerne er endnu inkonklusive. I så fald indebærer dette måske ikke kun nedsat eksponeringsbetinget toksicitet, men også nedsat virkning. Tilsammen viser de foreliggende sikkerhedsdata, at toksiciteten af trabectedin, skønt den kan håndteres, uden tvivl er af betydeligt omfang. Faglige konklusioner På grundlag af de forelagte oplysninger, drøftelsen på ekspertgruppens møde den 19. maj 2003 og ansøgerens mundtlige redegørelse på CPMP's møde den 25. juni 2003 konkluderede CPMP i sin udtalelse af 24. juli 2003 følgende: Trabectedins antineoplastiske aktivitet over for dobbeltrefraktært bløddelssarkom kan ikke anses for fremragende [objektiv tumorresponsrate (RR) 10 %, (95% SI 4; 20 %); 6 måneders progressionsfri overlevelse (PFS) 20 % (95 % SI 10; 30 %)]. Når der ikke foreligger fremragende aktivitet, kan virkning ikke godtgøres uden for randomiserede undersøgelser. Udpegelsen af underpopulationen til virkningsvurdering og af den historiske kontrolgruppe har fundet sted retrospektivt; den manglende forhåndsfastlæggelse af nøgleforanstaltninger og sammenligningsbehandlinger strider mod grundlæggende metodologiske principper og kan medføre bias i vurderingen af benefit/risk forholdet. 4

5 Tidsrum til progression (TTP) på seneste foregående behandling før inklusion i trabectedinundersøgelserne fandtes at være dobbelt så lang som TTP ved behandling med trabectedin. Modsat fandtes i den historiske sammenligning en progressionsfri overlevelse (PFS) for trabectedin, der lå meget tæt på PFS for ifosfamid som andetvalgsbehandling. Trods ligheden i PFS i den historiske sammenligning synes tallene for total overlevelse på sene tidspunkter i forløbet at være til fordel for trabectedin. Tilsammen tyder disse delvis modstridende resultater på, at den historiske sammenligning med ifosfamid er behæftet med bias. De store sikkerhedsintervaller på punktestimaterne for RR og PFS efter 6 måneder, tendensen til endnu ringere antineoplastisk aktivitet i det franske program for palliativ anvendelse og den mulige manglende repræsentativitet af patienterne i den retrospektive vurdering af virkningen giver tilsammen anledning til alvorlig tvivl om muligheden for med rimelig sikkerhed at vurdere trabectedins antineoplastiske aktivitet i klinisk praksis. Virkning kan ikke godtgøres på grundlag af en beskeden og for indeværende lidet veldefineret antineoplastisk virkning i en sygdom, hvor der kan sættes spørgsmålstegn ved den prædiktive værdi af de anvendte parametre (RR og PFS) som endepunkter af umiddelbar relevans for patienten. I mangel af en klart godtgjort virkning giver den håndterlige, men betydelige toksiske profil af trabectedin anledning til betænkelighed. Af disse grunde anbefalede CPMP den 24. juli 2003 at give afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse og vedtog en negativ udtalelse for Yondelis. Den 12. august 2003 blev CPMP underrettet om ansøgerens hensigt om at appellere CPMP's negative udtalelse. Den detaljerede begrundelse for appellen blev modtaget den 26. september CPMP vurderede begrundelsen for appellen og fandt på anbefaling af rapportøren og medrapportøren for appelproceduren, at der var behov for at indkalde til et møde i EMEA/CPMP's rådgivende gruppe vedrørende behandling (TAG) den 17. november 2003 for at besvare og kommentere følgende spørgsmål: 1. Kan nogen aspekter af trabectedins anticancervirkning til den påberåbte indikation anses for fremragende? På hvilken måde adskiller trabectedins anticancervirkning til den påberåbte indikation sig fra, hvad der beskrives for andre substituerende behandlinger? Svaret fra TAG var, at der ikke findes en entydig definition af, hvad man forstår ved fremragende aktivitet, og at bløddelssarkom vanskeligt kan sammenlignes med andre sygdomsbilleder, hvor man har anvendt samme begreb. Der var enighed om, at der er påvist antitumoraktivitet for trabectedin i bløddelssarkom, og at dette bør undersøges nærmere i f.eks. en fase III-undersøgelse som andetvalgsbehandling sammenlignet med ifosfamid. Vedrørende den påberåbte aktivitet som tredjevalgs behandling var det fremherskende synspunkt, at de kendte metodeproblemer, der gjorde sig gældende (variabilitet i tumorfordoblingstid, retrospektiv analyse i små serier, patientselektion, historiske sammenligninger, undergruppeanalyse af poolede fase II-data, konfunderende faktorer osv. og tilfældighedernes spil), og den deraf følgende mulige bias gør det umuligt at foretage en kvantitativ opgørelse af aktiviteten af trabectedin, selv i disse omgivelser. Den iagttagne beskedne responsrate adskiller sig ikke markant fra den, der er iagttaget med andre midler, der er anvendt i samme omgivelser (f.eks. docetaxel og gemcitabin). Tilsvarende gælder her, at skønt den progressionsfri overlevelse iagttaget for trabectedin var længere end for de andre stoffer, kan der ikke foretages en meningsfuld historisk sammenligning. Det har således ikke kunnet konkluderes, at den iagttagne anti-cancer aktivitet af trabectedin er fremragende. En række af TAG 's medlemmer var imidlertid uenige heri og fandt metodefejl uundgåelige under de pågældende omstændigheder, da randomiserede kontrollerede undersøgelser ikke kan anvendes af en række grunde, bl.a. manglende etablerede behandlinger og for få patienter under en tredjevalgsindikation til en i forvejen sjælden sygdom. Desuden er den forelagte database den største, der er indsamlet i disse omgivelser, og til trods for alle de rejste vanskeligheder er den iagttagne seks måners progressionsfri overlevelsesrate og den totale overlevelse hos en del af patienterne fremragende eller meget tilfredsstillende, da langvarig kontrol med sygdommen er 5

6 vigtig, og da de forelagte oplysninger er tilstrækkelige til at dokumentere virkningen af trabectedin som tredjevalgsbehandling. 2. Kan en observeret responsrate på 10 % (95 % SI: 4 %; 20 %) og en seks måneders progressionsfri overlevelse på 20 % (95 % SI: 10%; 30 %) ved den påberåbte indikation anses for tilstrækkelig til at godtgøre fremragende virkning af trabectedin? Hvilke argumenter taler for eller imod denne betragtning? Svaret fra TAG var, at argumenterne til fordel for påberåbelse af fremragende virkning var, at den indberettede 6 måneders progressionsfri overlevelse og totale overlevelse anses for meget tilfredsstillende eller fremragende i en patientgruppe med progredierende sygdom. Metodeproblemer er uundgåelige i dette tredjevalgs scenario, hvor randomiserede kontrollerede undersøgelser ikke kan anvendes på grund af manglende etablerede behandlinger og sygdommens sjældenhed. Trods alle de mødte vanskeligheder er den indleverede database den største serie i dette scenario. Det konstateredes desuden, at toksicitetsprofilen er håndterlig. Argumenterne mod påberåbelse af fremragende virkning var den iagttagne beskedne responsrate og progressionsfri overlevelse, metodemæssige mangler og de mulige kilder til bias, mangelen på en pålidelig sammenligningsbehandling og det fortsatte store usikkerhedsområde for størrelsen af trabectedins virkning, angivet som responsrate og progressionsfri overlevelse. Desuden var det vanskeligt at vurdere den kliniske relevans af de iagttagne tilfælde af delvis respons, for eksempel som funktionsduelighed eller responsens kvalitet. Hvad angår endepunkterne for virkning konstateredes det, at data fra programmet til palliativ anvendelse ikke bringer yderligere kvantitative oplysninger, men synes at bekræfte den beskedne virkning under de pågældende omstændigheder. Trabectedins aktivitet kan ikke antages at være forskellig fra andre cytotoksiske stoffers, hvis virkning under de pågældende omstændigheder ikke er fastlagt. Alt i alt var der enighed om, at der er brug for udvidede og navnlig randomiserede undersøgelser (fase III), for at værdien af trabectedin i behandling af bløddelssarkom kan fastlægges. Efter at have gennemgået og vurderet begrundelsen for den appel, der blev modtaget den 26. september 2003, og svarene og kommentarerne fra EMEA/CPMP's rådgivende gruppe vedrørende onkologisk behandling fra dennes møde den 17. november 2003, drøftede CPMP de forskellige argumenter for og imod påstanden om, at virkningen var tilfredsstillende godtgjort til den foreslåede indikation. Sammenfattende gjorde ansøgeren gældende, at man ved vurdering af virkningen af trabectedin til behandling af dobbeltrefraktær fremskreden og/eller metastaserende bløddelssarkom må have for øje, hvor sjældne sådanne patienter er, og at randomiserede kontrollerede undersøgelser hos denne patientgruppe hverken er praktisk mulige eller meningsfulde. Ansøgeren hævdede, at påvisning af klinisk betydningsfuld antitumoraktivitet på grundlag af fase 2-undersøgelser giver tilstrækkelig dokumentation for virkningen under sådanne omstændigheder. På grundlag af de fremlagte resultater hævdede ansøgeren, at trabectedins virkning til den foreslåede indikation er godtgjort. Ansøgeren pegede desuden på, at skønt det er korrekt, at den anvendte underpopulation til vurdering af trabectedins virkning ved dobbeltrefraktært bløddelssarkom udpegedes retrospektivt, var udvælgelsen ikke datadrevet og foretoges med konservative metoder, og at responsraten var et prospektivt fastlagt endepunkt. Seks måneders progressionsfri overlevelse var valgt på grundlag af EORTC's anbefalinger, som først forelå efter at trabectedin-undersøgelserne var gået i gang og blev målt med forudfastlagte evalueringsmetoder. Hvad angår størrelsen af de estimerede intervaller, hævdede ansøgeren, at disse er uundgåelige på grund af patienternes sjældenhed, og at det er de mest nøjagtige estimater, der nogen sinde er indberettet. Det hævdedes desuden, at det er usandsynligt, at der er bias i de observerede resultater i form af tidsrelaterede endepunkter for virkning. Endelig understregede ansøgeren det forhold, at toksicitetsprofilen for trabectedin var håndterlig og mere gunstig end for doxorubicin og ifosfamid, og at der var en lavere forekomst af svær hæmatologisk toksicitet og toksiske virkninger, som var ødelæggende for livskvaliteten, såsom stomatitis, diarré, alopeci, neurotoksicitet og kardiotoksicitet.. CPMP kunne tilslutte sig, at det generelt er vanskeligt at gennemføre kliniske undersøgelser i bløddelssarkom på grund af sygdommens sjældenhed, navnlig til en tredjevalgsindikation. 6

7 Muligheden for at anbefale udstedelse af en markedsføringstilladelse på særlige vilkår blev derfor overvejet. Man kunne tilslutte sig, at ansøgeren i denne situation ikke kunne forventes at forelægge omfattende dokumentation i form af randomiserede kontrollerede (fase III-) undersøgelser vedrørende en tredjevalgsindikation. I denne situation ville ikke-randomiserede (fase II) kliniske undersøgelser, der giver overbevisende dokumentation for betydelig antitumoraktivitet (+fremragende virkning+) helt på linje med CPMP's anticancer-guidelines være tilstrækkelige til, at der kan anbefales udstedelse af markedsføringstilladelse på særlige vilkår, idet benefit/risk profilen da ville blive revurderet på grundlag af resultaterne af undersøgelser efter godkendelsen. I denne forbindelse er der forelagt en omfattende serie oplysninger i forbindelse med denne sjældne sygdom, og ansøgeren har forpligtet sig til efter opnåelse af markedsføringstilladelse at udføre yderligere randomiserede kliniske undersøgelser i andetvalgsbehandling af bløddelssarkom. Den forelagte forberedende analyse gav imidlertid ikke CPMP grundlag for at drage konklusioner vedrørende størrelsen af trabectedins antitumoreffekt i den påtænkte population. Der var fortsat afgørende betænkeligheder vedrørende de anvendte metoder og den mulige resulterende bias, ligesom der tilbagestod betydelig usikkerhed om den sande responsrate, progressionsfri overlevelse og totale overlevelse på trabectedin til den foreslåede indikation. Desuden blev den indberettede responsrate på 10 % (95 % SI: 4 %; 20 %) og seks måneders progressionsfri overlevelse på 20 % (95 % SI: 10%; 30 %) ikke anset for fremragende. De blev snarere fundet at ligge i et område svarende til, hvad der er indberettet for ikke-randomiserede serier med andre stoffer, der sædvanligvis anses for at være uden virkning i denne sammenhæng. CPMP gjorde derfor gældende, at den indberettede anti-tumoraktivitet ikke er tilstrækkelig til at dokumentere, at trabectedin er en effektiv behandling til den foreslåede indikation, og konkluderede, at virkningen af trabectedin til den foreslåede indikation ikke er godtgjort. 7

8 BEGRUNDELSE FOR AFSLAGET PÅ MARKEDSFØRINGSTILLADELSE Efter at have gennemgået og vurderet begrundelsen for den appel, der blev modtaget den 26. september 2003, og efter at have gennemgået ansøgerens mundtlige redegørelse og svarene og bemærkningerne fra EMEA/CPMP's rådgivende gruppe vedrørende onkologisk behandling på mødet den 17. november 2003, anbefalede CPMP følgende: Ud fra følgende betragtninger: Skønt det anerkendes, at det er vanskeligt at udføre kliniske undersøgelser af bløddelssarkom, og at de forelagte oplysninger omfatter en stor serie i forbindelse med denne sjældne sygdom, og skønt ansøgeren efter udstedelse af markedsføringstilladelse har forpligtet sig til at udføre yderligere randomiserede kliniske undersøgelser af andetvalgsbehandling af bløddelssarkom. Der tilbagestår afgørende betænkeligheder vedrørende de anvendte metoder og den mulige resulterende bias, ligesom der fortsat er betydelig usikkerhed om den sande responsrate, progressionsfri overlevelse og totale overlevelse på trabectedin til den foreslåede indikation, således at trabectedins virkning til den foreslåede indikation ikke kan fastlægges - bør udvalgets tidligere udtalelse af 24. juli 2003, som anbefaler, at der gives afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse for Yondelis, ikke ændres. 8