Tysabri NEUROLOGI. Per Soelberg Sørensen. Et simpelt molekyle med stor virkning

Transkript

1 199 Tysabri Per Soelberg Sørensen Et simpelt molekyle med stor virkning Denne artikel beskriver et nyt og meget potent immunologisk behandlingsprincip ved svær attakvis multipel sklerose. Præparatets historie, udvikling, virkningsmekanisme, virkning og indikationer beskrives på meget spændende vis. Udviklingshistorien viser også, at der potentielt kan være meget alvorlige bivirkninger ved nye immunmodificerende behandlingsprincipper. BIOGRAFI: Forfatter er professor i neurologi ved Københavns Universitet og overlæge på Rigshospitalet, hvor han leder Dansk Multipel Sclerose Center ved neurologisk afdeling. Han er cand.med. fra Københavns Universitet 1971 og dr.med. 1986, og han har haft adskillige nationale og internationale tillidshverv, herunder været formand for Dansk Neurologisk Selskab og for Dansk Selskab for Forskning i Multipel Sclerose FORFATTERS ADRESSE: Dansk Multipel Sclerose Center, Neurologisk Afdeling, Rigshospitalet, 2100 København Ø. pss@rh.dk Tysabri er et nyt lægemiddel mod multipel sklerose (MS) med væsentlig større behandlingseffekt end de aktuelt anvendte godkendte præparater. Tysabri har i store klinisk kontrollerede undersøgelser vist en effekt, der kort fortalt synes at være ca. dobbelt så stor som effekten af interferon-beta og glatiramer-acetat, der i dag er de to godkendte førstevalgspræparater til behandling af den attakvise form af MS (Boks 1). Hvad er Tysabri? Tysabri eller natalizumab, som indholdsstoffet benævnes, tilhører en ny generation af lægemidler, de såkaldte selektive adhæsionsmolekyle (SAM)-hæmmere. Det er et såkaldt humaniseret monoklonalt antistof rettet imod et adhæsionsmolekyle, der findes på overfladen af hvide blodlegemer (1). Det monoklonale antistof er rettet imod α 4-integrin, der er en del af adhæsionsmolekylet α 4β 1-integrin. Multipel sklerose (dissemineret sklerose) Ca mennesker med sklerose i Danmark Sygdommen debuterer i årsalderen Forløber meget varierende 85% starter med attakvis MS, der hos hovedparten overgår til sekundær progressiv MS efter typisk 8 12 år 15% har primær progressiv MS Hyppigste årsag til invaliditet hos yngre voksne Boks 1.

2 200 NEUROLOGI Fig. 1. Ekstravasation af leukocytter over blodhjerne-barrieren involverer binding af adhæsionsmolekylet α 4 β 1 -integrin på leukocyttens overflade til adhæsionmolekylet VCAM- 1 på endotelcellen. Tysabri binder sig til α 4 β 1 -integrin på leukocyttens overflade og forhindrer derved binding til adhæsionmolekylet VCAM-1 på endotelcellen. At molekylet er humaniseret betyder, at det oprindeligt er dannet hos mus, der har fået indsprøjtet humant α 4β 1-integrin, og som reaktion herpå har dannet monoklonale antistoffer mod det artsfremmede protein. Herefter har det monoklonale museantistof fået udskiftet størstedelen af molekylet med et humant antistof (IgG 4), så det næsten svarer til et humant IgG-molekyle. Hvorledes virker Tysabri? For at kunne forstå virkningsmekanismen af Tysabri er det nødvendigt at have et vist kendskab til de sygdomsfremmende mekanismer i skleroseangrebet. Et skleroseangreb i hjerne eller rygmarv hos patienter med den attakvise form for MS tænkes at opstå ved, at der i blodet sker en aktivering af hvide blodlegemer (Tceller), der kan reagere med dele af den myelinskede dvs. at blodlegemet har specificitet rettet imod molekyler, der indgår i myelin som omgiver nervetrådene i centralnervesystemet. Disse potentielt autoaggressive T-celler kan aktiveres på forskellig måde, fx under en banal virusinfektion med et virus, der indeholder sekvenser, der minder om molekyler, der indgår i myelinskeden omkring nervetrådene. Når T-celler aktiveres, kan de passere blod-hjerne-barrieren, der ellers effektivt forhindrer aggressive T-celler, antistoffer, virus og bakterier i at trænge ind i centralnervesystemet. Når T-cellerne, efter at have passeret blod-hjerne-barrieren, præsenteres for specielle molekyler, der indgår i myelinskeden, sker der en ny kraftig aktivering af T-cellerne, der dels kan dele sig og dels frigive en række substanser, heriblandt cytokiner med en inflammationsfremmende aktivitet. Disse cytokiner kan 1) selv forårsage skade på myelinmembranen og nervetråde, 2) gøre blod-hjernebarrieren utæt, så andre betændelsesfremmende celler og antistoffer kan trænge ind i centralnervesystemet og 3) aktivere de såkaldte makrofager, der ødelægger myelinet og opsluger dette. Den uigennemtrængelige blod-hjernebarriere beskytter normalt mod infektioner og angreb fra immunsystemet, men hos personer, som er arveligt dispone-

3 201 Fig. 2. Sygdomsmekanismen ved akut skleroseangreb. Autoagressive T-celler med specificitet rettet imod myelinkomponenter aktiveres i den perifere cirkulation og passerer over blod-hjernebarrieren ind i CNS, hvor de er væsentlige for angrebet af myelinskederne omkring aksonerne. rede, kan de beskrevne autoaggressive T- celler, når de aktiveres, således trænge ind i centralnervesystemet og give anledning til et skleroseangreb. Når de aktiverede T- celler skal passere blod-hjerne-barrieren, som udgøres af karvæggens endotelceller (2), sker det ved anvendelse af de før beskrevne adhæsionsmolekyler på overfladen af T-cellen. Disse adhæsionsmolekyler, der tilhører gruppen α 4-integriner, binder sig til overflademolekyler på karvæggens endotelceller (Fig. 1). Når Tysabri binder sig til α 4β 1-integriner på T-cellernes overflade, blokerer dette bindingen til endotelcellernes adhæsionsmolekyler, og T-cellen kan ikke trænge ind i hjernen og angribe myelinskeden (1). Det ser ud til, at Tysabri meget udtalt bremser autoaggressive T-cellers indtrængen i centralnervesystemet og derved effektivt blokerer for nye sygdomsangreb (Boks 2) (Fig. 2). Stor effekt af behandling med Tysabri på MS Effekten af Tysabri ved attakvis MS er dokumenteret i to store randomiserede undersøgelser: AFFIRM- og SENTINELstudierne. Begge undersøgelser var placebokontrollerede, 2-årige behandlingsforsøg på store patientgrupper. AFFIRM-studiet var et randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret multicenterstudie omfattende 942 patienter med attakvis MS (3). Patienterne blev ran- Aktuelle behandlingsmuligheder af MS Førstevalgspræparater af attakvis MS Interferon-beta Glatiramer-acetat Virkning Nedsætter attakhyppigheden med 30% Medfører en beskeden reduktion i sygdomsprogressionen Interferon-beta har en kraftigere virkning på sygdomsforandringerne, der ses på MR-skanning Boks 2.

4 202 NEUROLOGI Annualized relapse rate (95% CI) 1.0 Placebo n=315 Tysabri n= P < P < P < % 66% 70% Years 0 2 Year 0 1 Year 1 2 Fig. 3. Reduktion i den årlige attakrate hos patienter behandlet med Tysabri sammenlignet med placebo. Tysabri reducerede attakraten 68% i forhold til placebo. domiseret i forholdet 2:1 til behandling med enten Tysabri 300 mg eller placebo hver fjerde uge i 2 år. Tysabri gives som en intravenøs infusion over 1 2 timer en gang månedligt. Undersøgelsens primære effektmål var den årlige attakhyppighed i det første år og sygdomsprogression efter år 2 målt som en øgning med 1 point eller mere på den almindeligt anvendte Expanded Disability Status Scale (EDSS) for invaliditet ved MS. Patienterne, som indgik i studiet, var patienter med attakvis MS med en gennemsnitlig sygdomsvarighed på 5½ år og relativt milde symptomer. Behandlingsforsøget var velgennemført, idet kun 12% af patienterne ikke gennemførte de 2 års behandling. Hyppigheden af nye skleroseattakker var 68% lavere hos Tysabribehandlede patienter i forhold til de placebobehandlede (Fig. 3). Der fandtes 42% reduktion i antallet af patienter med sygdomsforværring efter 2 år hos patienter behandlet med Tysabri i forhold til placebobehandlede patienter (Fig. 4). Kun 2% af patienterne behandlet med Tysabri mistede evnen til at gå uden anvendelse af støtte, mens dette skete for 6% af de placebobehandlede patienter. Virkningen på sygdomsforandringerne målt med MR-skanning var endnu kraftigere. Således reduceredes forekomsten af nye sygdomsangreb med gadolinium-positive læsioner, der er et mål for nedbrudt blod-hjernebarriere, med 92% ved behandling med Tysabri i forhold til placebo. Ligeledes blev sygdomsaktiviteten på MR-skanning målt ved nye læsioner på T2-vægtede billeder reduceret med 83%. Det totale volumen af T2-læsioner, der kan betragtes som et mål for den samlede sygdomsbelastning på MR-skanning,

5 203 reduceredes med 9% hos Tysabribehandlede patienter, mens det øgedes med 9% hos placebobehandlede patienter. Hypointense læsioner på T1-vægtede MR-skanninger, også kaldet»sorte huller«, angives at være et mål for områder med vævsskade. Antallet af nye»sorte huller«i den 2-årige forsøgsperiode var 76% lavere hos Tysabribehandlede patienter end hos placebobehandlede patienter. Bivirkningerne i AFFIRM-studiet var lette, og der var ingen væsentlige forskelle mellem patienter behandlet med Tysabri og placebo. Hyppigheden af infektioner var 79% i hver behandlingsgruppe, hvor 3,2% af infektionerne i Tysabrigruppen og 2,6% af infektionerne i placebogruppen blev betegnet som alvorlige. Der var ingen øget hyppighed i forekomst af cancertilfælde. To patienter i Tysabrigruppen døde under behandlingen, 1 af et malignt melanom, der var diagnosticeret før start på behandlingen, og 1 af alkoholintoksikation. Fire procent af patienterne behandlet med Tysabri oplevede overfølsomhedsreaktioner under eller umiddelbart efter infusion. Ingen af disse overfølsomhedsreaktioner havde karakter af anafylaktisk shock. Overfølsomhedsreaktionerne optrådte overvejende hos patienter, der havde dannet antistoffer mod Tysabri. I alt 9% af patienter behandlet med Tysabri udviklede neutraliserende antistoffer, som hos 6% af patienterne var permanente. Hos disse patienter sås en ophævelse af behandlingseffekten. SENTINEL-undersøgelsen var en multicenter-placebokontrolleret undersøgelse hos patienter, som i forvejen var i be- Fig. 4. Kaplan- Meier-plot af tid til varig sygdomsprogression hos patienter behandlet med Tysabri sammenlignet med placebo. Tysabri reducerede risiko for progression med 42% over 2 år (hazard ratio 0,58; 95% konfidensinterval 0,43 til 0,77). Den akkumulerede sandsynlighed for progression var 17% i Tysabri-gruppen og 29% i placebogruppen (3). Proportion with sustained progression Placebo Tysabri P= Placebo Tysabri Number of patients at risk Weeks

6 204 NEUROLOGI handling med interferon-beta 1a (Avonex) 30 mikrogram intramuskulært 1 gang ugentlig (4). For at kunne indgå i undersøgelsen skulle patienterne have været i behandling med Avonex i mindst 12 måneder, og inden for den sidste 12- måneders behandlingsperiode have haft mindst 1 sygdomsattak. I SENTINELundersøgelsen randomiseredes i alt patienter i forholdet 1:1 til behandling med enten Tysabri 300 mg eller placebo givet intravenøst hver fjerde uge i 2 år. Alle patienter fortsatte med at tage Avonex i de 2 år, undersøgelsen varede. Patienterne i SENTINEL-undersøgelsen var lidt ældre og havde lidt længere sygdomsvarighed, gennemsnitlig 8 år, end patienterne i AFFIRM-undersøgelsen. I løbet af forsøgsperioden stoppede 11% af patienterne med forsøgsmedicinen, og 6% af patienterne trak sig ud af studiet. Selv hos denne patientgruppe, som alle blev behandlet med et godkendt og effektivt præparat, Avonex, fandtes en reduktion på 53% hos patienter, som fik Tysabri som tillægsbehandling, i forhold til patienter, som blev behandlet med kombinationen af placebo og Avonex. Forekomsten af gadolinium-positive læsioner på MR-skanning reduceredes med 87%, og antallet af nye læsioner set på T2- vægtede skanninger mindskedes med 76% hos patienter behandlet med kombinationen Avonex og Tysabri i forhold til patienter behandlet med Avonex og placebo. I den 2-årige forsøgsperiode var bivirkningerne lette, både hos patienter behandlet med Tysabri og patienter behandlet med placebo som tillægsbehandling til Avonex. Frigivelse før behandlingsforsøget var færdigt! På baggrund af virkningen af Tysabri på antallet af sygdomsattakker og MR-aktivitet ved 1-års-opgørelsen af AFFIRM- og SENTINEL-studierne besluttede den amerikanske Food & Drug Administration (FDA) at frigive Tysabri til behandling af attakvis MS. Dette skete i december 2004, og i månederne efter frigivelsen af præparatet startede ca patienter på behandling med Tysabri. Katastrofen progressiv multifokal leukoencefalopati For at indhente yderligere oplysninger om anvendelsen af Tysabri fortsatte stort set alle patienterne i AFFIRM- og SENTI- NEL-studierne behandling med Tysabri efter gennemførelsen af de 2 års forsøgsperiode. I februar 2005 meddelte firmaet BiogenIdec, at Tysabri blev trukket tilbage fra markedet som følge af, at 2 patienter behandlet med Tysabri og Avonex i forlængelsen af SENTINEL-studiet havde fået den sjældne og alvorlige virussygdom progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) (5, 6). Det viste sig, at yderligere 1 patient behandlet med Tysabri for Crohns sygdom havde fået PML (7). PML er en sjælden infektion i centralnervesystemet forårsaget af Jamestown Canyon (JC)-virus. Dette virus tilhører polyomavirusgrenen af papovavirusfamilien. Det er et virus, der findes i knoglemarv, tonsiller, milt og specielt nyrer hos op til 85% af raske mennesker. Hos raske forårsager tilstedeværelsen af virus ikke sygdom, men hos immuninkompetente patienter med aids eller lymfoproliferative sygdomme kan JC-virus medføre den alvorlige og ofte fatale neuroinfektion

7 205 PML (8). Sygdommen viser sig ved progredierende neurologiske symptomer som synsfeltdefekter, pareser, gang- og balanceforstyrrelser, afasi, dysartri og tiltagende kognitive forstyrrelser. Sygdommen er sædvanligvis fatal. To af patienterne, der blev behandlet med Tysabri, døde, mens udviklingen af sygdommen hos den tredje tilsyneladende standsede, da behandlingen med Tysabri blev afbrudt (5 7). Sammenhængen mellem Tysabri og PML for kraftig virkning? Med baggrund i virkningsmekanismen af Tysabri er det nærliggende at tænke sig, at behandling med Tysabri kan have forårsaget PML. Tysabris hæmning af T-cellers gennemtrængning af blod-hjernebarrieren kan have medvirket til en nedsat immunkontrol i centralnervesystemet, og desuden er der en teoretisk mulighed for, at Tysabri kan have medvirket til, at JC-virus i umodne blodceller i knoglemarven er sluppet ud i cirkulationen. Adhæsionsmolekylet α 4-integrin spiller også en rolle i at fastholde umodne celler i knoglemarven og hindre, at disse kommer ud i blodbanen. Hvorfor det netop var de pågældende 3 patienter, der fik PML, er uafklaret. Det er imidlertid bemærkelsesværdigt, at 2 af patienterne samtidig fik interferon-beta, og at patienten med Crohns sygdom havde været i immunosuppressiv behandling (5 7). Disse omstændigheder kan have medvirket til, at hæmningen af immunovervågningen af centralnervesystemet er blevet for udtalt. Selv om der ikke foreligger noget endeligt bevis for, at det var den samtidige behandling med Tysabri og interferon-beta, der var årsag til udviklingen af PML, må Tysabri ikke gives i kombination med immunsupprimerende medikamina og interferon-beta. Nu er Tysabri igen frigivet til behandling af MS Efter påvisning af PML hos 3 patienter, som havde modtaget behandling med Tysabri, blev der gennemført en omfattende undersøgelse af alle patienter, som havde været i behandling med Tysabri. Denne undersøgelse fastslog, at ingen af de andre ca patienter, som var blevet behandlet med Tysabri i kliniske forsøg, og ingen af de patienter, der var blevet behandlet efter frigivelsen af præparatet, viste nogen tegn på sygdommen PML. Efter grundige overvejelser med opvejning af behandlingseffekt over for potentielle risici besluttede både FDA og det europæiske medicinagentur EMEA, at Tysabri på visse betingelser kunne frigives til behandling af patienter med MS. I Europa er Tysabri således frigivet til patienter, som under behandling med interferon-beta inden for det seneste år har haft attakker, samt til nydiagnosticerede patienter med meget aktiv sygdom dokumenteret i form af 2 alvorlige attakker inden for det sidste år og gadoliniumpositive læsioner på MR-skanning. Samtidig forudsættes det, at patienter, som sættes i behandling med Tysabri, overvåges omhyggeligt og i tilfælde af opståen af symptomer, der kunne pege på PML, hurtigt får foretaget MR-skanning af hjernen. Hvilke patienter bør behandles med Tysabri? Indtil der er større erfaring med anvendelsen af Tysabri over længere tid, bør det

8 206 NEUROLOGI først og fremmest være patienter med manglende effekt på godkendte førstevalgspræparater (interferon-beta og glatiramer-acetat), der sættes i behandling med Tysabri. For disse patienter ville et alternativ være behandling med kraftig immunsuppression fx med mitoxantron, hvis bivirkningsprofil gør Tysabri til et mere attraktivt alternativ. Hvor risikabel er behandling med Tysabri? Tysabri er den hidtil mest effektive behandling til attakvis MS, men indebærer risiko for en sjældent forekommende alvorlig bivirkning. Risikoen for PML ved monoterapi for Tysabri kan være i størrelsesordenen 1/1.000 inden for 2 år, mens risikoen for bivirkninger ved behandling ud over 2 år er ukendt. PML kan give symptomer, som er delvist overlappende med MS-symptomer, men giver også en række symptomer, der er sjældent forekommende ved MS. Det er derfor vigtigt, at patienter i Tysabribehandling overvåges nøje af neurologer, som har erfaring i MS-behandling. Alle patienter, som sættes i behandling med Tysabri, skal have foretaget MR-skanning før behandlingen, således at denne foreligger til sammenligning med en ny MRskanning hos patienter med symptomer, der giver mistanke om PML. Ved mindste mistanke om PML er hurtig MR-skanning nødvendig med henblik på tidlig intervention, og den definitive diagnose kan stilles ved påvisning af virus i spinalvæsken med PCR-teknik, der er diganostisk højspecifik. PML-infektionen er potentielt reversibel, hvis behandlingen med Tysabri afbrydes. Efter afbrydelse af behandling med Tysabri elimineres præparatet, og virkningen svinder i løbet af 2 3 måneder. Plasmaseparation kan evt. fremskynde eliminationen af lægemidlet. Konklusion Tilføjelsen af Tysabri til det terapeutiske armamentarium til behandling af attakvis MS er en stor landvinding i kampen mod MS. Det er en behandling, som er mere effektiv end de førstevalgspræparater, vi har til rådighed i dag, og medicinen har hos langt den overvejende del af patienterne færre bivirkninger end behandling med interferon-beta. Behandlingen skal kun gives en gang om måneden i modsætning til de nuværende behandlinger, der kræver injektion af præparatet dagligt eller en til flere gange ugentligt. Indtil større erfaring er bragt til veje, bør Tysabri anvendes med omtanke og fortrinsvist til patienter, som ikke har tilfredsstillende effekt af de eksisterende behandlinger. Først når et større erfaringsgrundlag er til rådighed, vil vi kende den reelle risiko for bivirkninger, herunder PML, og først da vil vi kunne fastlægge det endelige anvendelsesområde for Tysabri. Interessekonflikter: Forfatteren har inden for de seneste 5 år modtaget honorar for foredrag og/eller konsulentarbejde fra følgende firmaer med relevans for artiklen: Biogen Idec, Serono, Schering, Sanofi-aventis. Redaktionel efterskrift Sundhedsstyrelsen har i oktober 2006 bl.a. meddelt følgende til regionerne, de faglige selskaber og Scleroseforeningen om behandling med Tysabri (natalizumab) ved dissemineret sklerose:

9 207 at behandling med Tysabri (natalizumab) er en udviklingsfunktion at behandlingen i første omgang ikke udbredes til mere end 2 steder og derfor tilbydes på Rigshospitalet og Århus Sygehus (Århus Universitetshospital) som et landsdækkende behandlingstilbud at erfaringerne vurderes efter 1 år med henblik på genvurdering af organisationen. 7. Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R, Dubois B, Vermeire S, Noman M et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn s disease. N Engl J Med 2005; 353: Hansen NJ, Madsen C, Stenager E. Progressiv multifokal leukoencephalopati. Ugeskr Læger 1995; 157: Dansk Multipel Sklerose Gruppe forventer, at ca. 150 patienter kan behandles det første år, og det er forventningen, at det tal vil stige, såfremt behandlingen viser sig sikker. LITTERATUR 1. Rudick RA, Sandrock A. Natalizumab: alpha 4- integrin antagonist selective adhesion molecule inhibitors for MS. Expert Rev Neurother 2004; 4: Rice GP, Hartung HP, Calabresi PA. Anti-alpha4 integrin therapy for multiple sclerosis: mechanisms and rationale. Neurology 2005; 64: Polman CH, O Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, Confavreux C, Galetta SL, Radue EW et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: Kleinschmidt-DeMasters BK, Tyler KL. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis. N Engl J Med 2005; 353: Langer-Gould A, Atlas SW, Green AJ, Bollen AW, Pelletier D. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab. N Engl J Med 2005; 353: