Udvikling af ny medicin håb om en kur?

Transkript

1 Udvikling af ny medicin håb om en kur? Peter Johannsen overlæge, PhD Hukommelsesklinikken Nationalt Videnscenter for Demens Neurologisk Klinik, Rigshospitalet

2

3 Kliniske forsøg opdeles i fire faser Fase 1 indledende test. at undersøge, hvordan stoffet tolereres hos mennesker. Normalt raske frivillige. Fase 2 vurdering af terapeutiske virkning og bivirkninger. Normalt personer. Fase 3 dokumenteres den valgte dosis. Op til deltagere Fase 4 Når lægemidlet er godkendt & lanceret. Videreudvikling, evt nye indikationer.

4

5 Nature Reviews Drug Discovery 2010; 9:

6

7 FDA: antal registrerede præprater i klinisk afprøvning til Alzheimer Fase Små molekyler 35 9 Passiv immunterapi 5 3 Aktiv immunterapi 4 0 Anden medicin 4 0 Genterapi / stamceller 1 0 I alt 61 præparater

8 Tangles: Tau-protein Plaque: Amyloid-protein

9 Aktiv immunterapi = aktiv vaccine. Fase 1-2. Alzheimer Navn Fase Firma Type AADvac-1 1 Axon Neuroscience SE Tau ACI-24 1 AC Immune SA Amyloid- Relateret ACI-35 1 AC Immune SA Tau Affitope AD02 2 AFFiRiS AG CAD106 2 Novartis Amyloid- Relateret Amyloid- Relateret

10 Vaccineeffekt i transgen-mus Control CAD106 APP24 Swedish/London Mouse Model. CAD106 vaccine (Novartis/Cytos)

11 Passiv immunterapi / Passiv vaccination Mekanisme?

12 Passiv immunterapi / Passiv vaccine. Alzheimer. Fase 2 3. Navn Fase Firma Type BAN Biogen Idec, Eisai Amyloid-Relateret Crenezumab 2 Roche Amyloid-Relateret Gantenerumab 3 Roche Amyloid- Relateret Solanezumab 3 Eli Lilly & Co. Amyloid-Relateret Gamunex / IvIg 2/3 Grifols Biologicals Amyloid-Relateret, Inflammation Octagam / IvIg 2, 2 Octapharma Amyloid-Relateret, Inflammation

13 Bapineuzumab

14 Solanezumab, Fase 3: 2 forsøg, N = N Engl J Med Jan 23;370(4):311-21

15 Solanezumab, Fase 3. Forsøg 1. N = N Engl J Med Jan 23;370(4):311-21

16 Solanezumab, Fase 3. Forsøg 2, Mild Alzheimer. N = 647 ud af N Engl J Med Jan 23;370(4):311-21

17 Vasogent ødem (VE) og mikro-blødninger (MH) VE er beskrevet ved alle typer Aβ-medicin (også små molekyler) VE kan ses ved hypoxi, i.v.-stofmisbrug, NSAID,. Mikroblødninger beskrevet ved transgene-aβ-mus Uafklaret om Aβ-medicin giver øget risiko for MH ved mennesker FLAIR: VE Diffusion: VE T2*: MH

18 Solanezumab, Fase 3. N Engl J Med Jan 23;370(4):311-21

19 Passiv immunterapi / Passiv vaccine. Alzheimer. Fase 1 2. Navn Synonym Fase Firma AAB-003 PF Janssen, Pfizer Aducanumab BIIB037 1 Biogen LY N3pG-Aβ Monoclonal Antibody 1 Eli Lilly & Co. MEDI AstraZeneca SAR Sanofi

20 Aducanumab (BIIB037). Fase 1 resultater. Firma: Biogen Prodromal eller mild Alzheimers sygdom Alle med β-amyloid i hjernen ved PET skanning 50 to 90 år. De fleste på samtidig vanlig Alzheimermedicin Intravenøs behandling hver 4. uge i 1 år. 1, 3, 6, or 10 mg/kg /placebo. Fordelt 3:1 30 patienter per aktive behandlingsgruppe Dosisafhængig effekt på PET amyloid skaning AD/PD 2015: Sevigny, Abstract #269. March 20, 2015.

21 Aducanumab (BIIB037). Fase 1 resultater. Firma: Biogen Placebo: middel forværring i MMSE på 3.1 point Aducanumab forskel fra placebo 2.39 point højere for 3 mg/kg (P < 0.05) point højere for 10 mg/kg (P < 0.05). CDR-SumBoxes middel score på 10 mg/kg: 0.50 vs 2.00; P < 0.05 AD/PD 2015: Sevigny, Abstract #269. March 20, 2015.

22 Aducanumab (BIIB037). Fase 1 resultater Good Safety and Tolerability 3% udviklede antistoffer mod medicinen (lave titre) Amyloid-related imaging abnormalities with edema (ARIA-E) Dosis afhængigt: 6 mg/kg; 10 mg/kg. Hyppigere ved ApoE ε4 bærere. 65% var symptomatiske Svandt i løbet af 4 til 12 uger. Kunne genoptage behandling på en lavere dosis Hovedpine: 22% på aducanumab. 5% på placebo. AD/PD 2015: Sevigny, Abstract #269. March 20, 2015.

23 Små molekyler. Fase 2/3 3. Alzheimer Navn Fase Firma Type AZD3293 2/3 AstraZeneca Amyloid-Relateret Brexpiprazole 3 H. Lundbeck, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Neurotransmitter Encenicline 3 FORUM Pharmaceuticals Inc. Mitsubishi Tanabe Pharma Cholinerge System Idalopirdine 3 H. Lundbeck, Otsuka, Eli Lilly Neurotransmitter Masitinib 3 AB Science andet MK /3 Merck / MSD Amyloid-Relateret Nilvadipine 3 Archer Pharmaceuticals, Inc. andet Amyloid-Relateret, Thalidomide 2/3 Celgene Corporation Inflammation TRx TauRx Therapeutics Ltd Tau

24 Dannelse af Ab amyloid BACE = Beta site AAP Cleavage Enzyme

25 MK BACE hæmmer. MSD/Merck Lille-molekyle hæmmer af BACE1 & BACE2. T½ = 20 timer Fase 1: Enkelt dosis (100 or 500 mg) Reducerede CSF Aβ40 & Aβ42 >90%. Flere doser: 10 and 40 mg: reducerede CSF Aβ 50-80% BACE1struktur AD/PD 2015: March, 2015.

26 Idalopirdin: symptombehandling af Alzheimer sammen med donepezil

27 Idalopirdin: ADAScog - Kognition

28 Idalopirdin: ADCS-CGIC Global effekt

29 Alzheimer medicinforsøg i Danmark 2015, der rekrutterer patienter Studie StarShine fase 3 EPOCH fase 2/3 Marguerite RoAD fase 3 Sponsor Lundbeck MSD Roche Stof Idalopirdine MK-8931 Gantenerumab Mekanisme 5HT 6 -antagonist Tablet BASE-inhibitor Kapsel A-beta antistof Injektion s.c. Symptombehandling Sygdomsmodifikation Sygdomsmodifikation MMSE inkl inkl inkl. Varighed 26 uger 82 uger 2 år + forlængelse + opfølgning i 1 år Antal besøg efter randomisering Steder i DK 5 kliniske besøg 10 kliniske besøg + diverse Århus, Odense, Rigshospitalet Odense, Svendborg, Roskilde, Rigshospitalet 26 kliniske besøg inj. hver 4 uge. Århus, Rigshospitalet

30 Alle demente kan behandles, selvom kun få kan kureres.