Lægemidler under graviditet og amning. Case. Lægemiddelbrug under graviditet

Transkript

1 Lægemidler under graviditet og amning Klinisk farmakologisk afdeling Reservelæge Marlene L. Krogh DSAM 31. Januar 2017 Case 32 årig kvinde, svær atopisk dermatit Behandling med cetirizin Netop født en dreng med hydronefrose E.l. spørger, om misdannelsen kan skyldes brug af cetirizin under graviditet? Lægemiddelbrug under graviditet Cirka 2/3 af alle gravide eksponeres for receptpligtige lægemidler under graviditeten: Antiemetika Analgetika Antibiotika Diuretika 1

2 Lægemidler og graviditet Teratogenicitet Misdannelsesfrekvens Ophobning af bestemte misdannelser Fødslen Præterm Nedsat fødselsvægt Respirationsdepression hos barnet Postpartum Seponeringssymptomer hos barnet Teratogenicitet Baggrundsfrekvens: 2 3% af alle nyfødte har strukturelle misdannelser Ætiologi: ~70% : Idiopatisk ~20% : Kromosomal ~10% : Maternelle faktorer <1% : Eksogene faktorer Lægemiddelinduceret teratogenicitet er sjældent! Faktorer af betydning for teratogenicitet Ekspositionstidspunkt Organogenesen Dosisafhængig Ekspositionsvarighed Maternelle faktorer OBS Confounding by indication 2

3 Hvornår er et lægemiddel sikkert at anvende? N > % sikkerhed højest en tredobling af baggrundsrisikoen N > % sikkerhed højest en fordobling af baggrundsrisikoen N > % sikkerhed højest en 50% øgning af baggrundsrisikoen Ved data for 700 graviditeter uden tegn på overhyppighed af misdannelser betragtes lægemidlet som sikkert! pro.medicin.dk Kan om nødvendigt anvendes Denne overskrift anvendes, hvis følgende kriterier er opfyldt: der er ikke evidens for fosterpåvirkning der er kohortedata for mindst trimester eksponerede gravide uden tegn på overhyppighed af fosterpåvirkning eller den systemiske absorption er så ringe, at skadelig påvirkning af fosteret må anses for usandsynlig eller lægemidlet er naturligt forekommende i kroppen, og anses ikke for at have fosterskadelig effekt. Bør ikke anvendes, utilstrækkelige data Denne overskrift anvendes, hvis følgende kriterier er opfyldt: der er ikke evidens for uønsket fosterpåvirkning der er kohortedata for mindre end trimester eksponerede gravide uden tegn på overhyppighed af fosterpåvirkning. Må kun anvendes under visse forudsætninger Denne overskrift anvendes, hvis: lægemidlets indikationsområde medfører, at man på trods af manglende evidens for sikkerhed eller endog evidens for fosterpåvirkning vil vælge at behandle, fx antiepileptika, warfarin, lithium. Der knytter sig forbehold til anbefalingen; for eksempel kort behandlingsvarighed, lav dosis eller anvendelse tæt på partus. Må ikke anvendes Denne overskrift anvendes, hvis: der er evidens for uønsket fosterpåvirkning lægemidlets indikationsområde i praksis "aldrig" medfører, at det er absolut nødvendigt at anvende det til en gravid. Ikke relevant Denne overskrift benyttes, hvis: en graviditetstekst skønnes irrelevant i forhold til lægemidlets indikationsområde. NB! Der vil aldrig stå kan anvendes! 3

4 Farmakokinetik under graviditet Lægemidler med molekylvægt > 1000 Da passerer ikke placenta Fysiologiske forandringer ændret farmakokinetik: tarmmotilitet ph ventriklen GFR renal clearance Ændret plasmaproteinsammensætning OBS lægemidler med renal udskillelse og smalt terapeutisk index Ændret væskesammensætning Hepatisk blodgennemstrømning Induktion af CYP enzymer i leveren Case 32 årig kvinde, svær atopisk dermatit Behandling med cetirizin Netop født en dreng med hydronefrose E.l. spørger, om misdannelsen kan skyldes brug af cetirizin under graviditet? Pro.medicin.dk Graviditet: Cetirizin kan om nødvendigt anvendes Data for flere tusinde 1. trimester eksponerede uden tegn på øget risiko for uønsket fosterpåvirkning 4

5 Produktresumé Der er kun meget få data tilgængelige for eksponering under graviditet Dyrestudier viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødsel eller den postnatale udvikling Der bør udvises forsigtighed ved ordination til gravide Janusinfo 6051 børn eksponeret for cetirizin tidligt i graviditeten 127 (2,1%) havde en misdannelse Dog fandtes en ophobning af nyremisdannelser 19 mod 9 forventede Af disse havde 15 af børnene hydronefrose Kan være et tilfældigt fund Udviklingen bør følges Konkusion Cetirizin kan om nødvendigt anvendes i lavest mulige dosis og i kortest mulig tid Det kan ikke udelukkes, at der er en sammenhæng mellem brug af cetirizin under graviditet og barnets hydronefrose? Sederende antihistaminer bør ikke anvendes de sidste 2 uger før termin pga. risiko for sedation og abstinenssymptomer: Tremor, hyperaktivitet, diarré, neurologiske forstyrrelser 5

6 Medicinbrug under graviditet Sundhedsstyrelsen anbefaler at begrænse brugen mest muligt Vigtigste faktorer for en eventuel skadelig fosterpåvirkning: eksponeringstidspunktet (primært 1. trimester) dosis varighed af behandlingen I 2. trimester er risikoen for lægemiddeludløste misdannelser hos barnet begrænset Op til fødslen skal man være opmærksom på, om lægemidlet bør seponeres aht. neonatale symptomer Ved en række sygdomme vil risikoen for moderen eller fosteret overstige den mulige risiko ved anvendelse af medicinen (fx epilepsi, psykoser) Smertebehandling hos gravide Generelt gælder under graviditet, at behandlingsmulighederne for smertestillende i store træk begrænser sig til: paracetamol og morfin Morfin bør ikke bruges de sidste par uger af graviditeten aht. neonatal respirationsdepression og abstinenssymptomer Såfremt det benyttes frem til fødslen, bør kvinden ikke føde ambulant Forslag til smertebehandling: Paracetamol 1g x 4 dgl. Morfin 10 mg hver 4. time Husk laksantia fx.movicol eller magnesia Sikre lægemidler Penicilliner (Erythromycin) Måske lille overrisiko for kardielle misdannelser i 1. trimester Cefalosporiner Cefuroxim bør foretrækkes Nitrofurantoin *, sulfametizol, mecillinam Mebendazol (børneorm) Kloramfenikol/fusidin (øjendråber) Glukokortikoider (lokal+systemisk) Paracetamol Morfin Antacida (alminox) H 2 antagonister (ranitidin)/ppi (omeprazol) Xylometazolin (otrivin) Insulin 6

7 Usikre lægemidler Generelt Nyere lægemidler hvor erfaringer fra pharmacovigilance og epidemiologiske studier er sparsomme Specifikt Retinoider ACE hæmmere NSAID medikamenter Antiepileptika Tetracykliner (reel risiko først efter uge 10) Systemisk svampemidler Quinoloner Warfarin Østrogener/gestagener NB! Nyere lavdosis kontraceptiva er uden reel risiko Orale antidiabetika Spørgsmål? Amning og lægemidler 7

8 Case 32 årig kvinde, svær atopisk dermatit Behandling med cetirizin Netop født en dreng med hydronefrose E.l. ønsker at vide om cetirizin overgår til modermælken i så fald i hvilke koncentrationer? Alternative antihistaminer under amning? Ammes fuldt, født til termin, ukompl. Vaginal fødsel Vægt 3730g Ingen oplysninger om maters vægt Amning og lægemidler Som hovedregel tilføres kun minimale mængder lægemiddel til det diende barn Få lægemidler er absolut kontraindicerede Afhænger af Relative Vægtjusterede Dosis (RVD) Bivirkninger observeret hos de ammede børn Tilgængelige data Mængden af tilført lægemiddel gennem modermælken Koncentrationen af de fleste lægemidler er bestemt i mælken Koncentrationen i mælk er variabel terminalt i diegivningen er lipidindholdet i mælken højt dynamisk ligevægt med plasmakoncentrationen Plasma/mælkeratio hos mater Plasmakoncentrationen hos barnet findes for nogle lægemidler 8

9 Mængden af tilført lægemiddel gennem modermælken RVD = relativ vægtjusteret dosis: Døgndosis barn = (Døgndosis mor / Vægt mor ) * RVD * Vægt barn mor 70 kg, 30 mg citalopram ~ 0,43 mg/kg RVD omkring 4% ~ 0,017 mg/kg Et barn på 5 kg tilføres i alt ~ 0,09 mg citalopram RVD ~ 1 5 % : uden klinisk betydende effekt ~ 5 10 % : mulig klinisk effekt Neonatal farmakokinetik Reduceret biotilgængelighed Irregulær absorption Nedsat ventrikeltømningshastighed Reduceret hepatisk metabolisme P450 aktiviteten initielt reduceret til 20 35% Initielt nedsat glucuronidering Umoden blod /hjernebarriere Lettere passage af lipofile molekyler Case Amning og orale antihistaminer Cetirizin: RVD ikke opgivet Lav molekylvægt, udskilles i modermælken Serumkoncentrationer hos barnet mellem 25 90% af moderens Data for xx antal børn? Kasuistiske meddelelser? Promed: Bør ikke anvendes grundet manglende data Produktresumé: Der bør udvises forsigtighed ved ordination til ammende kvinder Loratadin: RVD 0,5 0,8% Data for 51 ammende mødre, ingen øget risiko for bivirkninger Promed: kan om nødvendigt anvendes ved amning Produktresumé: Risiko for spædbørn kan ikke udelukkes. Derfor må loratadin ikke anvendes under amning Fexofenadin: RVD < 1% Aktiv metabolit af terfenadin Ingen data specifikt for fexofenadin, men derimod efter brug af terfenadin Lav molekylvægt Serumkoncentrationer? Data 25 ammende kvinder rapporteret irritabilitet hos 3 Promed: Produktresumé: 9

10 Guidelines Konklusion? Anvend loratadin alternativ fexofenadin Monitorér barnet for eventulle bivirkninger, herunder især irritabilitet og sedation Indikationen for mater må altid opvejes overfor mulige risici/ulemper hos barnet Benyt lavest mulige dosis, i kortest mulig tid Generelt overveje alternativer fx MME, færre amninger etc? 10

11 Case En ammende (4 mdr barn) kvinde har smertefuld svampeinfektion på papillerne uden effekt af brentan Hvad vil/kan du gøre? Behandling candidiasis lægemiddel Adm.form Dosering Interaktioner Andet Brentan (miconazol) Gel, creme X 4 i 4 uger Hæmmer 3A4. eks statiner, marevan OK til gravide Mycostatin (nystatin) Oral IE X 4 i 4 6 Ingen betydende OK til gravide suspension uger Canesten Creme 2 3 x i 1 2 uger Ingen betydende OK til gravide (clotrimazol) Fluconazol Tabl, susp 100 mg i 3 dage evt Hæmmer CYP2C9 og i moderat grad CYP3A4 OK gravide i lav længere men dosisafhængigt dosis (under 150 mg daglig) Itraconazol Tabl 100 mg i 2 uger Stærk hæmmer af CYP3A4 og P glucoprotein Vfend (voriconazol) Tabl, iv 200 mg x 2 i Stærk hæmmer af CYP3A4 og P Specialistbehandling varierende tid glucoprotein. Noxafil Tabl, oral susp, 200 mg efterfulgt af Stærk hæmmer af CYP3A4 og P Specialistbehandling (posaconazol) iv 100 mg x 1 glucoprotein. Specialistbehandling Ketoconazol Shampoo, creme Ved recidiverende infektioner overvej bedre sanering af risikofaktorer og resistens mod behandling Fluconazol og amning Pro.medicin: Må kun anvendes under visse forudsætninger. RVD ca. 16%, hvilket er højt. Børnedosis udgør 3 6% af den terapeutiske dosis (3 6 mg/kg/dag), der er beskrevet at være veltolereret hos både nyfødte og børn med lav fødselsvægt. Kan anvendes, men frarådes ved langtidsbehandling og ved behandling med høje doser. Janusinfo: RVD 41% Børnedosis beregnes til max 7 mg/l (ved maternel dosis på mg) (svarer til ca 1/3 af terapeutisk dosis). Der er set GI gener, hududslæt og forhøjede leverenzymer hos det ammede barn ved langtidsbehandling Kan bruges ved ganske få doser 11

12 Kilder Promedicin.dk Lægemiddelstyrelsen (produktresume.dk) EMA (produktresume) UpToDate.com Pubmed.org Drugs and Lactation Database (LactMed) Janusinfo.se (läkemedel och fosterpåverkan/amning) Selskaberne.dk (aktuelle retningslinjer) Irf.dk (institut for rationel farmakoterapi) Spørgsmål? Kontakt Klinisk Farmakologisk afd. Lægemiddelrådgivningen Tlf: Epj henvisning/edifact OBS: husk at angive svar adresse Indgår ALDRIG personspecifikke data! 12