Overvægt og AK-behandling

Transkript

1 Overvægt og AK-behandling Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Forårsmøde 18. maj 2017 Scandic Copenhagen, København Marie Louise S. Christiansen Klinisk Farmakolog, Afdelingslæge, PhD Medicinsk Evaluering (MED), Lægemiddelstyrelsen

2 Afgrænsning NOACs Pradaxa (dabigatran etexilate) Xarelto (rivaroxaban) Eliquis (apixaban) Lixiana (edoxaban) (Vorxato (betrixaban)) under behandling i EMA LMWH Innohep (tinzaparin) Klexane (enoxaparin) Fragmin (dalteparin) 2

3 Hvad står der i SmPC erne Pradaxa (dabigatran etexilate) Pradaxa Ort.kir. 4.2:.meget begrænset klinisk erfaring mht. behandling med den anbefalede dosering hos patienter med en vægt på [ ] mere end 110 kg [ ] ikke nødvendigt med en dosisjustering (se pkt. 5.2), men tæt klinisk overvågning anbefales (se. Pkt. 4.4). 4.4: advarsel i forbindelse med behandling af undervægtige 5.2: For patienter, der vejer >100 kg, var troughkoncentrationen 20% lavere sammenlignet med patienter på kg. SPAF, DVT/LE 4.2: Ingen dosisjustering vurderet ud fra tilgængelige kliniske og kinetiske data (se pkt. 5.2) ( ) 3

4 Xarelto (rivaroxaban) Xarelto AKS, Ort.kir, SPAF, DVT/VTE 4.2: Legemsvægt: Ingen dosisjustering (se pkt. 4.4 og 5.2) 4.4: forsigtighed ved lav kropsvægt 5.2: Ekstrem legemsvægt (<50 kg eller >120 kg) havde kun ringe indvirkning på rivaroxabans plasmakoncentrationer (under 25%). Der kræves ingen dosisjustering. 4

5 Eliquis (apixaban) Eliquis Ort.kir NVAF Ingen anbefalinger baseret på vægt 4.2: Dosisreduktion anbefales fra 5 mgx2 til 2,5 mgx2 ved vægt 60 kg DVT/LE 4.2: Legemsvægt: [ ] dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 4.4 og 5.2) 5.1: Effekten på præspecificerede undergrupper, inklusiv [ ] legemsvægt [ ], var sammenlignelig med resultaterne for den samlede population [ ] 5.2: Legemsvægt: Sammenlignet med eksponering til apixaban hos personer med legemsvægt på kg, sås en ca. 30% lavere eksponering hos personer med legemsvægt på >120 kg, og ved legemsvægt på <50 kg sås en ca. 30% højere eksponering. 5

6 Lixiana (edoxaban) Lixiana NVAF, DVT, LE 4.2: For patienter med legemsvægt 60 kg anbefales dosisreduktion fra 60 mgx1 til 30 mgx1 5.1: Resultaterne for virkning for præspecificerede større undergrupper (med dosisreduktion som påkrævet), herunder [ ] legemsvægt [ ] var generelt i overensstemmelse med de primære virkningsresultater for den samlede population [ ] 5.2: I en populationsfarmakokinetisk analyse [ ] i NVAF, var Cmax og AUC forhøjet hos patienter med medianen for lav legemsvægt (55 kg) med hhv. 40% og 13% sammenlignet med patienter med medianen for høj legemsvægt (84 kg). 6

7 Innohep (tinzaparin) Kirurgi 4.2: På operationsdagen 50 anti-xa IE/kg legemsvægt sc. 2 timer før operationen og derefter 50 anti IE/kg legemsvægt en gang dagligt i 7-10 dage. Eller anti-xa IE sc. 12 timer før operationen og derefter anti-xa IE en gang dagligt (=50 anti-xa IE/kg for en patient på 90 kg) DVT/LE 4.2: 175 anti-xa IE/kg legemsvægt subkutant 1 gang daglig [ ] Ingen angivelse af maksimale døgndosis 7

8 Klexane (enoxaparin) Kirurgi, DVT, LE, AKS 4.4: Advarsel om forøget risiko for blødning hos lavtvægtige, hvis der doseres med fast dosis 5.2: Efter gentagne subkutane doser på 1,5 mg/kg dagligt, er middel AUC for anti-xa aktiviteten marginalt højere ved steady state hos overvægtige raske frivillige (BMI kg/m2) sammenlignet med ikke-overvægtige kontrolpersoner, mens maximum anti-xa aktivitet ikke er forøget. Ved subkutan dosering hos overvægtige er der en lavere vægtjusteret clearance. 5.2: Når ikke vægtjusterede doser blev administreret, blev det efter en enkelt 40 mg subkutan dosis observeret, at anti-xa aktiviteten var 50% højere hos kvinder med lav vægt (<45 kg) og 27% højere hos mænd med lav vægt (<57 kg) sammenlignet med kontrolgruppen med normal vægt Max. 100 mg x 2 dagligt med nedjustering afh. af diagnose og nyrefkt. for de to første injektioner (STEMI) 8

9 Fragmin (dalteparin) DVT/LE, UAP, AMI, Cancer 4.2: UAP: 120 anti-xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Maksimum dosis er anti-xa/12 timer 4.2: DVT/LE: 99 kg anti-xa IE 4.4: Monitorering af Fragmins antikoagulerende virkning er generelt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper, f.eks [ ] sygeligt overvægtige patienter [ ] 9

10 Regulatorisk standpunkt NOACs Kan anvendes med fast dosis til overvægtige uden dosisjusteringer Begrænset erfaring ved overvægtige ( 100/110/120 kg) LMWH Kan anvendes med vægtjusteret dosis til overvægtige dog med præparatspecifikke justeringer Innohep : Ingen angivelse af capping Klexane : Ingen angivelse af capping Fragmin : Max anti-xa IE x 2 (dvs. justeringsstop ved 90 kg) 10

11 Regulatorisk standpunkt Hvis man doserer anderledes (f.eks. administrerer højere dosis NOAC end godkendt til overvægtige eller lader vægtjusterede doser LMWH til overvægtige overstige maksimalt anbefalede døgndoser), så anvender man ikke lægemidlet i henhold til det godkendte. Det er ensbetydende med, at lægemidlet dermed anvendes off-label 11

12 Hvad så? Er der grund til nervøsitet? NOACs Pradaxa : For patienter, der vejer >100 kg, var troughkoncentrationen 20% lavere sammenlignet med patienter på kg Xarelto : Ekstrem legemsvægt (<50 kg eller >120 kg) havde kun ringe indvirkning på rivaroxabans plasmakoncentrationer (under 25%) Eliquis : Sammenlignet med eksponering til apixaban hos personer med legemsvægt på kg, sås en ca. 30% lavere eksponering hos personer med legemsvægt på >120 kg, og ved legemsvægt på <50 kg sås en ca. 30% højere eksponering Lixiana : Cmax og AUC forhøjet hos patienter med medianen for lav legemsvægt (55 kg) med hhv. 40% og 13% sammenlignet med patienter med medianen for høj legemsvægt (84 kg). 12

13 Evidens i litteraturen? Pathak R et al. Meta-analysis on efficacy and safety of new oral anticoagulants for venous thromboembolism prophylaxis in overweight and obese postarthroplasty patients. Blood Coag Fibrinol 2015, 26: Pradaxa in obese patients: 220 mg daily equally effective compared with LMWH, 150 mg daily inferior comparable safety Eliquis in obese patients: 2.5 mg twice daily superior to LMWH comparable safety Xarelto : conclusions not possible due to lack of BMI reporting Overall, the efficacy and safety of NOACs are similar to LMWH for VTE prophylaxis in overweight and obese postarthroplasty patients 13

14 Litteratur Güler E et al. A review of the fixed dose use of new oral anticoagulants in obese patients: is it really enough? Anatol J Cardiol 2015,15: Meta-analyse Plasma levels of [NOACs] show a great diversity according to body weight not statistically significant It is likely that using higher doses of NOACs in more obese populations may be more effective It may be rational to use drugs with lower renal clearance Knowledge regarding adequate dosing is lacking Further studies are required to determine and establish the effective dose in [ ] obese patients 14

15 Litteratur De Caterina R et al. The non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) and extremes of body weight a systematic literature review. Clin Res Cardiol April 10 DOI /s For AF and VTE studies with any of the NOACs, there were no differences in efficacy or safety identified in obese patients, thus making any of these drugs a logical option Fixed doses of NOACs are recommended in this population Consider monitoring of drug or anti-factor Xa levels in extremely obese patients even though there is at present no standard assay or guideance on how or when to dose adjust as a consequence of such assesments 15

16 Litteratur Boonyawat K et al. Association of body weight with efficacy and safety outcomes in phase III randomized controlled trials of direct oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis April 13 J Thromb Haemost DOI /jth Meta-analyse The modest changes in dabigatran, rivaroxaban and apixaban exposure seen in early pharmacokinetic studies suggest that it is unlikely to require dose adjustment according to body weight Our study supports the previous PK studies of DOACs showing body weight has only a modest effect on the pharmacokinetic profile of DOACs Dose adjustment of DOACs, outside that recommended, is unlikely to improve the outcomes 16

17 Litteratur NOACs sammenfatning Mistanke om inferiør terapeutisk effekt af fast NOAC dosering i svært overvægtige Monitorering må overvejes Ingen evidens for dosis(op)justeringer EMA har nedsat en arbejdsgruppe, der ser på dosering og monitorering af NOACs i subpopulationer 17

18 Resume af workshop en jsp&mid=WC0b01ac058004d5c3 18

19 Regulatorisk status Anvendt på indikationen og iht. den anbefalede posologi er benefit-risk balancen for NOACs positiv Der er aktuelt ikke evidens (identificeret eller genereret), som kan støtte anvendelse af NOACs uden for de godkendte anbefalede doseringer eller til patientpopulationer, som ikke er beskrevet i SmPC erne Hvis patienter ikke kan håndteres klinisk indenfor de anbefalede doseringer, så bør man pt. overveje en anden form for antikoagulation 19

20 Hvad så med LMWH? Til LMWH anvendes både faste og vægtbaserede doseringsregimer Flere LMWH angiver dog maksimale døgndoser Dvs. de svært overvægtige kan ikke doseres iht. vægt Innohep : Ingen angivelse af maksimale døgndosis (capping) Klexane : Max. 100 mg x 2 dagligt med nedjustering afh. af diagnose og nyrefkt. Fragmin : UAP: 120 anti-xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Maksimum dosis er anti-xa de første 12 timer DVT/LE: 99 kg anti-xa IE Capping Ja/Nej? 20

21 LMWH Er der grund til bekymring? Klexane (enoxaparin) Når ikke vægtjusterede doser blev administreret, blev det efter en enkelt 40 mg subkutan dosis observeret, at anti-xa aktiviteten var 50% højere hos kvinder med lav vægt (<45 kg) og 27% højere hos mænd med lav vægt (<57 kg) sammenlignet med kontrolgruppen med normal vægt Fragmin (dalteparin) Monitorering af Fragmins antikoagulerende virkning er generelt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper, f.eks [ ] sygeligt overvægtige patienter [ ] 21

22 Er der evidens i litteraturen? Clark NP. Low-molecular-weight heparin use in the obese, elderly, and in renal insufficiency. Thromb Res 2008, 123, S58-S61. Review Available data evaluating LMWH use in obese patients do not support capping doses There is no evidence of increased hemorrhagic risk during treatment with LMWH when dosed based upon total body weight It appears that more aggressive prophylactic LMWH dosing may be warranted in obese patients undergoing high VTE risk surgical procedures. 22

23 Litteratur Nutescu EA et al. Low-molecular-weight heparin in renal impairment and obesity: available evidence and clinical practice recommendations across medical and surgical settings. Ann Pharmacotherapy 2009 (43): State-of-the art-artikel Prophylaxis: Increasing VTE prophylactic doses of LMWHs by 30% may be appropriate in patients with BMI 40 kg/m2 Therapeutic: Until further information is available, LMWH dosing should be based on total body weight for the treatment of obese patients Once-daily dosing with enoxaparin may be best avoided; once-daily dosing (tinzaparin 175 IU/kg, dalteparin 200 IU/kg) appears appropriate For appropriate dose capping, refer to SmPCs Monitoring not necessary for patients up to 190 kg For patients weighing above 190 kg, consider monitoring 23

24 Litteratur Patel JP et al. Anticoagulating obese patients in the modern era. BJH 2011, 155, Statusartikel Prophylaxis: Information is lacking regarding optimal prophylactic dosing regimens. Most information is on enoxaparin. Available information suggests that a higher dose or dosing frequency is required to match exposure compared to normally weighted individuals. Treatment: The studies published to date suggest that LMWH doses should be based on TBW, not LBW Dose capping is not justified. However, this data is largely based on obese class I (BMI = kg/m2) and II (BMI kg/m2) patients and data in morbidly obese class III (BMI 40 kg/m2) individuals are lacking. 24

25 Litteratur Ihaddadene R et al. The use of anticoagulants for the treatment and prevention of venous thromboembolism in obese patients: implications for safety. Expert Opin Drug Saf 2016;15(1): Review Weight-based dosing of [ ] LMWH should be used over fixed dosing in most obese patients for VTE treatment and prophylaxis Current available evidence suggests that therapeutic doses of LMWH should be adjusted based on TBW without capping. However, most of these studies have been conducted in obese class I (BMI = kg/m2) and II (BMI kg/m2) patients and data in morbidly obese class III (BMI 40 kg/m2) individuals are lacking. 25

26 Litteratur LMWH sammenfatning Profylakse: Der synes at være evidens for at øge VTE profylaksedoser med 30% i patienter med BMI 40 kg/m2 eller at anvende vægtjusterede profylaktiske doser Terapi: Der synes ikke generelt at være evidens for capping i hvert fald ikke for obese class I og II (BMI 30-39,9 kg/m2) OBS! SmPC Fragmin Dosis bør baseres på TBW snarere end LBW Det bør overvejes at fordele døgndosis over flere administrationstidspunkter Overvej monitorering ved patienter >190 kg Sparsom evidens for obese class III (BMI 40 kg/m2) 26

27 Farmakokinetik kan vi kvalificere præparatvalget til overvægtige? Renal Clearance: Hos overvægtige stiger den renale clearance Dvs. teoretisk vil PK for lægemidler med høj renal clearance være mere påvirkelig end PK for lægemidler med lav renal clearance hos overvægtige Fordelingsvolumen Vd: Overvægtige har en større fedtfase end normalvægtige mens kroppens vandfase stiger mindre Lægemidler med lavt Vd vil primært fordele sig i vandfasen Lægemidler med højt Vd vil primært fordele sig i fedtfasen Dvs. teoretisk vil PK for lægemidler med høj Vd være mere påvirkelig end PK for lægemidler med lav Vd hos overvægtige 27

28 Terapivalg til overvægtige støttet af PK Lav renal clearance og lav Vd taler teoretisk for, at patientens kropsvægt vil have lavere indflydelse på PK for et givet lægemiddel Dermed vil man teoretisk se PK, der i højere grad ligner den hos normalvægtige (som størstedelen af evidensen er genereret i) i lægemidler med lav renal clearance og lav Vd Disse lægemidler vil teoretisk være at foretrække, da PK må antages at være mindre afvigende i overvægtige sammenlignet med normalvægtige 28

29 Udvalgt PK NOACs og LMWH Lægemiddel Renal Clearance Vd Pradaxa (dabigatran etexilate) 85% L Xarelto (rivaroxaban) 50% 50 L Eliquis (apixaban) 27% 21 L Lixiana (edoxaban) 50% 107 L Lægemiddel Renal Clearance Vd Innohep (tinzaparin) ~100% 3,1-5 L Klexane (enoxaparin) 40% 5 L Fragmin (dalteparin) 70% 3 L 29

30 AK-præparatvalg støttet af PK NOACs Teoretisk bør Eliquis foretrækkes til overvægtige lavest renale clearance og laveste Vd af godkendte NOACs LMWH Teoretisk bør Klexane foretrækkes alle LMWH har lav Vd, men Klexane har lavest renale clearance (Klexane er det LMWH, hvor der er størst dokumentation for dosering i overvægtige) NOACs vs. LMWH hos overvægtige? Absolut mest dokumentation mht. LMWH 30

31 Konklusion NOACs og overvægt Alle NOACs er godkendt til anvendelse i overvægtige uden dosisjusteringer Der er ingen evidens for dosisøgning i overvægtige Der kan rejses tvivl om, hvorvidt der er optimal effekt i overvægtige Der er teoretisk belæg for at antage, at PK i overvægtige vil være mest lig PK i normalvægtige for NOACs med lav renal clearance og lav Vd Dette taler teoretisk for at foretrække Eliquis Overvej monitorering især ved obese class III (BMI 40 kg/m2) EMA: Hvis patienter ikke kan håndteres klinisk indenfor de anbefalede doseringer, så bør man pt. overveje en anden form for antikoagulation 31

32 Konklusion LMWH og overvægt Alle LMWH er godkendt til vægtjusteret anvendelse i overvægtige LMWH bør doseres på baggrund af Total Body Weight ikke Lean Body Weight Innohep og Klexane angiver ingen capping Fragmin angiver capping ved IE/døgn Der er teoretisk belæg for at antage, at PK i overvægtige vil være mest lig PK i normalvægtige for LMWH med lav renal clearance (alle LMWH har lav Vd) Dette taler teoretisk for at foretrække Klexane - for hvilket der også eksisterer mest evidens i overvægtige Overvej monitorering især ved obese class III (BMI 40 kg/m2) 32

33 Tak for opmærksomheden 33