Highlights fra det forløbne år. Jens Heisterberg. DSKF Årsmøde, april 2016

Transkript

1 Highlights fra det forløbne år Jens Heisterberg DSKF Årsmøde, april 2016

2 Hvad skal jeg vælge som highlights? HPV vaccine-sagen GVK Bioscience-sagen Godkendelse af mange nye biosimilære produkter Nogle svære restordresituationer Medicinsk cannabis 2

3 Avisskriverier og retssager i USA 3

4 Bloomberg artikel 4

5 med nogle kommentarer om situationen i EU 5

6 Forside, the BMJ, juli

7 Så det store spørgsmål blev: Skal TDM anbefales for NOACs? Til alle patienter? Til udvalgte patienter med særlig høj blødningsrisiko eller tromboembolisk risiko? En eller få blodprøver kort efter behandlingsstart? Eller TDM i hele behandlingsperioden? Kun i særlige risikosituationer? 7

8 Godkendte NOAC-indikationer i EU Dabigatran etexilate Riva-roxaban Apixaban Edoxaban Prevention of VTE in patient undergoing hip/knee replacement surgery X X X Prevention of stroke and systemic embolism in nonvalvular AF X X X X Treatment of DVT and PE X X X X Prevention of recurrent DVT and PE X X X X Prevention of atherothrombotic events after ACS X

9 Dosisrekommendationer i EU Prevention of VTE in patient undergoing hip/knee replacement surgery Dabigatran etexilate 220 mg OD or 150 mg OD Riva-roxaban Apixaban Edoxaban 10 mg OD 2.5 mg BID Prevention of stroke and systemic embolism in nonvalvular AF Treatment of DVT and PE Prevention of recurrent DVT and PE Prevention of atherothrombotic events after ACS 150 mg BID or 110 mg BID 150 mg BID or 110 mg BID 150 mg BID or 110 mg BID 20 mg OD or 15 mg OD Day mg BID Day mg OD or 15 mg OD 20 mg OD or 15 mg OD 2.5 mg BID 5 mg BID or 2.5 mg BID Day mg BID Day 8-5 mg BID 2.5 mg BID 60 mg OD or 30 mg OD 60 mg OD or 30 mg OD 60 mg OD or 30 mg OD O D = o n c e d a il y, B I D = t

10 Karakteristika for de enkelte NOACs Dabigatran etexilate Riva-roxaban Apixaban Edoxaban Mechanism of action Direct thrombin inhibitor Direct factor Xa inhibitor Direct factor Xa inhibitor Direct factor Xa inhibitor Key sources of PK variability Low oral BA, P-gp substrate, predominant renal elimination P-gp and CYP3A4 substrate, some renal elimination Moderate (50%) oral BA, P-gp and CYP3A4 substrate, some renal elimination Moderate (62%) oral BA, P-gp substrate, substantial (50%) renal elimination Measures of anticoagulant activity dtt, ECT, aptt Calibrated quantitative antifactor Xa assay Calibrated quantitative antifactor Xa assay Calibrated quantitative antifactor Xa assay Antidote available Idarucizumab In development In development In development

11 Hvad står der i produktresumeet? Dabigatran etexilate Pradaxa does not in general require routine anticoagulant monitoring. However, the measurement of dabigatran related anticoagulation may be helpful to avoid excessive high exposure to dabigatran in the presence of additional risk factors. The INR test is unreliable in patients on Pradaxa and false positive INR elevations have been reported. Therefore INR tests should not be performed. Diluted thrombin time (dtt), ecarin clotting time (ECT) and activated partial thromboplastin time (aptt) may provide useful information, but the tests are not standardised, and results should be interpreted with caution (see section 5.1). Table 2 shows coagulation test thresholds at trough that may be associated with an increased risk of bleeding (see section 5.1) Table 2: Coagulation test thresholds at trough that may be associated with an increased risk of bleeding. Test (trough value) Indication pvtep orthopaedic surgery SPAF and DVT/PE dtt [ng/ml] > 67 > 200 ECT [x-fold upper limit of normal] No data > 3 aptt [x-fold upper limit of normal] > 1.3 > 2 INR Should not be performed Should not be performed 11

12 Hvad står der i produktresumeet? Rivaroxaban, apixaban and edoxaban Although treatment with [factor X inhibitor] does not require routine monitoring of exposure, [factor X inhibitor] levels measured with a calibrated quantitative anti-factor Xa assay may be useful in exceptional situations where knowledge of [factor X inhibitor] exposure may help to inform clinical decisions, e.g., overdose and emergency surgery (see sections 5.1 and 5.2). 12

13 Fandt sted den 23. november 2015 i London 13

14 Formål med EMA Workshop Øge forståelsen for Problemer relateret til anvendelsen af NOACs i klinisk praksis Behovet for yderligere redskaber til valg af rette dosis Anbefalinger af PK/PD-målinger, der kan implementeres på baggrund af eksisterende data Mangler i vores viden om relationen mellem PK/PD og kliniske outcomes Analysemetoder, deres validitet og tilgængelighed Behovet for yderligere forskning 14

15 Hvem var med? Patientrepræsentanter Klinikere/eksperter Regulatorer (EMA, FDA) Journalister 15

16 The sweet spot Probability of major bleeding event and ischaemic Stroke/SEE vs. trough plasma concentration of dabigatran Reilly PA et al. J Am Coll Card Feb 4;63(4):

17 Hvad var konklusionen? Mange patienter udtrykker bekymring over, at deres behandling med NOAC ikke monitoreres med blodprøver Er min behandling mere sikker, hvis den monitoreres? Er jeg i terapeutisk niveau? Enighed om at visse kliniske situationer er særligt problematiske ved NOAC-behandling Høj alder Nyresygdom Mange konkurrerende sygdomme Anden medicin 17

18 Hvad var konklusionen? Men svære blødninger og tromboembolier forekommer også hos patienter uden særlige risikofaktorer Bred enighed om at PK/PD-måling kan være på sin plads i særlige situationer Blødninger Behov for akut kirurgi Også enighed om at benefit-risk balancen er positiv for alle fire NOACs selv uden TDM 18

19 Hvad var konklusionen? Det kontroversielle var om benefit-risk balancen kan forbedres med rutinemæssige PK/PD-målinger Mange udtrykte skepsis Mens andre mente, at det meget vel kunne være muligt at lave rationelle anbefalinger baseret på de tilgængelige data 19

20 Og så er der den analytiske del De mest udbredte koagulationstests er ikke særligt nyttige i forbindelse med NOACs APTT PT De bedste tests er ikke særligt udbredte dtt Anti-Xa chromogenic assays 20

21 Transatlantisk enighed? FDA EMA 21 Data

22 Næste skridt EMA og FDA tænker stadig Forskellige modeller overvejes 22

23 En lille ekstra krølle med LMST-involvering Idarucizumab Første NOAC antidot Monoklonalt antistof rettet mod dabigatran Virker momentant efter indgift Pivotale studier udført i raske forsøgspersoner baseret på PK/PD surrogatmarkører Danmark Co-Rapporteur 23

24 Et allersidste highlight fra det forgangne år Vi er blevet til Lægemiddelstyrelsen (igen) 24