adulthood markedly, even when minimising potential effects of the underlying parental infertility. These results suggest that parental infertility is

Transkript

1 ENGLISH SUMMARY Despite the severity of childhood cancer and a possible increase in incidence since the middle of the past century, its aetiology remains largely unknown. Many childhood cancers occur at very early ages and it has thus been hypothesized that some are initiated during the early stages of foetal development and that fertility treatment may affect the risk. Potential mechanisms whereby fertility treatment might cause childhood cancer includes genetic and/or epigenetic changes induced by repeated hormonal exposure by fertility drugs, semen preparation, freezing of embryos and gametes, use of culture media, growth conditions for embryos, and delayed insemination. Several isolated reports of cancer in children born after fertility treatment have been published, but few large-scale epidemiological studies are available, and the results are inconsistent. Furthermore, any negative health effects of fertility treatment could be related to the underlying infertility rather than to the treatment itself. The aim of this thesis was to assess the association between parental infertility and its treatment and the risk of cancer in children. The thesis is based on a systematic meta-analysis of 25 studies on the risk of cancer in children born after fertility treatment (Paper 1) and data from one of the largest cohorts for which information on maternal infertility is available, the Danish Infertility Cohort (Paper 2 & 3). The Danish Infertility Cohort is a unique in-house cohort consisting of women with fertility problems referred to Danish fertility clinics between 1963 and The results are presented in three papers: In paper 1, published in Fertility & Sterility, we performed the largest meta-analysis to date of relevant studies found on Medline database to clarify a potential association between fertility treatment and the risk of cancer in children. We included 25 cohort and case control studies involving children born after fertility treatment as the exposure of interest, and all types of cancer as the outcome. Our results show increased risks of cancer among children born after fertility treatment for overall cancer as well as for certain groups of cancers, including haematological cancers, CNS/neural cancers and other solid cancers. Concerning specific cancer types, we found increased risks of leukaemia, neuroblastoma and retinoblastoma associated with fertility treatment.

2 In paper 2, published in International Journal of Cancer, we examined whether the children of women with fertility problems were at higher risk for cancer than children of women without fertility problems, in the largest cohort study to date with information on maternal fertility. The study cohort consisted of offspring born in Denmark between 1964 and Of these, were children born to women with fertility problems (i.e. children born to women in the Danish Infertility Cohort). Our results show that children born to women with fertility problems had higher risks for overall cancer in childhood (0-19 years) and young adulthood (>20 years) than offspring of women without fertility problems. In addition, children of women with fertility problems had significantly increased risks for leukaemia in childhood and for cancer of the endocrine glands in young adulthood. In paper 3, which is a manuscript in draft, we used a case cohort design to assess the risk of cancer only amongst children born to women with fertility problems (i.e. children born to women from the Danish Infertility Cohort) according to the fertility drugs received; in order to estimate associations between fertility drugs and the risk of cancer in children while taking into account the effects of the underlying infertility. A cohort of children born in Denmark between 1964 and 2006 to women with fertility problems was established. Of these, were born after maternal infertility evaluation and comprised the study population. Detailed data, including information of type and amount of maternal use of fertility drugs, were collected. Although no convincing associations were found between overall risk of cancer in childhood or young adulthood and maternal use of any type of fertility drug, some specific types of fertility drugs increased the risk of cancer in childhood (>3 cycles of use of progesterone) and in young adulthood (ever use and >4 cycles of clomiphene and >4 cycles of human chorionic gonadotropins). Concerning specific cancer types in childhood, maternal use of progesterone increased the risk of leukaemias and sympathetic nervous system tumours and the risks were particular increased for higher number of treatment cycles (>3 cycles). Furthermore, use of gonadotropins and other fertility drugs also increased the risk of sympathetic nervous system tumours during childhood. In conclusion, based on three of the largest studies to date on parental infertility, treatment for infertility and cancer in children the results collectedly point to an increased risk of specific types of cancer in children born following parental infertility and/or treatment for infertility. Furthermore, maternal use of some types of fertility drugs increased the risk of cancer in childhood and young

3 adulthood markedly, even when minimising potential effects of the underlying parental infertility. These results suggest that parental infertility is not the only contributor to the increased risk of cancer observed. Adverse effects of fertility treatment must be put into perspective and balanced against the benefits of childbirth, and even though the relative risks found in our studies are high, the absolute risks are still low. On the other hand, taking into account the biological plausibility that fertility drugs can cause cancer in children exposed in utero as well as the doses-response relationship observed, these results are strong enough to raise concern.

4 DANISH SUMMARY Selvom børnekræft er en alvorlig sygdom, og hyppigheden muligvis har været stigende siden midten af det sidste århundrede, er ætiologien stort set ukendt. Flere typer børnekræft opstår tidligt i livet, og det er derfor blevet foreslået, at visse typer børnekræft initieres i de tidlige fosterstadier, og at fertilitetsbehandling måske øger risikoen. Mulige mekanismer, hvorpå fertilitetsbehandling kan forårsage børnekræft, inkluderer genetiske og/eller epigenetiske forandringer foranlediget af gentagen eksponering til fertilitetshormoner, sæd-præparering, nedfrysning af embryoner og gameter, brug af vækstmedie, vækstforhold for embryonet samt udskudt insemination. Adskillige isolerede tilfælde af børnekræft blandt børn født som et resultat af fertilitetsbehandling er blevet beskrevet i litteraturen. Imidlertid er der kun få store epidemiologiske studier på området, og resultaterne fra disse studier er ikke entydige. Selv om man finder en øget risiko for kræft blandt børn født som et resultat af fertilitetsbehandling, kan risikoen være relateret til den underliggende infertilitet snarere end til selve behandlingen. Det overordnede formål med denne ph.d.-afhandling var at undersøge sammenhængen mellem infertilitet, behandling for infertilitet og risikoen for kræft blandt børn. Afhandlingen er baseret på 25 studier, der omhandler risikoen for kræft blandt børn født som et resultat af fertilitetsbehandling (artikel 1), og på data fra den Danske Infertilitetskohorte (artikel 2 og 3), som er en af verdens største kohorter med information om kvindelig infertilitet. Den Danske Infertilitetskohorte består af kvinder med fertilitetsproblemer, som blev henvist til offentlige og private fertilitetsklinikker i Danmark i perioden 1963 til Resultaterne er præsenteret i følgende tre videnskabelige artikler: I artikel 1 udførte vi en metaanalyse af relevante studier identificeret ved hjælp af databasen Medline for at klarlægge en potentiel sammenhæng mellem fertilitetsbehandling og risiko for kræft blandt børn. Metaanalysen er den største til dato og publiceret i tidsskriftet Fertility & Sterility. Vi inkluderede 25 kohorte- og case-kontrol-studier omhandlende børn født som et resultat af fertilitetsbehandling som eksponering og alle typer af kræft som udfald. Vores resultater viste en overordnet øget risiko for kræft blandt børn født som et resultat af fertilitetsbehandling og en øget risiko for visse grupper af kræft, heriblandt hæmatologiske kræfttyper, kræft i det centrale og perifere nervesystem samt for andre solide kræfttumorer. For specifikke typer af børnekræft fandt vi, at der var en øget risiko for leukæmi, neuroblastomer og retinoblastomaer forbundet med fertilitetsbehandling.

5 I artikel 2, som er publiceret i tidsskriftet International Journal of Cancer, undersøgte vi i det største kohortestudie til dato, hvorvidt børn født af kvinder med fertilitetsproblemer havde en højere risiko for kræft i forhold til børn født af kvinder uden fertilitetsproblemer. Studiekohorten bestod af børn født i Danmark i perioden 1964 til Ud af disse børn var født af kvinder med fertilitetsproblemer (dvs. børn født af kvinder fra den Danske Infertilitetskohorte). Vores resultater viste, at børn født af kvinder med fertilitetsproblemer havde en øget risiko for overordnet kræft i barndommen (0 19 år) og i ung voksenalder (>20 år). Desuden havde børn, født af kvinder med fertilitetsproblemer, en øget risiko for leukæmi i barndommen og kræft i de endokrine kirtler i ung voksenalder. I artikel 3, som er et udkast til en artikel, brugte vi et case-kohorte studiedesign til at vurdere risikoen for kæft udelukkende blandt børn født af kvinder med fertilitetsproblemer (dvs. børn født af kvinder fra den Danske Infertilitetskohorte), som var afhængig af moderens brug af fertilitetshormoner. Dette studiedesign blev anvendt for at minimere en potentiel effekt af infertilitet, mens effekten af fertilitetshormoner blev undersøgt. En kohorte på børn, som blev født i Danmark i perioden 1964 til 2006, blev etableret. Ud af dem var børn født efter moderens infertilitetsevaluering og udgjorde studiepopulationen for dette studie. En detaljeret dataindsamling blev udført, herunder indsamling af informationer vedrørende typen og mængden af moderens brug af fertilitetshormoner. Vores resultater viste, at visse typer af fertilitetshormoner øgede den overordnede risiko for kræft i barndommen (>3 cykli af progesteron) og i ung voksenalder (nogensinde brug af klomifen, >4 cykli klomifen og >4 cykli humant choriongonadotropin). I forhold til specifikke typer af børnekræft øgede moderens brug af progesteron risikoen for leukæmi og kræft i det sympatiske nervesystem i barndommen. Desuden øgede moderens brug af gonadotropiner og andre fertilitetshormoner også risikoen for kræft i det sympatiske nervesystem i barndommen. Vores resultater, som er baseret på tre af de største studier til dato vedrørende infertilitet, behandling for infertilitet og kræft blandt børn, peger samlet på, at der er en øget risiko for kræft blandt børn født af kvinder med fertilitetsproblemer og/eller børn født som et resultat af fertilitetsbehandling. Desuden øger moderens brug af visse typer af fertilitetshormoner risikoen for kræft i barndommen og i ung voksenalder markant, selv når effekten af den underliggende

6 infertilitet minimeres. Disse resultater tyder på, at fertilitetsproblemerne ikke er den eneste årsag til den øgede risiko for kræft. Uønskede effekter af fertilitetsbehandling bør blive sat i perspektiv i forhold til fordelene ved at få et barn. Selvom de fundne relative risici var høje, er den absolutte risiko stadigvæk lille. Hvis der imidlertid tages højde for den biologiske plausibilitet for, at fertilitetshormoner kan forårsage kræft blandt børn eksponeret in utero og det forhold, at der blev fundet en dosis-respons sammenhæng, er disse resultater stærke nok til at vække bekymring.