Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesve j Beriate P 250 IE Pulver og solvens til Intravenøs. injektions- eller

Transkript

1 BILAG I LISTE OVER LÆGEMIDLETS NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKER, INDGIVELSESVEJ, INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE, EMBALLAGE OG PAKNINGSSTØRRELSE I MEDLEMSSTATERNE

2 Medlemsstat STRIG STRIG STRIG TYSKLAND TYSKLAND TYSKLAND ITALIEN ITALIEN Indehaver af markedsføringstilladelse Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesve j Beriate P 250 IE Pulver og solvens til Beriate P 500 IE Pulver og solvens til Beriate P 1000 IE Pulver og solvens til Beriate P 250 IE Pulver og solvens til Beriate P 500 IE Pulver og solvens til Beriate P 1000 IE Pulver og solvens til Beriate P 250 IE Pulver og solvens til Beriate P 500 IE Pulver og solvens til Emballage Indhold (koncentration) 250 IE 2,5 ml 500 IE 5 ml 1000 IE 10 ml 250 IE 2,5 ml 500 IE 5 ml 1000 IE 10 ml 250 IE 2,5 ml 500 IE 5 ml Pakningsstørrelse

3 Medlemsstat ITALIEN PORTUGAL PORTUGAL PORTUGAL SPANIEN SPANIEN SPANIEN SVERIGE Indehaver af markedsføringstilladelse Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesve j Beriate P 1000 IE Pulver og solvens til Beriate P 250 IE Pulver og solvens til Beriate P 500 IE Pulver og solvens til Beriate P 1000 IE Pulver og solvens til Beriate P 250 IE Pulver og solvens til Beriate P 500 IE Pulver og solvens til Beriate P 1000 IE Pulver og solvens til Beriate P 250 IE Pulver og solvens til Emballage Indhold (koncentration) 1000 IE 10 ml 250 IE 2,5 ml 500 IE 5 ml 1000 IE 10 ml 250 IE 2,5 ml 500 IE 5 ml 1000 IE 10 ml 250 IE 2,5 ml Pakningsstørrelse

4 Medlemsstat SVERIGE SVERIGE STORBRITANNIEN STORBRITANNIEN STORBRITANNIEN Indehaver af markedsføringstilladelse Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesve j Beriate P 500 IE Pulver og solvens til Beriate P 1000 IE Pulver og solvens til Beriate P 250 IE Pulver og solvens til Beriate P 500 IE Pulver og solvens til Beriate P 1000 IE Pulver og solvens til Emballage Indhold (koncentration) 500 IE 5 ml 1000 IE 10 ml 250 IE 2,5 ml 500 IE 5 ml 1000 IE 10 ml Pakningsstørrelse *1 - steril overførselskanyle (dobbeltkanyle) *1 - steril filterkanyle

5 BILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF UDTALELSEN AF 18. FEBRUAR 2003, FREMLAGT AF EMEA 1

6 SAMLET RESUME AF DEN FAGLIGE VURDERING AF BERIATE P A. Sammendrag af CPMP s faglige konklusioner i udtalelsen vedrørende indbringelsen (17. oktober 2002) Baseret på begrundelsen for indbringelsen blev følgende punkter taget i betragtning af CPMP: 1. Den advarsel om overførbare agenser, som skal indgå i produktresuméets afsnit Hvorvidt det var begrundet at afvige fra ordlyden i advarslen om overførbare agenser i afsnit 4.4 af kerneproduktresuméet for faktor VIII-produkter afledt af humant plasma (CPMP/BPWG/1619/99 af 29. juni 2000) ved at medtage følgende supplerende tekst om NAT/PCR-afprøvning: For at mindske antallet af potentielt smittefarlige vinduesperiode bloddonationer (serologisk negative), testes alt plasma for HBV, HCV og HIV-1 genmateriale (ved PCR), og positivt reagerende plasma udelukkes fra videre forarbejdning. 3. Ændring af produktresuméet, så dette bringes i overensstemmelse med ovennævnte kerneproduktresumé. CPMP vedtog en udtalelse den 17. oktober 2002 (se bilag 1). CPMP konkluderede, at den af indehaveren af markedsføringstilladelsen foreslåede tekst til advarslen om overførbare agenser i produktresuméets afsnit 4.4 ikke kunne godtages. CPMP fandt ikke, at de af indehaveren af markedsføringstilladelsen fremførte argumenter kunne begrunde en afvigelse fra teksten i det nuværende kerneproduktresumé. Produktresuméet skal indeholde oplysninger, som er relevante for den ordinerende læge med henblik på sikker og effektiv af det pågældende lægemiddel. CPMP anbefalede derfor, at produktresuméet ændres, så det bringes i overensstemmelse med advarslen om overførbare agenser i afsnit 4.4 i kerneproduktresuméet for faktor VIII-produkter afledt af humant plasma (CPMP/BPWG/1619/99 af 29. juni 2000). Derudover anbefalede CPMP andre specifikke ændringer af produktresuméet, så dette bringes i overensstemmelse med kerneproduktresuméet. B. Sammendrag af den faglige vurdering af appellen vedrørende Beriate P (udtalelse af 18. februar 2003) 1. Evalueringens område Indehaveren af markedsføringstilladelsen meddelte den 25. oktober 2002, at man agtede at appellere udtalelsen. Begrundelsen for appellen forelagdes den 20. december 2002 af indehaveren af markedsføringstilladelsen. Mundtlige redegørelser blev afgivet hos CPMP den 22. januar 2003 og den 18. februar Vurderingsrapporterne fra rapportør og medrapportør blev udsendt henholdsvis den 31. januar og den 3. februar. Appellen blev behandlet af BPWG- og BWP-arbejdsgrupperne på møder henholdsvis den februar 2003 og februar Den af indehaveren af markedsføringstilladelsen forelagte begrundelse for appellen er vedlagt CPMP udtalelsen af 18. februar 2003 som bilag 2. Den af indehaveren af markedsføringstilladelsen fremførte påstand for appellen var følgende: Udtalelsen fra CPMP og afvisningen af appellantens ansøgning er hverken i overensstemmelse med kerneproduktresuméet eller med direktiv 2001/83/EF. Afvisningen af den til etiketteringen forelagte 2

7 ordlyd savner retligt grundlag. Afvisningen er derimod i strid med CPMP s princip om, at kerneproduktresuméet skal indeholde alle klinisk relevante oplysninger, ved ikke at tillade appellanten at medtage fuldstændige og fagligt velbegrundede oplysninger om PCR-afprøvning ved at antyde, at den virale sikkerhed af plasmaprodukter blandt andre foranstaltninger sikres ved PCR-afprøvning for kun ét virus (HCV) og ved at anse dette for tilstrækkelige, nødvendige og fyldestgørende oplysninger. Udtalelsen synes således baseret på en arbitrær afgørelse. CPMP tvinger appellanten til at give sundhedspersonale og patienter ufuldstændige og vildledende oplysninger og krænker derved deres ret til fyldestgørende oplysninger om lægemidlet i det pågældende produktresumé. Appellanten anmoder derfor CPMP om at tilbagekalde sin udtalelse af 17. oktober 2002 og godkende følgende ordlyd eller en dertil svarende ordlyd til etiketteringen: For at mindske antallet af potentielt smittefarlige vinduesperiode bloddonationer (serologisk ikkereaktive), testes alt plasma for HBV, HCV og HIV-1 genmateriale (ved PCR), og positivt reagererende plasma udelukkes fra videre forarbejdning. 2. Produktresuméets retlige og forskriftsmæssige grundlag, og kerneproduktresuméets rolle CPMP tog i sin faglige vurdering af appellen og under sagens behandling hensyn til produktresuméets retlige og forskriftsmæssige grundlag og kerneproduktresuméets rolle. På grund af betydningen heraf for vurderingen gentages dette her. Den vejledning for ansøgere, der er udgivet af Europa-Kommissionen/GD for Erhvervspolitik, indeholder en retningslinje for produktresuméer a. I denne retningslinje redegøres for produktresuméets status på følgende måde: I henhold til artikel 4, litra a), i direktiv 65/65/EØF b, som ændret, skal ansøgningen indeholde et forslag til produktresumé. Del I B består af forslaget til produktresuméet. Endvidere kræver artikel 4, litra b) i direktiv 65/65/EØF, c at indholdet skal være godkendt af den kompetente myndighed. Produktresuméet indgår dermed som en uadskillelig del af markedsføringstilladelsen. Produktresuméet angiver lægemidlets godtagne placering, således som den er klarlagt under evalueringsprocessen. Produktresuméet er den definitive erklæring mellem den kompetente myndighed og indehaveren af markedsføringstilladelsen og er det fælles grundlag for kommunikationen mellem de kompetente myndigheder i alle medlemsstaterne. Indholdet kan således ikke ændres uden den kompetente klagemyndigheds godkendelse. Af ovenstående fremgår, at produktresuméets indhold skal godkendes af kontrolmyndighederne. Endvidere forklarer retningslinjen produktresuméets formål: Produktresuméet er det informationsgrundlag, som sundhedspersonalet baserer sikker og effektiv af lægemidlet på. Dette er grundlaget for kravet om, at produktresuméet skal indeholde de oplysninger, som er nødvendige for lægen og for patienten. Retningslinjen indeholder en liste over de punkter, der er relevante for hvert afsnit i produktresuméet. Den aktuelle artikel 31-indbringelse d vedrører teksten i afsnit 4.4 (Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Som det fremgår af titlen på dette afsnit, skal alle punkter være knyttet til oplysninger af væsentlig klinisk betydning for den ordinerende læge og for patienten. Eksempler på sådanne oplysninger er givet i retningslinjen. a A guideline on Summary of Product Characteristics, Final-revision 0, December 1999 b Artikel 11 i direktiv 2001/83/EF c Artikel 21 i direktiv 2001/83/EF d Svarende til artikel 12 i direktiv 75/319/EØF vedrørende sager indbragt inden den 18. december

8 Endelig hedder det i retningslinien, at når der foreligger en retningslinie for produktresuméer inden for det pågældende terapeutiske område (f.eks. antibiotika) eller i den pågældende farmakologiske gruppe (f.eks. benzodiazepiner), skal denne tages i betragtning. Med denne passus klarlægges, at kerneproduktresuméer tjener som retningslinjer. Retningslinjer er ikke retligt bindende. De beskriver den bedste og mest hensigtsmæssige måde at opfylde en forpligtelse på i henhold til Fællesskabets bestemmelser. En retningslinje kan således fraviges af gyldige faglige grunde. Alligevel skal produktresuméets indhold godkendes af kontrolmyndighederne. CPMP vedtog det reviderede kerneproduktresumé for plasmaafledte FVIII-produkter i juni 2000 (CPMP/BPWG/1619/99). Formålet med kerneproduktresuméer er, at de skal udgøre et standardformat for produktresuméerne for visse klasser af lægemidler med henblik på at lette harmoniseringen af produktresuméerne for produkter markedsført i EU og på at fremme enigheden om produktresuméerne gennem nationale procedurer eller EU-procedurer for produkterne. Afsnit 4.4 i kerneproduktresuméet for plasmaafledte lægemidler indeholder standardadvarsler om overførbare agenser. Dette afsnit kan modificeres, hvis ansøgeren kan godtgøre, at visse advarsler ikke gælder for de pågældende produkter. 3. Faglig baggrund Før nærmere gennemgang af de i appellen rejste punkter er det vigtigt at give den faglige baggrund for: den virale sikkerhed af plasmaafledte lægemidler, og hvordan denne opnås formålet med NAT-afprøvning for viralt genmateriale. 3.1 Den virale sikkerhed af plasmaafledte lægemidler, og hvordan denne opnås Da man i midten af 1980 erne erkendte, at plasmaafledte lægemidler, navnlig koncentrater af koagulationsfaktorer, havde medført udbredt overførsel af human immundefekt virus (HIV) og non-a non-b hepatitis (nu anset for hovedsagelig at være hepatitis C), blev produktionsprocessen ændret væsentligt med indførelse af specifikke trin til inaktivering/fjernelse af disse og andre blodbårne virus. Alligevel forekom der i begyndelsen af 1990-erne sporadiske tilfælde, hvor plasmaafledte lægemidler gav anledning til overførsel af kappebærende virus (hepatitis B (HBV) og C virus (HCV)) samt ikkekappebærende hepatitis A virus (HAV). De virale sikkerhedskrav blev som følge heraf gennemgået, og processerne til inaktivering/fjernelse af virus blev gjort mere effektive. Dette førte i midten af 1990-erne til revision af CPMP's vejledning om viral validering 1 og om plasmaafledte lægemidler 2. Den aktuelle virale sikkerhed af plasmaafledte lægemidler blev for nylig gennemgået af CPMP og dets relevante arbejdsgrupper (BPWG og BWP) 3 og er desuden blevet drøftet i forbindelse med CPMP's nylige holdningsdokument (Position Statement) om betalte og ikke-betalte donorer: sikkerhed af og forsyning med plasmaafledte lægemidler 4. Ingen enkelt foranstaltning kan alene garantere den virale sikkerhed af plasmaafledte lægemidler. Viral sikkerhed opnås ved af en række indbyrdes supplerende procedurer, der må betragtes som et hele for at vurdere den overordnede sikkerhed for de enkelte produkter. Disse foranstaltninger omfatter: god fremstillingsskik udvælgelseskriterier for de enkelte donorer hensyntagen til donorpopulationens epidemiologi, hvad angår blodbårne virus, herunder bestemte virusundertyper afprøvning af enkeltdonationer og plasma pools for smittemarkører for kendte vira med hensyntagen til testmetodernes specificitet, følsomhed, robusthed og evne til at detektere virusundertyper eller -varianter 4

9 og, meget væsentligt, af validerede produktionsprocesser, som er i stand til at inaktivere og/eller fjerne en række virus. Disse foranstaltninger er underkastet kontrolbestemmelser gennem direktiv 2001/83/EF. Denne kontrol omfatter inspektioner på tappe- og produktionsanlæg. Endvidere har mange EU-medlemsstater en ordning, hvorefter plasma pools og færdige plasmaafledte lægemidler frigivelsesprøves af officielle kontrollaboratorier for lægemidler (OMCL). Risikoen for smitsomme sygdomme gennem overførsel af smitsomme agenser, herunder patogene organismer af ukendt art, bliver ved af disse foranstaltninger minimeret, men kan ikke helt udelukkes. De nuværende plasmaafledte lægemidler har udmærket viral sikkerhed, hvad angår kappebærende vira, herunder HIV, HBV og HCV. For visse koagulationsfaktorprodukters vedkommende er der udarbejdet metoder til inaktivering/fjernelse af HAV, et ikke-kappebærende virus. CPMP har anbefalet, at der træffes effektive skridt til inaktivering/fjernelse af HAV for alle koagulationsfaktorprodukter 2,3. Der har været indberettet om parvovirus B19-smitte i forbindelse med administration af koagulationsfaktorer og solvent-/detergentbehandlet plasma. Smitte med parvovirus B19 er klinisk et sjældent forekommende problem, og der kan udpeges risikogrupper for smitten. Parvovirus B19, et ikke-kappebærende virus, er vanskeligt at inaktivere/fjerne med de nuværende metoder. CPMP har anbefalet, at indførelse af trin til inaktivering/fjernelse i produktionsprocessen og/eller supplerende foranstaltninger som NAT til forbedring af den virale sikkerhed, hvad angår parvovirus B19, bør have prioritet for koagulationsfaktorer og solvent-/detergentbehandlet plasma, da der er indberettet om, at disse har givet anledning til overførsel af parvovirus B19, samt for anti-d immunoglobulin, da dette anvendes i en højrisikogruppe af patienter 3. Som anført i det vejledende notat om plasmaafledte lægemidler 2, er det målsætningen, at der for alle plasmaafledte lægemidler skal indgå effektive trin til inaktivering/fjernelse af et bredt udsnit af vira med forskellige fysisk-kemiske karakteristika. Dette vil give nogen sikkerhed for effektivitet over for vira, som i øjeblikket er ukendte eller nyopdagede. 3.2 Formålet med NAT-afprøvning for genmateriale fra virus Nukleinsyreamplifikationsteknik (NAT) er en følsom teknik, som kan detektere genmateriale fra virus hos en smittet person allerede inden de serologiske prøver bliver positive ( vinduesperioden ). Den har således potentiale for yderligere at reducere den virusbelastning, som en produktionsproces kan blive påført. CPMP anbefalede NAT-afprøvning for HCV-RNA for alle plasmaafledte lægemidler fra juli , og prøven blev gjort obligatorisk gennem den europæiske farmakopé. Dette krav indførtes efter have været igennem intern og offentlig høring, herunder præstationsprøvning af Officielle Lægemiddelkontrollaboratorier (OMCL), før det blev gennemført formelt. Prøvens præstationer er fastlagt ved farmakopéstandarden for en ikke-reaktiv produktionspool som en pool, der findes ikkereaktiv ved et assay, der genfinder en kontrolmængde på 100 IU/ml HCV-RNA. CPMP forklarede i sin anbefaling vedrørende NAT-afprøvning for HCV-RNA 5, at indførelse af NAT til detektion af viral nukleinsyre er et fremskridt i dagens standard, som må ses som endnu et led i den løbende forbedring af kvalitetssikringen af plasmaafledte lægemidler. CPMP forklarede endvidere, at den virale sikkerhed af plasmaafledte lægemidler, hvad angår hepatitis C, allerede var tilvejebragt gennem udvælgelsen af donorer, screening af de enkelte donationer og udgangsmateriale for hepatitis C-antistoffer samt af effektive virusinaktiverings- eller -fjernelsesprocesser i produktionsmetoderne. CPMP slog fast, at der ikke var videnskabelig begrundelse eller sikkerhedsmæssige betænkeligheder, som kan berettige tilbagekaldelse af de produktionsbatcher, som er frigivet for juli 1999 og er fremstillet af plasma pools, som ikke er testet for HCV-RNA med NAT. 5

10 NAT-afprøvning for HCV, HIV og HBV blev drøftet på EMEA-workshoppen i september 2000 e om den virale sikkerhed af plasmaafledte lægemidler med særligt henblik på ikke-kappebærende vira 3. PPTA redegjorde for erfaringerne med NAT-afprøvning af over 10 millioner donationer, som havde ført til detektion af reaktive donationer i et antal af henholdsvis 8,5, 1,3 og 0,4 pr donationer for henholdsvis HCV, HBV og HIV. (Heri er medregnet donationer fra donoraspiranter og en eller flere positive donationer pr. donor.) EPFA/EBA (European Blood Alliance) berettede, at den forventede forekomst, baseret på epidemiologiske data for dens donorpopulationer, var ca. 1 NAT-positiv, antistofnegativ donation pr donationer fra flergangsdonorer for HCV og HBV og 0,22 NAT-positive, antistofnegative donationer pr donationer fra flergangsdonorer for HIV. Incidensen af HCV-RNA positive, antistofnegative donorer, bestemt ved minipool-screening, havde være noget mindre end, hvad der forventedes ud fra risikoberegninger. Efter gennemgang af de oplysninger, der var fremlagt på september 2000-Workshoppen, konkluderede CPMP og de pågældende arbejdsgrupper, at 3 : HCV-NAT afprøvning af plasma pools er på plads. Behovet for yderligere NAT-afprøvninger er bestemt af en række hensyn, herunder den epidemiologiske situation hos donorerne af blod/plasma, varigheden af vinduesfasen og den virale belastning samt fremstillingsprocessens evne til at inaktivere/fjerne virus. Fra et forskriftsmæssigt synspunkt anses de nuværende metoder til sikring af den virale sikkerhed af plasmaafledte lægemidler, hvad angår HIV og HBV for tilstrækkelige, og NAT-afprøvning af plasma pools for HIV og HBV er ikke for indeværende et krav. Dog anerkendes det, at NAT-afprøvning for HIV og HBV under visse omstændigheder kan bidrage til udvælgelse af donorpopulationen. CPMP drøftede desuden NAT-afprøvning for HAV og parvovirus B19 og konkluderede, at 3 : da selv et meget lavt niveau af viræmi kan forårsage smitteoverførsel, anses NAT-afprøvning af plasma pools for HAV-RNA for indeværende at have begrænset værdi for styrkelse af produktsikkerheden, NAT-afprøvning af minipools for parvovirus B19 kan anvendes til at mindske den virale belastning i produktionspools. Den anses for at supplere de inaktiverings-/fjernelsestrin, der indgår i fremstillingsprocessen. Virkningen af sådanne supplerende foranstaltninger på den overordnede sikkerhed af de enkelte produkter bør påvises. 4. Vurdering af de punkter, der rejses i firmaets appel 4.1 Hvorfor indgår NAT-afprøvning for HCV i afsnit 4.4 af det nuværende kerneproduktresumé for faktor VIII? Firmaet hævdede, at medtagelsen af NAT-afprøvning for HCV i den nuværende tekst til kerneproduktresuméet viser, at CPMP anser denne oplysning for at være af klinisk betydning. Som angivet i CPMP's udtalelse vedrørende indbringelsen (EMEA/CPMP/5008/02) er NAT-afprøvning medtaget i det nuværende kerneproduktresumé, fordi det hører til de obligatoriske test, som kræves for alle plasmaafledte lægemidler, og som alle er anført i kerneproduktresuméet. Da det nuværende kerneproduktresumé for plasmaafledte FVIII-produkter blev vedtaget, anvendte nogle firmaer supplerende afprøvning (både NAT og andre test) til enkeltdonationer og/eller plasma pools. Disse blev ikke medtaget som ikke-obligatorisk tekst i kerneproduktresuméet. e Workshoppen blev ledet af BWP's formand, og blandt deltagerne var medlemmer og eksperter fra BWP/BPWG, repræsentanter for Europa- Kommissionen, European Department for the Quality of Medicines (EDQM), European industry associations for plasma-derived medicinal products (PPTA (Plasma Protein Therapeutics Association) og EPFA (European Plasma Fractionation Association), samt repræsentanter for European Haemophilia Consortium (EHC) og European Patients Primary Immunodeficiency Collaboration (EPPIC). Den fuldstændige deltagerliste er offentliggjort ud på EMEA's hjemmeside i møderapporten. 6

11 Firmaet nævnte endvidere, at forpligtelsen til at udføre NAT-afprøvning for HCV ikke nødvendigvis indebærer, at denne skal nævnes i produktresuméet. CPMP er enig med firmaet. I Guideline on Summary of Product Characteristics 6 hedder det, at Ansøgerne skal opretholde integriteten af de enkelte afsnit i dokumentet ved i hvert afsnit kun at medtage oplysninger, som er relevante i forhold til afsnittets overskrift. Eftersom oplysninger om obligatoriske foranstaltninger ikke er en forsigtighedsregel eller advarsel, bør afsnit 4.4 i kerneproduktresuméet for humanplasmaafledte faktor VIII-produkter ændres, så det ikke indeholder tekst, som ikke er en advarsel eller forsigtighedsregel. Denne analyse er i overensstemmelse med CPMP's løbende gennemgang af de nuværende advarsler, som blev beskrevet i CPMP's udtalelse og vurderingsrapport af oktober 2002 vedrørende indbringelsen for Beriate P. CPMP gennemgår løbende sine retningslinier, herunder også kerneproduktresuméet for plasmaafledte lægemidler, og ajourfører teksterne efter behov. Sideløbende med denne indbringelse havde CPMP således under overvejelse, om den nuværende advarsel om overførbare agenser i kerneproduktresuméet var optimal. De nuværende angivelser i kerneproduktresuméet gør det muligt at skelne mellem produkterne på grundlag af, hvor effektive foranstaltninger der er truffet over for HAV og parvovirus B19, hvilket er nødvendige oplysninger for den ordinerende læge. CPMP's foreløbige standpunkt er, at advarslen kan optimeres yderligere ved at begrænse omtalen af obligatorisk afprøvning (som i forvejen offentliggøres andetsteds f ), således at der fokuseres på eventuelle resterende potentielle risici. CPMP har nedsat en arbejdsgruppe, som skal optimere ordlyden af advarslen om overførbare sygdomsfremkaldende faktorer for alle plasmaafledte lægemidler, og dens arbejde er i gang. Målet er at udarbejde en retningslinje for de advarsler, der skal indgå dels i produktresuméet, dels i indlægssedlen. Efter sædvanlig praksis vil der blive afholdt en offentlig høring, hvor de berørte parter kan fremlægge deres synspunkter om den foreslåede retningslinje, inden arbejdet på denne afsluttes. Formålet med den reviderede ordlyd bliver at give klare udsagn om, hvorvidt sikkerhedsforanstaltningerne overordnet kan anses for at garantere sikkerheden af produktet, hvad angår nærmere bestemte vira, eller om der resterer en risiko. Princippet er, at det er den virale sikkerhed af selve produktet, der har betydning, ikke en liste over enkeltforanstaltninger. En liste over enkeltforanstaltninger kan således bibringe brugeren det fejlagtige indtryk, at produktet er sikkert, hvad angår et bestemt virus, selv om dette ikke er tilfældet. Et produkt fremstillet af en plasma pool, hvor den virale belastning er bragt under en fastlagt grænse ved NAT-afprøvning for parvovirus B19- DNA, vil stadig kunne overføre viruset, hvis fremstillingsprocessen ikke i tilstrækkelig grad evner at inaktivere/fjerne en viral belastning, så den kommer under den fastsatte grænse. Det ville være inkonsekvent at tillade, at beskrivelsen af NAT-afprøvning indbefatter HIV og HBV i produktresuméets afsnit 4.4 for Beriate P, samtidig med, at det drøftes at fjerne selv den obligatoriske afprøvning. 4.2 Hvorfor skelner CPMP mellem NAT-afprøvning som obligatorisk og som frivillig afprøvning? Som nævnt er CPMP enig med firmaet i, at det forhold, at HCV er et obligatorisk afprøvningskrav, ikke er ensbetydende med, at det skal nævnes i produktresuméet. CPMP agter at fjerne dette fra afsnit 4.4 i kerneproduktresuméet. NAT-afprøvning for HCV er obligatorisk for alle plasmaafledte lægemidler, og medtagelse af sådanne oplysninger i produktresuméet vil ikke muliggøre skelnen mellem produkterne. Derimod ville man ved i afsnit 4.4 ( Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen ) at medtage frivillige test, f.eks. NAT for HIV og HBV, som anvendes til visse produkter og ikke til andre, antyde, at produkter, der testes på denne måde, er sikrere end dem, der ikke testes således. Dette er ikke tilfældet, som der redegjort for nedenfor (afsnit 4.4). Medtagelse af sådanne oplysninger ville derfor indeholde et element af reklame, hvilket er klart uacceptabelt for et produktresumé og heller ikke i f Obligatorisk afprøvning af donationer og plasma pools offentliggøres i den europæiske farmakopés monografi om humant plasma til fraktionering. 7

12 overensstemmelse med artikel 62 i direktiv 2001/83/EF, hvad angår indlægssedlens sundhedsoplysende indhold. Eftersom NAT-afprøvning for HIV and HBV ikke er obligatorisk, er der desuden ikke fastsat et officielt mindstekrav til detektionsgrænsen, som det er tilfældet for HCV. Derfor kan et udsagn om, at plasma poolen er testet for HIV og HBV (ved PCR) have forskellig betydning for produkter fra forskellige fremstillere alt efter følsomheden af den anvendte metode og den afskæringsværdi, som anvendes til at definere en ikke-reaktiv pool. I forbindelse med den mundtlige redegørelse i februar 2003 fremkom firmaet med et nyt forslag til teksten i afsnit 4.4 (sletninger i kerneproduktresuméets tekst er angivet med gennemstregning, tilføjelser med fed skrift): Ved administration af lægemidler fremstillet af humant blod eller plasma kan smitsomme sygdomme som følge af overførsel af sygdomsoverførende agenser ikke fuldstændig udelukkes. Dette gælder også patogene organismer af ukendt art. Risikoen for overførsel af sygdomsoverførende agenser nedsættes dog ved: - udvælgelse af donorer ved lægesamtaler og screening af enkeltdonationer og plasma pools for HBsAg samt HIV- og HCV-antistoffer - afprøvning af plasma pools for HCV-genmateriale - epidemiologisk overvågning af tappesteder for blod/plasma i Østrig, Tyskland og USA - reduktion af potentielt smitsomme donationer fra vinduesperioden ved afprøvning af plasma pools for HCV-, HBV- og HIV-1-genmateriale og udelukkelse af reaktiv plasma fra videre forarbejdning. - procedurer til inaktivering/fjernelse, som indgår i produktionsprocessen og er valideret med modelvira. Disse procedurer anses for effektive for HIV, HCV<, HAV>, < parvovirus B19> og HBV. <Virale inaktiverings-/fjernelsesprocedurer kan have begrænset værdi over for ikke-kappebærende vira som <HAV > <og/eller> parvovirus B19.> Der anbefales passende vaccination (hepatitis A og B) af patienter, der modtager plasmaafledte Faktor VIII-koncentrater.> <Smitte med B19 kan være alvorlig for gravide (smitte af fosteret) og for personer med immundefekter eller øget produktion af røde blodlegemer (f.eks. ved hæmolytisk anæmi).> CPMP fandt, at den reviderede tekst ikke imødekom de indvendinger, som CPMP havde mod den tekst, der blev foreslået i påstanden for appellen, således som der redegøres nærmere for i denne udtalelse. 4.3 Kan oplysninger om supplerende NAT-afprøvning medtages i produktresuméet som farmaceutiske oplysninger? En mulighed, som CPMP havde under overvejelse, var at lade NAT-afprøvning indgå som farmaceutiske oplysninger i produktresuméets afsnit 2 Kvalitativ og kvantitativ sammensætning. CPMP fandt, at dette stadig ville være at give isolerede oplysninger om blot et aspekt af produktionsprocessen for visse produkter. Det er ikke produktresuméets formål at give tekniske detaljer om fremstillingsprocesser. Enkeltheder om fremstillingsprocesser er ikke opført i artikel 11 eller artikel 59 med artikel 62 i direktiv 2001/83/EF, hvori det angives, hvilke oplysninger der skal være indeholdt i henholdsvis produktresuméer og indlægssedler. Desuden ville dette bane vej for, at andre oplysninger, som ikke er væsentlige for produkternes korrekte klinisk, kan medtages i produktresuméerne for både plasmaafledte lægemidler og mere generelt. Firmaet foreslog følgende ordlyd til afsnit 2 Kvalitativ og kvantitativ sammensætning under høringen den 18. februar: 8

13 Produktet fremstilles af humant plasma tappet i Østrig, Tyskland og USA. Risikoen for sygdomsoverførende agenser er nedsat ved: - udvælgelse af donorer ved lægesamtaler og screening af enkeltdonationer og plasma pools for HBsAg samt HIV- og HCV-antistoffer - epidemiologisk overvågning af tappesteder for blod/plasma - reduktion af potentielt smittefarlige donationer fra vinduesperioden ved afprøvning af alle plasma pools for HCV-, HBV- og HIV-1-genmateriale og udelukkelse af reaktiv plasma fra videre forarbejdning - procedurer til inaktivering/fjernelse indgår i produktionsprocessen og er valideret med modelvira. Disse procedurer anses for effektive for HIV, HCV<, HAV>, < parvovirus B19> og HBV. Dette forslag var ikke acceptabelt for CPMP, fordi det kun giver selektive oplysninger om fremstillingsprocessen for plasmaafledte lægemidler, fordi det som nævnt ikke er produktresuméets formål at give nærmere enkeltheder om fremstillingen, og fordi det ville bane vej for medtagelse af andre oplysninger. I tekstens indledning, der dog er flyttet til afsnittet med farmaceutiske oplysninger, hedder det endvidere, at risikoen for overførsel af sygdomsfremkaldende agenser er nedsat gennem. Der henvises således stadig til sikkerheden og antydes, at produkter, som underkastes NAT-afprøvning for HBV og HIV-1, er sikrere end dem, der ikke underkastes sådan afprøvning. 4.4 Gør af NAT-afprøvning for HIV og HBV produkterne sikrere end produkter, der ikke underkastes sådan afprøvning? Som beskrevet i punkt 3. Faglig baggrund, opnås viral sikkerhed ved brug af en række indbyrdes supplerende procedurer, der må betragtes som et hele for at vurdere den overordnede sikkerhed af det enkelte produkt. Mens der således for ét produkt kan tænkes anvendt supplerende NAT-afprøvning, kan fremstillingsprocessen for et andet have større kapacitet for inaktivering/fjernelse. For at produkterne kan sammenlignes, må alle faktorer, der bidrager til den opnåede sikkerhedsmargin, tages i betragtning. Alle nuværende plasmaafledte lægemidler har udmærket viral sikkerhed, hvad angår kappebærende vira, herunder HIV, HBV og HCV, og NAT-afprøvning bør ikke som den eneste oplysning anvendes til at skelne mellem produkterne. Kontrolmyndighederne ville ikke godkende et plasmaafledt lægemiddel, hvis dets sikkerhed, hvad angår kappebærende virus, ikke ansås for at være dokumenteret. Sikkerheden af de nuværende produkter illustreres af de offentliggjorte oplysninger, der citeres i firmaets appel, med angivelse af de senest indberettede tilfælde af HIV-overførsel i 1989/90, af HCV i 1993/1994 og HBV i I hvert af disse tilfælde var et bestemt produkt inddraget. Plasmaafledte lægemidler kan have forskellig sikkerhed, hvad angår hepatitis A og parvovirus B19. Følgelig gør advarslerne i de nuværende kerneproduktresuméer det muligt at skelne mellem produkterne på grundlag af, hvor effektive foranstaltninger der er truffet over for HAV og parvovirus B19. Disse oplysninger er nyttige for den ordinerende læge. Ordlyden vil blive yderligere revideret med den igangværende revision af advarselsteksten. 4.5 Er NAT-afprøvning for HIV-1 og HBV nyttig i Beriate P's tilfælde? Som nævnt under punkt 3. Faglig baggrund, anerkender CPMP, at NAT-afprøvning for HIV og HBV under visse omstændigheder kan tænkes at bidrage til udvælgelse af donorpopulationen. Donorpopulationer har forskellig epidemiologi, hvad angår blodbårne vira, og den relative værdi af NAT-afprøvning afhænger heraf. Firmaet angav, af hyppigheden af donationer, der findes NAT-positive, er henholdsvis 12,8, 1,6 og <0.1 pr. 100,000 donationer for HCV, HBV og HIV-1. Ud fra disse oplysninger kan det beregnes, at uden NAT-afprøvning ville tilnærmelsesvis hver pool indeholde en HCV-RNA positiv donation, hver 10. pool ville indeholde en HBV-DNA positiv donation, og hver 100. pool ville indeholde en HIV-1-9

14 RNA positiv donation. (Firmaet beregnede tilsvarende at ca. 1,6 pools ud af 10 ville indeholde en HBV-positiv donation.) I denne sammenhæng er af NAT-afprøvning en rimelig foranstaltning for dette firma. Endvidere tapper firmaet hovedsagelig fra plasmaferese-donorer, som donerer oftere end bloddonorer og kan afgive flere donationer før serokonversion. Ved NATafprøvning får firmaet mulighed for at opdage en inficeret donor tidligere og udskyde yderligere donationer fra denne. Desuden foretages der look back til udpegelse af eventuelle inficerede donationer, som opbevares. Det må bemærkes, at virus i mængder under detektionsgrænsen stadig vil kunne tilføres fremstillingspools, hvad der ligeledes gælder afvigende genotyper, som kan undslippe detektionsmetoden. I forbindelse med den mundtlige redegørelse i februar 2003 fremlagde firmaet data, der sammenlignede NAT-afprøvningresultater fra Aventis Behring med NAT-afprøvningresultater fra Tysk Røde Kors. Disse viste en lavere frekvens af HCV og HBV NAT-positive donationer fra donorer tilknyttet Tysk Røde Kors (se tabel 1). Tabel 1: Sammenligning af resultater af NAT-afprøvning fra Aventis Behring og Tysk Røde Kors NAT-positive pr donationer HCV HBV HIV Aventis Behring 12,8 1,6 <0,1 Tysk Røde Kors 0,9 0,14 0,1 Firmaet var enig i, at en lavere hyppighed af NAT-positive donationer var ensbetydende med lavere risiko for, at en pool indeholdt en NAT-positiv donation. Men i Aventis Behrings tilfælde ville NATdonationer over grænseværdien blive detekteret og udelukket fra produktionspoolen, hvorimod donationerne hos et firma, som ikke anvendte NAT, ville indgå i produktionspoolen. Firmaet konkluderede, at NAT-afprøvning eliminerer positive pools uanset hyppigheden og er overlegent i forhold til undladelse af afprøvning. CPMP fandt, at firmaets fremlæggelse illustrerede CPMP s standpunkt som beskrevet i punkt 3. Faglig baggrund. Den overordnede sikkerhed af plasmaafledte lægemidler, hvad angår et givet virus sikres gennem metoder til minimering af den virale belastning i produktionspools; disse metoder er forskellige i forskellige virksomheder, hvilket i meget høj grad gælder produktionsprocessens evne til at inaktivere/fjerne tilbageværende virus i poolen. De gode resultater af sådanne indbyrdes supplerende metoder bekræftes af den udmærkede virale sikkerhed af nuværende plasmaafledte lægemidler, hvad angår HIV, HBV og HCV (jf. afsnit 4.4). Firmaet hævdede, at forbedringen i sikkerhedsmargin ved NAT-afprøvning for alle tre vira (HIV, HBV og HCV) svarer til den, der kan opnås ved NAT-afprøvning for HCV med den foreskrevne følsomhed. Det fremførte argument anses ikke for berettiget. Hyppigheden af smitte, vinduesperioden og den virale belastning i vinduesperioden ved smitteoverførsel med HIV-1 og HBV-virus er anderledes end for smitte med HCV-virus. Firmaet har ikke taget alle faktorer med i sine beregninger. Når data reanalyseres under hensyntagen til hyppigheden af donationer i vinduesperioden, er risikonedsættelsen 100 til 1000 gange lavere for HIV og HBV end for HCV. Firmaet gjorde gældende, at epidemiologiske data ikke er relevante for dets risikoberegninger, og at de ikke tages i betragtning ved indførelse af screening af blodkomponenter til transfusion (labile blodkomponenter), når virussikkerheden af et produkt beregnes efter ICH-vejledningen, hvilket ligeledes ikke var tilfældet, da HCV NAT-afprøvning blev anbefalet i

15 CPMP anså ikke disse argumenter for gyldige. Skønt det ligger uden for denne indbringelses område (se nedenfor), tages epidemiologiske data i betragtning ved vurdering af den øgede værdi af at indføre yderligere screening af blodkomponenter til transfusion. ICH-vejledningen vedrører bioteknologiske produkter, som fremstilles ved en lukket proces ud fra velkarakteriserede cellelinier, og omfatter ikke plasmaafledte lægemidler. Endelig er det forhold, at CPMP's dokument i sin anbefaling af NATafprøvning 5 ikke henviser til epidemiologien, ikke ensbetydende med, at dette ikke er taget i betragtning ved udarbejdelsen. Som nævnt i punkt 3. Faglig baggrund, er nytten af yderligere NATafprøvning betinget af en række faktorer, herunder den epidemiologiske situation hos donorerne af blod/plasma, varigheden af vinduesfasen og den virale belastning samt fremstillingsprocessens evne til at inaktivere/fjerne virus. Hyppigheden af infektioner, den længere vinduesperiode og højere viral belastning i vinduesperioden for HCV end for HIV og HBV blev taget i betragtning, da CPMP anbefalede NAT-afprøvning for HCV. Dette illustreres ligeledes af ovenstående oplysninger fra Aventis Behring, som viser, at uden NAT-afprøvning ville omtrent hver pool indeholde en HCV-RNA positiv donation. På det tidspunkt, hvor anbefalingen af NAT-afprøvning for HCV-RNA blev gjort, var den virale sikkerhed af plasmaafledte produkter, hvad angår HCV, imidlertid allerede sikret gennem udvælgelse af donorer og screening af de enkelte donationer samt ved effektive skridt til viral inaktivering/fjernelse i fremstillingsprocesserne. I anbefalingen fra CPMP forklaredes det derfor, 5 at indførelsen repræsenterer et skridt i udviklingen af dagens standard, som må ses som endnu et led i den løbende forbedring af sikringen af plasmaafledte lægemidlers kvalitet. Firmaet hævdede, at den amerikanske anbefaling 7 om at indføre NAT afprøvning for HIV-1 for lægemidler afledt af source plasma (plasma tappet ved plasmaferese) giver yderligere grundlag for at sætte spørgsmålstegn ved CPMP's standpunkt. CPMP konstaterede, at epidemiologien indgår i baggrunden for udkastet til denne retningslinje. I en nylig rapport fandt man, at sandsynligheden for at donere potentielt smittefarlige enheder var større hos betalte plasmadonorer. (Ref. 3). Tiltag fra source plasma industrien, herunder NATafprøvning under IND, reducerer dog stærkt chancen for, at sådanne enheder tilføres de pools, der anvendes til fremstillingen. Firmaet gjorde endvidere gældende, at det japanske krav om NAT-afprøvning for HIV-1, HCV og HBV genmateriale af poolet plasma, som anvendes til videreforarbejdning, giver yderligere grundlag for at betvivle CPMP's standpunkt. CPMP finder ikke dette argument gyldigt, da epidemiologien af sådanne virusinfektioner er forskellige i forskellige geografiske områder, og dette hører til de faktorer, der tages i betragtning af myndighederne i andre geografiske områder. Under høringen i februar 2003 fremførte firmaet visse medlemsstaters indførelse af NAT-screening af blodkomponenter til transfusion (f.eks. røde blodlegemer, blodplader og plasma) som et argument for at indføre tilsvarende standarder for plasma til fraktionering. CPMP finder ikke indførelsen af NATafprøvning af blodkomponenter relevant for den aktuelle indbringelse, da blodkomponenter sædvanligvis ikke underkastes procedurer til inaktivering/fjernelse. 4.6 Ville medtagelse af oplysninger om NAT-afprøvning for HIV-1 og HBV være nyttig for de ordinerende læger og patienten? Det er CPMP's opfattelse, at brugerne ønsker oplysninger om foranstaltninger, som træffes til sikring af den virale sikkerhed af plasmaafledte produkter. Sådanne oplysninger skal imidlertid give patienten/den ordinerende læge mulighed for at vurdere de pågældende foranstaltningers relative bidrag til produktets overordnede sikkerhed. At give isolerede oplysninger om frivillig NATafprøvning foretaget af et firma kan således være vildledende for brugerne og kan have en uberettiget eller uacceptabel reklamevirkning. Vurdering af viral sikkerhed er et komplekst emne, som ikke blot kan sammenfattes til reduktionsfaktorer og angivelse af sofistikerede testmetoder. Sådanne oplysninger er ikke tilstrækkelige til at give de kontrollerende myndigheders faglige medarbejdere mulighed for at vurdere den virale sikkerhed af et produkt og ville følgelig heller ikke være tilstrækkelige som information til brugerne. 11

16 Den oplysning, som er vigtig at formidle til sundhedspersonalet i produktresuméet og til patienterne i indlægssedlen er, om alle de anvendte foranstaltninger tilsammen kan anses for tilstrækkelige til at garantere produktets overordnede sikkerhed med hensyn til givne vira, eller om der resterer risici. Et udsagn, der blot består i, at en bestemt test udføres (dvs. NAT-afprøvning for HBV og HIV-1) giver imidlertid ikke fuldstændig og nøjagtig information, medmindre det optræder i sammenhæng med langt mere detaljerede oplysninger om produktets overordnede sikkerhed, og kan faktisk være vildledende. For at oplysningerne skulle være fuldstændige og nøjagtige, ville det være nødvendigt at specificere andre anvendte foranstaltninger, som bidrager til produktsikkerheden (således donorpopulationens epidemiologi, prævalensen af bestemte virusundertyper i donorpopulationen, afprøvning af enkeltdonationer og plasma pools for infektionsmarkører for bestemte vira, herunder gennemgang af testmetodernes specificitet, følsomhed og robusthed og deres evne til at påvise virale undertyper eller varianter, trin til inaktivering/fjernelse i fremstillingsprocessen og disses effektivitet til at eliminere potentielt tilbageværende smittestof, validiteten af de valgte modelvira til validering af produktionsprocessen osv.). At give alle disse oplysninger i produktresuméet ville ikke blot være en enorm opgave, men også praktisk umuligt. Produktresuméerne ville blive stærkt udvidet, hvilket ville forringe formidlingen af vigtige oplysninger for sikker og effektiv brug af produkterne. Endnu en vanskelighed er, at de epidemiologiske oplysninger om donorpopulationer i øjeblikket ikke angives på ensartet måde i de forskellige fremstilleres dokumentation og data og derfor ikke er strengt sammenlignelige. (Trods denne vanskelighed kan der gøres brede sammenligninger mellem epidemiologiske data som led i kontrolmyndighedernes bedømmelse af den virale sikkerhed af plasmaafledte lægemidler.) Dette spørgsmål er i øjeblikket under drøftelse i BWP 8. I mangel af en ensartet præsentation af data ville medtagelse af epidemiologiske data i produktresuméet ikke give mulighed for nøje sammenligning mellem forskellige donorpopulationer. Der er ikke på EU-plan vedtaget nogen definition af lav eller høj incidens og prævalens. Endvidere ville sådanne data kræve hyppig ajourføring på grund af ændringer i donorpopulationen eller dennes epidemiologiske situation. Sådanne data indgår regelmæssigt til de kontrollerende myndigheder, men at medtage dem i produktresuméet ville være umuligt. Firmaet har foreslået denne konkrete ordlyd til produktresuméet for Beriate P: For at mindske antallet af potentielt smittefarlige bloddonationer fra vinduesperioden (serologisk ikke-reaktive) testes alt plasma for HBV, HCV og HIV-1 genmateriale (ved PCR), og positivt reagerende plasma udelukkes fra videre forarbejdning. Da afprøvning ikke er obligatorisk, er afskæringsværdien for NAT-afprøvning for HBV og HIV-1 ikke foreskrevet på EU-niveau, således som det er tilfældet for NAT-afprøvning for HCV (efter forudgående præstationsprøvning). Kravet om afprøvning for HCV-RNA ved NAT blev indført efter en periode med intern og offentlig høring, herunder præstationsprøvning af Officielle Lægemiddelkontrollaboratorier (OMCL), før det gennemførtes formelt. Medtagelsen af prøve for HCV-RNA i et produktresumé er kædet sammen med farmakopéstandarden for en ikke-reaktiv produktionspool, dvs. en pool, der findes ikke-reaktiv ved et assay, der genfinder en kontrolmængde på 100 IU/ml HCV-RNA. En udsagn om, at der foretages NAT-afprøvning for HIV og HBV, fortæller ikke, hvilke grænseværdier der anvendes til at definere en ikke-reaktiv pool (eller en positiv reaktiv plasma) og kan have forskellig betydning for forskellige firmaer. I sin fremlæggelse ved høringen i februar 2003 udtrykte firmaet tvivl om, hvorvidt NAT-afprøvning for HCV var veldefineret, da valideringen bygger på genotype 3, og følsomheden for andre genotyper er anderledes. CPMP tog i betragtning, at der er fastlagt en farmakopéstandard og retningslinier for validering for HCV g. Firmaet henviste desuden til de vanskeligheder, man møder ved batchfrigivelse g European Pharmacopoia 4 th Edition 2002 (4.3): Human Plasma for Fractionation (01/2002:0853 corrected), Nucleic acid amplification techniques and Validation of nucleic acid amplification techniques (NAT) for the detection of hepatitis C virus (HCV) RNA in plasma pools: Guidelines. 12

17 fra de officielle europæiske kontrollaboratorier for lægemidler (OMCL), når disse anvender mere følsomme metoder end den fastlagte farmakopéstandard. CPMP anså dette for at være et operationelt problem, som er knyttet til OMCL batchfrigivelse og vedrører grænseværdier og resultathåndtering; det drager ikke eksistensen af den fastlagte farmakopéstandard i tvivl. Endelig pegede firmaet på, at følsomheden af prøver for henholdsvis HIV og HBV var ensartet på 4 større laboratorier. CPMP tog i betragtning, at sammenholdelse af forskellige firmaers metoder ikke er det samme som en fastlagt farmakopéstandard. Endvidere er den ordlyd, som firmaet foreslog i påstanden for appellen, vildledende. Udsagnet om, at al plasma afprøves kan tænkes opfattet således, at hver enkelt donation afprøves ved NAT. Reelt sker afprøvningen på pilot pools med aliquoter på ca donationer. Erklæringen om, at positivt (reaktivt) plasma ikke bliver videre forarbejdet kan tænkes opfattet således, at kun negativ plasma forarbejdes. Tværtimod vil plasma, der indeholder virus på et niveau under NAT-afprøvningens afskæringsværdi (som ikke er fastlagt i den foreslåede tekst til produktresuméet) stadig kunne blive forarbejdet. I de af firmaet ved høringen i februar (jf. punkt 4.2 og 4.3) fremlagte forslag var disse vildledende udsagn i teksten rettet, men de øvrige indvendinger i denne udtalelse var ikke imødekommet. Hvis man ser uden for Europa, indeholder den af FDA foreskrevne advarsel i produktinformationen for faktor VIII-produkter ingen oplysninger om de enkelte foranstaltninger 9 : Da dette produkt er fremstillet af humant blod, kan det medføre risiko for overførsel af sygdomsfremkaldende agenser, f.eks. vira, og teoretisk set agensen for Creutzfeldt-Jakobs sygdom. Hvis man ser på den amerikanske lægeinformation, indeholder denne detaljerede oplysninger både om fremstillingstrin, virale valideringsundersøgelser og resultater af kliniske undersøgelser. Dette afspejler den generelle forskel mellem den europæiske og amerikanske holdning til produktinformation. Selv så detaljerede oplysninger ville imidlertid ikke være tilstrækkelige til, at de kontrollerende myndigheders faglige medarbejdere kan vurdere den virale sikkerhed af et produkt, og ville følgelig heller ikke være tilstrækkelige som information til brugerne. Derfor ville brugerne også herved få utilstrækkelige oplysninger. En af firmaets konklusioner ved høringen i februar 2003 var, at godtagelse af de forslag, som firmaet fremlagde på høringen, ville fremme den internationale harmonisering. Under drøftelserne med firmaet ved februar-høringen fastslog firmaet, at man i Japan gav et detaljeringsniveau, der lå et sted mellem det amerikanske og det europæiske. CPMP fandt ikke, at godtagelse af nogen af firmaets forslag ville fremme den internationale harmonisering, da holdningen i de tre områder er forskellig. Afslutningsvis opnås viral sikkerhed ved brug af en række indbyrdes supplerende procedurer, som må betragtes både som et hele og i enkeltheder for at vurdere den overordnede sikkerhed af det enkelte produkt. Som en vigtig retningslinje for fremtidige revisioner af kerneproduktresuméer agter CPMP at udarbejde et holdningsdokument om viral sikkerhedsvurdering af plasmaafledte lægemidler, herunder betydningen af NAT-afprøvning og grundlaget for oplysninger i produktresuméet. 4.7 På hvilke måder kan man oplyse brugerne om alle de foranstaltninger, der bidrager til kvalitet og sikkerhed? At give oplysninger vedrørende overførbare sygdomsfremkaldende agenser tjener to formål: 1. At angive, om sikkerheden er garanteret, og hvor der tilbagebliver potentielle risici. 2. At oplyse om alle de foranstaltninger, der bidrager til kvalitet og sikkerhed. Oplysninger, der tjener førstnævnte formål, gives mest hensigtsmæssigt i produktresuméet. Dette kræver et nøjagtigt udsagn, som bør være rettet mod resterende potentielle risici og de nødvendige forholdsregler, som i sidste instans må træffes. Dette standpunkt er i overensstemmelse med den generelle opfattelse af produktresuméet, ifølge hvilken de detaljerede data vedrørende kvalitet, sikkerhed og virkning, som indsendes og vurderes med henblik på udstedelse og bibeholdelse af en markedsføringstilladelse, ikke indgår i produktresuméet. Produktresuméet er ikke hensigtsmæssigt som informationskilde til sidstnævnte formål, da der her ikke er tale om oplysninger, som sundhedspersonalet har brug for til sikker og effektiv af lægemidlet. Endvidere vil 13

18 medtagelse af de omfattende oplysninger, der er nødvendige for at give det fulde billede af de anvendte foranstaltninger, overbelaste produktresuméet og således kunne forringe formidlingen af vigtige sikkerhedsoplysninger. CPMP anser en offentlig vurderingsrapport for den mest hensigtsmæssige kilde til oplysninger om de foranstaltninger, der bidrager til at garantere sikkerheden, hvad angår overførbare sygdomsfremkaldende faktorer og, meget vigtigt, den kompetente kontrollerende myndigheds uafhængige vurdering heraf. For lægemidler vurderet ved den centrale procedure gives sådanne oplysninger allerede i den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR). Det kan bekræftes, at kun to plasmaafledte lægemidler er godkendt ved den centrale procedure. Dette forhold berettiger imidlertid ikke, at produktresuméet indeholder sådanne enkeltstående oplysninger om frivillig NATafprøvning, som er vildledende og indeholder et element af reklame. Firmaets argumentation understreger vigtigheden af et udvide de offentlige vurderingsrapporter til at omfatte nationalt godkendte produkter. Som led i den igangværende revision af lovgivningen vedrørende lægemidler foreslås, at EPAR offentliggøres også for produkter, der vurderes ved den gensidige anerkendelsesprocedure, således Beriate P. For produkter vurderet på nationalt plan hører det under de nationale myndigheders kompetence, hvorvidt vurderingsrapporter ønskes offentliggjort. Når, som i det aktuelle tilfælde, bestemte produkter indbringes for CPMP til udtalelse, bliver sammenfattende oplysninger om udtalelsen vedrørende indbringelsen endvidere lagt ud på EMEA's hjemmeside. Den offentlige vurderingsrapport er det redskab, der anvendes til at give en uafhængig vurdering af de enkelte produkter, men oplysninger om faktorer, der bidrager til den virale sikkerhed, kan CPMP give på sin hjemmeside, hvilket da også finder sted 1-5,8. Endvidere deltog repræsentanter fra de europæiske patientforeninger for hæmofili og primær immundefekt (EHC og EPPIC) i EMEA-workshoppen i september 2000 om den virale sikkerhed af plasmaafledte lægemidler med særligt henblik på ikkekappebærende vira 3. BPWG indbyder regelmæssigt de relevante patient- og lægesammenslutninger til debatter om blodprodukters sikkerhed og virkning, herunder kerneproduktresuméets ordlyd. Denne almindelige praksis vil blive fulgt ved den kommende offentlige høring om de reviderede advarsler, som skal indgå i både produktresumé og indlægsseddel. Endvidere agter CPMP at udarbejde et CPMP-holdningsdokument (Position Statement) om den virale sikkerhedsvurdering af plasmaafledte lægemidler. Formålet er at give sundhedspersonale og patienter en klar og direkte redegørelse for faktorer, der må tages i betragtning ved vurdering af den virale sikkerhed af plasmaafledte lægemidler, herunder NAT-afprøvningens rolle og grundlaget for erklæringer i produktresuméet. Dette vil være en logisk fortsættelse af det CPMP-holdningsdokument, der udsendtes sidste år: Betalte og ikke-betalte donorer: Sikkerhed af og forsyning med plasmaafledte lægemidler Tilslutter EU's medlemsstater sig CPMP s vejledning for advarsler om overførbare agenser? Kerneproduktresuméet for blodprodukter er et redskab til styrkelse af harmoniseringen af produktinformation i EU. Firmaet har hævdet, at størstedelen af medlemsstaterne (8/15) har set bort fra CPMP's vejledning og tillader, at NAT-afprøvning for yderligere vira indgår i de nationale produktresuméer. I bilag 1 til dokumentationen for appellen opregner firmaet de tilfælde, hvor man har tilladt supplerende NATafprøvning ud over den obligatoriske NAT-afprøvning for HCV. Firmaets liste over produkter, hvor NAT-afprøvning er godtaget i produktresuméet, kan overfladisk betragtet virke vildledende. En mere detaljeret gennemgang af firmaets oplysninger viser et andet billede, som vist i tabel 2. Tabel 2: Gennemgang af oplysningerne i bilag 1 til firmaets dokumentation til appellen 14

19 Land Antal produkter med produktresumé, som indeholder supplerende NAT-afprøvning for HIV og HBV Antal produkter med produktresumé, som indeholder supplerende NAT-afprøvning for HIV og HBV og er dateret senere end det pågældende kerneproduktresumé for produktet a) Østrig b) Belgien Danmark Finland Frankrig Tyskland c) Grækenland Irland Italien Luxembourg Nederlandene Spanien Sverige Portugal Antal FVIIIprodukter med produktresumé, som indeholder supplerende NATafprøvning for HIV og HBV og er dateret senere end kerneproduktresuméet Det Forenede b) Kongerige a) Forældede kerneproduktresuméer, som er offentliggjort i 1992 og ikke er gennemgået, er ikke medtaget. b) Eksemplerne fra Østrig omfatter Haemate P, og det enlige tilfælde fra Det Forenede Kongerige er Haemate P, et produkt fra Aventis Behring. c) I Tyskland er NAT-afprøvning for HIV and HBV medtaget i det tyske lægemiddelkatalog (Fachinformation) i et afsnit med benævnelsen Supplerende bemærkninger. Dette afsnit er tilladt efter den nationale lovgivning (Arzneimittelgesetz). Aventis Behring angav under høringen i februar 2003, at NAT-afprøvning er medtaget i afsnittet med advarsler og forsigtighedsregler i visse produktresuméer, som er ajourført, så de er i overensstemmelse med kerneproduktresuméerne. 15

20 Denne indbringelse vedrører medtagelse af supplerende oplysninger om NAT-afprøvning for HIV og HBV. Når man fjerner de tilfælde, hvor NAT-afprøvning for andre vira indgår, har 7/15 medlemsstater produkter med produktresumeer, hvori der indgår NAT-afprøvning for HIV og HBV (kolonne 1 i tabel 2). Mange af disse tilfælde vedrører produktresuméer, der går forud for de aktuelle kerneproduktresuméers ikrafttræden, eller som omhandler produkter, for hvilke der ikke foreligger et gældende produktresumé. Skønt alle PPTA-firmaer frivilligt anvender NAT-afprøvning for HIV og HBV, ses det, at NAT-afprøvning for HIV og HBV kun i få tilfælde stadig er medtaget, når der foreligger et ajourført kerneproduktresumé for produktet (kolonne 2 i tabel 2). I tilfældet Faktor VIII, der er genstand for denne appel, har kun to medlemsstater produktresuméer, som er ajourført senere end kerneproduktresuméets ikrafttræden og indeholder NAT-afprøvning for HIV og HBV (kolonne 3 i tabel 2). Det enlige tilfælde fra Det Forenede Kongerige vedrører endnu et produkt fra Aventis Behring, samme firma, som er involveret i denne indbringelse. Samme produkt udgør det ene af de tre tilfælde fra Østrig. Firmaet hævdede på februar-høringen, at eftersom flere EU-medlemsstater har godtaget medtagelse af supplerende NAT-afprøvning for virus ud over HCV, vil afvisningen af appellen være at diskriminere Aventis Behring. CPMP fandt, at gennemgangen af situationen for andre plasmaafledte Faktor VIII-produkter ikke giver grundlag for påberåbelse af diskrimination. At tillade medtagelse af supplerende NAT-afprøvning for Aventis Behring s Faktor VIII ville faktisk være en diskrimination af andre produkter, for hvilke produktresuméet er ajourført i overensstemmelse med kerneproduktresuméet. Denne gennemgang understreger værdien af kerneproduktresuméer og medlemsstaternes opbakning til dem. For medlemsstaterne kan det dog give vanskeligheder, hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen nægter at ajourføre produktresuméet efter den nyeste vejledning under de nationale procedurer. Desuden viser enigheden om teksten til kerneproduktresuméet, enigheden om nægtelsen af Beriate P- ændringen ved den gensidige anerkendelsesprocedure samt CPMP's udtalelse om Beriate P- indbringelsen, at medlemsstaternes eksperter tilslutter sig CPMP's vejledning. Dertil kommer, at oplysninger om supplerende NAT-afprøvning for HIV-1-RNA og HBV-DNA ikke står i produktresuméerne for plasmaafledte lægemidler godkendt ved den centrale procedure. Den løbende revision af advarslen om overførbare sygdomsoverførende agenser vil resultere i en retningslinje, som finder på alle plasmaafledte lægemidler, og vil således bidrage til harmoniseringen for alle plasmaafledte lægemidler. Firmaet gjorde endvidere gældende, at Belgien for nylig har offentliggjort en kongelig resolution, som kræver NAT-afprøvning for HIV-1-RNA foruden NAT-afprøvning for HCV-RNA. CPMP konstaterede, at den kongelige resolution i Belgien først og fremmest blev indført for labile blodkomponenter (røde blodlegemer, blodplader mv.), som i modsætning til plasmaafledte produkter sædvanligvis ikke underkastes procedurer til inaktivering/fjernelse af virus. For stabile blodderivater fraviges fra denne kongelige resolution. Vedrørende CPMP's betragtninger om de argumenter, firmaet har fremført om situationen i USA og Japan, henvises til afsnit 4.5 og CPMP's svar på firmaets begæring om ophævelse Begæring: Udtalelsen fra CPMP og afvisningen af appellantens ansøgning er hverken i overensstemmelse med kerneproduktresuméet eller med direktiv 2001/83/EF. Afvisningen af den til etiketteringen forelagte ordlyd savner retligt grundlag. Tværtimod er afvisningen i strid med princippet om, at CPMP s kerneproduktresuméer indeholder alle klinisk relevante oplysninger. CPMP's svar: 16