BILAG I PRODUKTRESUME

BILAG I PRODUKTRESUME 4

1. SPECIALITETENS NAVN Puregon 50 IE. 2. DEKLARATION Puregon består af et frysetørret pulver og solvens til opløsning. Pulveret indeholder det aktive stof, humant follikelstimulerende hormon (FSH) (foreslået som INN follitropin beta). En pakke Puregon indeholder 50 IE FSH aktivitet svarende til 5 mikrogram protein (den specifikke in vivo bioaktivitet er identisk med ca. 10.000 IE FSH/mg protein 6 ). Puregon findes som en frysetørret kugle. 3. LÆGEMIDDELFORM Tørstof til injektion. Puregon skal før brug rekonstitueres med det medfølgende opløsningsmiddel til parenteralt brug. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Indikationer Puregon kan anvendes til behandling af kvindelig infertilitet ved følgende indikationer: Anovulation (inkl. polycystisk ovariesyndrom) hos kvinder, som ikke har responderet på behandling med clomifencitrat. Kontrolleret ovariehyperstimulation med henblik på at inducere udvikling af multiple follikler ved medicinsk assisteret reproduktion (f.eks. in vitro fertilisation/overførsel af embryoner (IVF/ET), gamete intrafallopian transfer (GIFT) og intracytoplasmatisk sperm injektion (ICSI)). 4.2 Dosering Generelt: De anbefalede doser beskrevet forneden er sammenlignelige med de doser, som sædvanligvis gælder for FSH udvundet af urin. Disse doser blev også anvendt i sammenlignende kliniske studier med Puregon og FSH udvundet af urin. Disse studier viste, at Puregon er mere effektivt end FSH udvundet af urin udtrykt ved en lavere total dosis og kortere behandlingstid med henblik på opnåelse af præovulatoriske forhold. Derfor kan det være hensigtsmæssigt at indgive en lavere dosis Puregon end FSH udvundet af urin. Dette råd er ikke kun relevant med henblik på at optimere udviklingen af folliker men også med henblik på at minimere risikoen for uønsket ovariehyperstimulation. Til dette formål findes Puregon også i styrkerne 50 IE og 100 IE. Dosering: Der er store inter- og intraindividuelle variationer i ovariernes respons på eksogene gonadotropiner. Dette gør det umuligt at opsætte et standard doseringsskema. Derfor bør dosis justeres individuelt afhængig af ovariernes respons. Dette kræver ultrasonografi og måling af østradiol niveauerne. 6 som bestemt ved Ph.Eur. test for FSH i in vivo bioaktivitet og på basis af den molære ekstinktions-koefficient ved 277 nm (ε s : mg -1 cm -1 ) = 1.066. 5

Efter hypofyse desensibilisering induceret ved hjælp af en GnRH agonist, kan det være nødvendigt at indgive en højere dosis Puregon for at opnå tilstrækkelig follikelrespons. Klinisk erfaring med Puregon er baseret på op til 3 behandlingscykli i begge indikationer. Generel erfaring med in vitro fertilisation har vist, at succesraten for behandlingen forbliver stabil under de 4 første forsøg og falder derefter gradvist. Anovulation Generelt anbefales det at bruge et "step-up" behandlingsskema. Dette starter sædvanligvis med en daglig administration på 75 IE FSH. Dosis vedligeholdes i mindst 7 dage. Hvis der ingen ovarierepons er, forhøjes den daglig dosis gradvist, indtil follikelvæksten og/eller østradiol niveauerne indikerer et tilstrækkeligt farmakodynamisk respons. En daglig stigningsrate i østradiol niveauerne på 40-100% regnes for at være optimal. Den daglige dosis vedligeholdes herefter, indtil præovulatoriske forhold nås. Præovulatoriske forhold er nået, når ultrasonografi viser en dominant follikel på mindst 18 mm i diameter, og/eller når plasma østradiol niveauerne er nået op på 300-900 picogram/ml (1000-3000 pmol/l). Sædvanligvis nås denne tilstand efter 7-14 dages behandling. Herefter afbrydes behandlingen med Puregon, og ovulation kan induceres ved at administrere humant choriongonadotropin (hcg). Hvis antallet af responderende follikler er for højt, eller østradiol niveauerne stiger for hurtigt, dvs. mere end en daglig fordobling i 2 eller 3 på hinanden følgende dage, bør den daglige dosis sættes ned. Eftersom follikler på mere end 14 mm i diameter kan medføre graviditeter, medfører multiple præovulatoriske follikler på mere end 14 mm i diameter en risiko for flerfoldsgraviditeter. I sidstnævnte tilfælde bør hcg behandlingen afbrydes, og graviditet undgås for at udelukke flerfoldsgraviditer. Kontrolleret ovariehyperstimulation ved medicinsk assisteret reproduktion Forskellige stimulationsregimer kan benyttes. En startdosis på 150-225 IE anbefales i mindst de 4 første dage af behandlingen. Derefter justeres dosis individuelt afhængig af ovariernes respons. Kliniske studier har vist, at vedligeholdelsesdosis varierende fra 75-375 IE i 6-12 dage er tilstrækkelig, selv om længere behandling kan være nødvendig. Puregon kan enten gives alene eller i kombination med en GnRH agonist med henblik på at forhindre præmatur luteinisering. I sidstnævnte tilfælde kan det være nødvendigt at give en højere total behandlingsdosis. Ovariernes respons monitoreres ved hjælp af ultrasonografi og måling af østradiol niveauerne. Når ultrasonografi viser tilstedeværelsen af mindst 3 follikler målende 16-20 mm, og der er opnået en god østradiol respons (plasma niveauer på ca. 300-400 picogram/ml (1000-1300 pmol/l) for hver follikel med en diameter større end 18 mm), induceres den sidste fase af follikelmodningen ved indgivelse af hcg. Ægudtagningen finder sted 34-35 timer senere. Administrationsmåde: Puregon skal opblandes med den medfølgende solvens. Opløsningen bør anvendes straks. For at forhindre smertefuld injektion og minimere udsivning fra injektionsstedet bør Puregon opløsningen indgives langsomt intramuskulært eller subkutant. Ved subkutan injektion bør injektionsstedet ikke være det samme hver gang for at forhindre lipoatrofi. Ubrugt opløsning bør destrueres. Subkutan injektion af Puregon kan udføres af patienten selv eller dennes partner, forudsat de har modtaget fyldestgørende instruktioner af lægen. Selvadministration af Puregon bør kun foretages af patienter, som er velmotiverede, har fået udførlige instruktioner og har adgang til ekspertråd. 6

4.3 Kontraindikationer Tumorer i ovarierne, mammae, uterus, hypofysen eller hypothalamus. Graviditet eller amning. Udiagnosticeret vaginalblødning. Overfølsomhed overfor indholdsstofferne i Puregon. Primær ovarieinsufficiens. Ovariecyster eller forstørret ovarier som ikke har relation til polycystisk ovariesyndrom. Misdannelser af genitalia som gør graviditet umulig. Fibromer i uterus, som er uforenelige med graviditet. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Tilstedeværelsen af ukontrollerede non-gonadale endokrinopatier (f.eks. sygdomme i thyreoidea, binyrer eller hypofyse) bør udelukkes. Efter ovulationsinduktion med gonadotropiner er der en øget risiko for flerfoldsgraviditeter. Der har ikke været rapporteret om overfølsomhed i forbindelse med Puregon, men muligheden for anafylaktisk respons foreligger. Den første Puregon injektion bør kun gives under direkte medicinsk overvågning. Eftersom infertile kvinder, som er i assisteret reproduktionsbehandling, og især i in vitro fertilisationsbehandling (IVF), ofte har abnormaliteter i æggelederne, kan forekomsten af ektopiske graviditeter være forøget. Det er derfor vigtigt ved hjælp af ultralyd tidligt at bestemme, at graviditeten er intrauterin. Abortraten hos kvinder i assisteret reproduktionsbehandling er højere end i den normale population. Uønsket ovariehyperstimulation Ved behandling af kvindelige patienter bør der ved hjælp af ultrasonografi foretages målinger af follikeludviklingen samt bestemmelse af østradiol niveauerne før behandling og med regelmæssige intervaller under behandlingen. Bortset fra udviklingen af et højt antal follikler, kan østradiol niveauerne stige meget hurtigt, f.eks. mere end en daglig fordobling i 2 eller 3 på hinanden følgende dage, og muligvis nå usædvanlige høje værdier. Diagnosen på ovariehyperstimulation kan evt. bekræftes ved hjælp af ultralydsundersøgelse. Hvis denne uønskede hyperstimulation indtræder (dvs. ikke som en del af kontrolleret ovariehyperstimulation ved medicinsk assisteret reproduktion), bør administrationen af Puregon afbrydes. I dette tilfælde skal graviditet undgås, og der må ikke indgives hcg, fordi administration af hcg kan inducere ovariehyperstimulationssyndromet, foruden multiple ovulationer. De kliniske symptomer, som optræder ved mild ovariehyperstimulation, er abdominale smerter, kvalme, diaré, og mild til moderat forstørrelse af ovarierne og ovariecyster. I sjældne tilfælde kan der opstå alvorligt ovariehyperstimulationssyndrom, som kan være livstruende. Dette er karakteriseret ved store ovariecyster (tilbøjelige til at sprænges), ascites, ofte hydrothorax og vægtøgning. I sjældne tilfælde har arteriotromboemboliske processer været forbundet med gonadotropin terapi. Dette kan optræde i forbindelse med Puregon /hcg behandling. 4.5 Interaktioner Samtidig brug af Puregon og clomifen citrat kan forstærke follikelresponset. Efter desensibilisering af hypofysen ved brug af GnRH agonist, kan det være nødvendigt at give en højere dosis Puregon for at fremkalde tilstrækkelig follikelrespons. 4.6 Graviditet og amning Puregon må ikke anvendes under graviditet og amning. 8

4.7 Trafikfarlighed Så vidt vides har denne medicin ikke indflydelse på årvågenheden og koncentrationsevnen. 4.8 Bivirkninger Uønsket ovariehyperstimulation er blevet observeret hos 5% af Puregon brugerne. Karakteriske symptomer på disse tilstande er blevet beskrevet (se afsnit 4.4 "Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen"). Klinisk anvendelse af Puregon givet intramuskulært eller subkutant kan medføre reaktioner på injektionsstedet såsom blå mærker, smerter, rødme, hævelse og kløe; hovedparten af disse reaktioner er milde. Generaliserede reaktioner er ikke blevet observeret. Dannelse af antistoffer mod follitropin beta eller proteiner udvundet fra værtscellen er ikke observeret under behandling. En let øget risiko for ektopisk graviditet og multiple svangerskaber er observeret. I sjældne tilfælde er arteriotromboembolisme blevet forbundet med menotropin/hcg terapi. Dette kan også optræde i forbindelse med Puregon/hCG behandling. 4.9 Overdosering Der er ingen data tilgængelige på Puregons akutte toksicitet i mennesker, men Puregons og gonadotropin præparaters akutte toksicitet, undersøgt i dyreforsøg, har vist sig at være meget lav. Dog kan en for høj dosis resultere i hyperstimulation af ovarierne (se Uønsket hyperstimulation, afsnit 4.4). 5. FARMAKOLOGISKE OPLYSNINGER 5.0 Terapeutisk klassifikation Gonadotropiner G03G. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Puregon indeholder rekombinant FSH. Dette stof produceres ved hjælp af rekombinant DNA teknologi, idet man anvender ovarieceller fra kinesiske hamstre, som er tilført de humane FSH subunit gener. Den primære aminosyre sekvens er identisk med det naturlige humane FSH. Man ved, at der eksisterer små forskelle i kulhydratkædestrukturen. FSH er uundværlig for den normale follikelvækst og -modning og den gonadale produktion af steroider. Hos kvinder er mængden af FSH kritisk for indtræden og varigheden af follikeludviklingen, og som følge heraf for tidspunktet for og antallet af follikler som modnes. Puregon kan derfor bruges til stimulation af follikeludviklingen og produktionen af steroider i udvalgte tilfælde af manglende gonadal funktion. Endvidere kan Puregon bruges til at fremme udviklingen af multiple follikler ved medicinsk assisteret reproduktion (f.eks. in vitro fertilisering/overførsel af embryoner (IVF/ET), gamete intrafallopian transfer (GIFT) og ved intracytoplasmisk sperminjektion (ICSI). Behandling med Puregon efterfølges sædvanligvis af administration af hcg for at inducere den sidste fase af follikelmodningen, genoptagelse af meiosen og follikelruptur. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter intramuskulær eller subkutan administration af Puregon nås maksimum FSH koncentrationer indenfor ca. 12 timer. På grund af den vedvarende afgivelse fra injektionsstedet og eliminationshalveringstiden på ca. 40 timer (varierende fra 12 til 70 timer), forbliver FSH niveauerne forhøjet i 24-48 timer. På grund af den relativt lange elimination vil gentagen administration af den samme dosis medføre FSH plasma koncentrationer, som er ca. 1,5-2,5 gange højere end efter enkelt dosis administration. Denne stigning medvirker til opnåelsen af terapeutiske FSH koncentrationer. 9

Der er ingen signifikant farmakokinetiske forskelle mellem intramuskulær og subkutan administration af Puregon. Begge administrationsformer har en absolut biotilgængelighed på ca. 77%. Rekombinant FSH er biokemisk meget lig humant FSH udvundet af urin, og det fordeles, metaboliseres og udskilles på samme måde. 5.3 Prækliniske oplysninger Enkelt dosis administration af Puregon til rotter har ikke induceret toksikologisk signifikante virkninger. I gentagne dosis forsøg på rotter (2 uger) og hunde (13 uger), op til 100 gange mere end den maksimale humane dosis, har Puregon ikke induceret toksikologisk signifikante virkninger. Puregon udviste intet mutagent potentiale i Ames testen eller i in vitro kromosom afvigelsestesten med humane lymfocytter. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Indholdsstoffer Tørstoffet indeholder sucrose, natrium citrat, polysorbat 20. ph værdien kan være blevet justeret med saltsyre og/eller natriumhydroxid. Ampullen med solvens indeholder natrium klorid (4,5 mg) og sterilt vand (1,0 ml). Kvaliteten af alle indholdsstoffer er i overensstemmelse med specifikationerne in den Europæiske Farmakopé (Ph. Eur.) 6.2 Uforligeligheder Det er ikke undersøgt, om der er uforligeligheder med anden medicin, og man bør derfor undgå at blande Puregon med anden medicin. 6.3 Opbevaringstid Holdbarheden af Puregon er 2 år, under forudsætning af at opbevaring finder sted som anført under pkt. 6.4. Puregon kan anvendes indtil udløbsdatoen trykt på pakningen. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares under 30 o C. Beskyttet mod lys. Må ikke fryses. Opbevar Puregon utilgængeligt for børn. 6.5 Emballage En pakke Puregon indeholder: 1 ampul follitropin beta samt 1 ampul solvens eller 3 ampuller follitropin beta samt 3 ampuller solvens eller 5 ampuller follitropin beta samt 5 ampuller solvens eller 10 ampuller follitropin beta samt 10 ampuller solvens Puregon ampuller indeholder en steril frysetørret kugle (kaldet lyosphere) svarende til 50 IE FSH aktivitet. Solvens ampullerne indeholder 1 ml sterilt salt 0,45%. 6.6 Instruktioner vedr. håndtering Puregon bør opblandes med den medfølgende solvens ved hjælp af en let, svingende bevægelse. Kraftige rystelser bør undgås. Opløsningen bør ikke anvendes, hvis den indeholder partikler eller er uklar. Eftersom en åbnet ampul ikke kan lukkes igen på en sådan måde, at der kan garanteres for indholdets sterilitet, bør opløsningen bruges straks efter opblanding. 10

Destruér evt. overskydende opløsning. 11

7. REGISTRERINGSINDEHAVER Organon (Ireland) Ltd., PO Box 2857, Dryham Road, Swords Co. Dublin, Ireland 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSES NR. 9. DATO FOR GODKENDELSE/FORNYELSE AF GODKENDELSE 10. DATO FOR REVISION AF PRODUKTRESUMÉ 12

1. SPECIALITETENS NAVN Puregon 75 IE. 2. DEKLARATION Puregon består af et frysetørret pulver og solvens til opløsning. Pulveret indeholder det aktive stof, humant follikelstimulerende hormon (FSH) (foreslået som INN follitropin beta). En pakke Puregon indeholder 75 IE FSH aktivitet svarende til 7,5 mikrogram protein (den specifikke in vivo bioaktivitet er identisk med ca. 10.000 IE FSH/mg protein 7 ). Puregon findes som en frysetørret kage. 3. LÆGEMIDDELFORM Tørstof til injektion. Puregon skal før brug rekonstitueres med det medfølgende opløsningsmiddel til parenteralt brug. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Indikationer Puregon kan anvendes til behandling af kvindelig infertilitet ved følgende indikationer: Anovulation (inkl. polycystisk ovariesyndrom) hos kvinder, som ikke har responderet på behandling med clomifencitrat. Kontrolleret ovariehyperstimulation med henblik på at inducere udvikling af multiple follikler ved medicinsk assisteret reproduktion (f.eks. in vitro fertilisation/overførsel af embryoner (IVF/ET), gamete intrafallopian transfer (GIFT) og intracytoplasmatisk sperm injektion (ICSI)). 4.2 Dosering Generelt: De anbefalede doser beskrevet forneden er sammenlignelige med de doser, som sædvanligvis gælder for FSH udvundet af urin. Disse doser blev også anvendt i sammenlignende kliniske studier med Puregon og FSH udvundet af urin. Disse studier viste, at Puregon er mere effektivt end FSH udvundet af urin udtrykt ved en lavere total dosis og kortere behandlingstid med henblik på opnåelse af præovulatoriske forhold. Derfor kan det være hensigtsmæssigt at indgive en lavere dosis Puregon end FSH udvundet af urin. Dette råd er ikke kun relevant med henblik på at optimere udviklingen af folliker men også med henblik på at minimere risikoen for uønsket ovariehyperstimulation. Til dette formål findes Puregon også i styrkerne 50 IE og 100 IE. Dosering: Der er store inter- og intraindividuelle variationer i ovariernes respons på eksogene gonadotropiner. Dette gør det umuligt at opsætte et standard doseringsskema. Derfor bør dosis justeres individuelt afhængig af ovariernes respons. Dette kræver ultrasonografi og måling af østradiol niveauerne. 7 som bestemt ved Ph.Eur. test for FSH i in vivo bioaktivitet og på basis af den molære ekstinktions-koefficient ved 277 nm (ε s : mg -1 cm -1 ) = 1.066. 13

Efter hypofyse desensibilisering induceret ved hjælp af en GnRH agonist, kan det være nødvendigt at indgive en højere dosis Puregon for at opnå tilstrækkelig follikelrespons. Klinisk erfaring med Puregon er baseret på op til 3 behandlingscykli i begge indikationer. Generel erfaring med in vitro fertilisation har vist, at succesraten for behandlingen forbliver stabil under de 4 første forsøg og falder derefter gradvist. Anovulation Generelt anbefales det at bruge et "step-up" behandlingsskema. Dette starter sædvanligvis med en daglig administration på 75 IE FSH. Dosis vedligeholdes i mindst 7 dage. Hvis der ingen ovarierepons er, forhøjes den daglig dosis gradvist, indtil follikelvæksten og/eller østradiol niveauerne indikerer et tilstrækkeligt farmakodynamisk respons. En daglig stigningsrate i østradiol niveauerne på 40-100% regnes for at være optimal. Den daglige dosis vedligeholdes herefter, indtil præovulatoriske forhold nås. Præovulatoriske forhold er nået, når ultrasonografi viser en dominant follikel på mindst 18 mm i diameter, og/eller når plasma østradiol niveauerne er nået op på 300-900 picogram/ml (1000-3000 pmol/l). Sædvanligvis nås denne tilstand efter 7-14 dages behandling. Herefter afbrydes behandlingen med Puregon, og ovulation kan induceres ved at administrere humant choriongonadotropin (hcg). Hvis antallet af responderende follikler er for højt, eller østradiol niveauerne stiger for hurtigt, dvs. mere end en daglig fordobling i 2 eller 3 på hinanden følgende dage, bør den daglige dosis sættes ned. Eftersom follikler på mere end 14 mm i diameter kan meføre graviditeter, medfører multiple præovulatoriske follikler på mere end 14 mm i diameter en risiko for flerfoldsgraviditeter. I sidstnævnte tilfælde bør hcg behandlingen afbrydes, og graviditet undgås for at udelukke flerfoldsgraviditeter. Kontrolleret ovariehyperstimulation ved medicinsk assisteret reproduktion Forskellige stimulationsregimer kan benyttes. En startdosis på 150-225 IE anbefales i mindst de 4 første dage af behandlingen. Derefter justeres dosis individuelt afhængig af ovariernes respons. Kliniske studier har vist, at vedligeholdelsesdosis varierende fra 75-375 IE i 6-12 dage er tilstrækkelig, selv om længere behandling kan være nødvendig. Puregon kan enten gives alene eller i kombination med en GnRH agonist med henblik på at forhindre præmatur luteinisering. I sidstnævnte tilfælde kan det være nødvendigt at give en højere total behandlingsdosis. Ovariernes respons monitoreres ved hjælp af ultrasonografi og måling af østradiol niveauerne. Når ultrasonografi viser tilstedeværelsen af mindst 3 follikler målende 16-20 mm, og der er opnået en god østradiol respons (plasma niveauer på ca. 300-400 picogram/ml (1000-1300 pmol/l) for hver follikel med en diameter større end 18 mm), induceres den sidste fase af follikelmodningen ved indgivelse af hcg. Ægudtagningen finder sted 34-35 timer senere. Administrationsmåde: Puregon skal opblandes med den medfølgende solvens. Opløsningen bør anvendes straks. For at forhindre smertefuld injektion og minimere udsivning fra injektionsstedet bør Puregon opløsningen indgives langsomt intramuskulært eller subkutant. Ved subkutan injektion bør injektionsstedet ikke være det samme hver gang for at forhindre lipoatrofi. Ubrugt opløsning bør destrueres. Subkutan injektion af Puregon kan udføres af patienten selv eller dennes partner, forudsat de har modtaget fyldestgørende instruktioner af lægen. Selvadministration af Puregon bør kun foretages af patienter, som er velmotiverede, har fået udførlige instruktioner og har adgang til ekspertråd. 14

4.3 Kontraindikationer Tumorer i ovarierne, mammae, uterus, hypofysen eller hypothalamus. Graviditet eller amning. Udiagnosticeret vaginalblødning. Overfølsomhed overfor indholdsstofferne i Puregon. Primær ovarieinsufficiens. Ovariecyster eller forstørret ovarier som ikke har relation til polycystisk ovariesyndrom. Misdannelser af genitalia som gør graviditet umulig. Fibromer i uterus, som er uforenelige med graviditet. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Tilstedeværelsen af ukontrollerede non-gonadale endokrinopatier (f.eks. sygdomme i thyreoidea, binyrer eller hypofyse) bør udelukkes. Efter ovulationsinduktion med gonadotropiner er der en øget risiko for flerfoldsgraviditeter. Der har ikke været rapporteret om overfølsomhed i forbindelse med Puregon, men muligheden for anafylaktisk respons foreligger. Den første Puregon injektion bør kun gives under direkte medicinsk overvågning. Eftersom infertile kvinder, som er i assisteret reproduktionsbehandling, og især i in vitro fertilisationsbehandling (IVF), ofte har abnormaliteter i æggelederne, kan forekomsten af ektopiske graviditeter være forøget. Det er derfor vigtigt ved hjælp af ultralyd tidligt at bestemme, at graviditeten er intrauterin. Abortraten hos kvinder i assisteret reproduktionsbehandling er højere end i den normale population. Uønsket ovariehyperstimulation Ved behandling af kvindelige patienter bør der ved hjælp af ultrasonografi foretages målinger af follikeludviklingen samt bestemmelse af østradiol niveauerne før behandling og med regelmæssige intervaller under behandlingen. Bortset fra udviklingen af et højt antal follikler, kan østradiol niveauerne stige meget hurtigt, f.eks. mere end en daglig fordobling i 2 eller 3 på hinanden følgende dage, og muligvis nå usædvanlige høje værdier. Diagnosen på ovariehyperstimulation kan evt. bekræftes ved hjælp af ultralydsundersøgelse. Hvis denne uønskede hyperstimulation indtræder (dvs. ikke som en del af kontrolleret ovariehyperstimulation ved medicinsk assisteret reproduktion), bør administrationen af Puregon afbrydes. I dette tilfælde skal graviditet undgås, og der må ikke indgives hcg, fordi administration af hcg kan inducere ovariehyperstimulationssyndromet, foruden multiple ovulationer. De kliniske symptomer, som optræder ved mild ovariehyperstimulation, er abdominale smerter, kvalme, diaré, og mild til moderat forstørrelse af ovarierne og ovariecyster. I sjældne tilfælde kan der opstå alvorligt ovariehyperstimulationssyndrom, som kan være livstruende. Dette er karakteriseret ved store ovariecyster (tilbøjelige til at sprænges), ascites, ofte hydrothorax og vægtøgning. I sjældne tilfælde har arteriotromboemboliske processer været forbundet med gonadotropin terapi. Dette kan optræde i forbindelse med Puregon /hcg behandling. 4.5 Interaktioner Samtidig brug af Puregon og clomifen citrat kan forstærke follikelresponset. Efter desensibilisering af hypofysen ved brug af GnRH agonist, kan det være nødvendigt at give en højere dosis Puregon for at fremkalde tilstrækkelig follikelrespons. 4.6 Graviditet og amning Puregon må ikke anvendes under graviditet og amning. 4.7 Trafikfarlighed 15

Så vidt vides har denne medicin ikke indflydelse på årvågenheden og koncentrationsevnen. 16

4.8 Bivirkninger Uønsket ovariehyperstimulation er blevet observeret hos 5% af Puregon brugerne. Karakteriske symptomer på disse tilstande er blevet beskrevet (se afsnit 4.4 "Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen"). Klinisk anvendelse af Puregon givet intramuskulært eller subkutant kan medføre reaktioner på injektionsstedet såsom blå mærker, smerter, rødme, hævelse og kløe; hovedparten af disse reaktioner er milde. Generaliserede reaktioner er ikke blevet observeret. Dannelse af antistoffer mod follitropin beta eller proteiner udvundet fra værtscellen er ikke observeret under behandling. En let øget risiko for ektopisk graviditet og multiple svangerskaber er observeret. I sjældne tilfælde er arteriotromboembolisme blevet forbundet med menotropin/hcg terapi. Dette kan også optræde i forbindelse med Puregon/hCG behandling. 4.9 Overdosering Der er ingen data tilgængelige på Puregons akutte toksicitet i mennesker, men Puregons og gonadotropin præparaters akutte toksicitet, undersøgt i dyreforsøg, har vist sig at være meget lav. Dog kan en for høj dosis resultere i hyperstimulation af ovarierne (se Uønsket hyperstimulation, afsnit 4.4). 5. FARMAKOLOGISKE OPLYSNINGER 5.0 Terapeutisk klassifikation Gonadotropiner G03G. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Puregon indeholder rekombinant FSH. Dette stof produceres ved hjælp af rekombinant DNA teknologi, idet man anvender ovarieceller fra kinesiske hamstre, som er tilført de humane FSH subunit gener. Den primære aminosyre sekvens er identisk med det naturlige humane FSH. Man ved, at der eksisterer små forskelle i kulhydratkædestrukturen. FSH er uundværlig for den normale follikelvækst og -modning og den gonadale produktion af steroider. Hos kvinder er mængden af FSH kritisk for indtræden og varigheden af follikeludviklingen, og som følge heraf for tidspunktet for og antallet af follikler som modnes. Puregon kan derfor bruges til stimulation af follikeludviklingen og produktionen af steroider i udvalgte tilfælde af manglende gonadal funktion. Endvidere kan Puregon bruges til at fremme udviklingen af multiple follikler ved medicinsk assisteret reproduktion (f.eks. in vitro fertilisering/overførsel af embryoner (IVF/ET), gamete intrafallopian transfer (GIFT) og ved intracytoplasmisk sperminjektion (ICSI). Behandling med Puregon efterfølges sædvanligvis af administration af hcg for at inducere den sidste fase af follikelmodningen, genoptagelse af meiosen og follikelruptur. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter intramuskulær eller subkutan administration af Puregon nås maksimum FSH koncentrationer indenfor ca. 12 timer. På grund af den vedvarende afgivelse fra injektionsstedet og eliminationshalveringstiden på ca. 40 timer (varierende fra 12 til 70 timer), forbliver FSH niveauerne forhøjet i 24-48 timer. På grund af den relativt lange elimination vil gentagen administration af den samme dosis medføre FSH plasma koncentrationer, som er ca. 1,5-2,5 gange højere end efter enkelt dosis administration. Denne stigning medvirker til opnåelsen af terapeutiske FSH koncentrationer. Der er ingen signifikant farmakokinetiske forskelle mellem intramuskulær og subkutan administration af Puregon. Begge administrationsformer har en absolut biotilgængelighed på ca. 17

77%. Rekombinant FSH er biokemisk meget lig humant FSH udvundet af urin, og det fordeles, metaboliseres og udskilles på samme måde. 5.3 Prækliniske oplysninger Enkelt dosis administration af Puregon til rotter har ikke induceret toksikologisk signifikante virkninger. I gentagne dosis forsøg på rotter (2 uger) og hunde (13 uger), op til 100 gange mere end den maksimale humane dosis, har Puregon ikke induceret toksikologisk signifikante virkninger. Puregon udviste intet mutagent potentiale i Ames testen eller i in vitro kromosom afvigelsestesten med humane lymfocytter. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Indholdsstoffer Tørstoffet indeholder sucrose, natrium citrat, polysorbat 20. ph værdien kan være blevet justeret med saltsyre og/eller natriumhydroxid. Ampullen med solvens indeholder natrium klorid (4,5 mg) og sterilt vand (1,0 ml). Kvaliteten af alle indholdsstoffer er i overensstemmelse med specifikationerne in den Europæiske Farmakopé (Ph. Eur.) 6.2 Uforligeligheder Det er ikke undersøgt, om der er uforligeligheder med anden medicin, og man bør derfor undgå at blande Puregon med anden medicin. 6.3 Opbevaringstid Holdbarheden af Puregon er 2 år, under forudsætning af at opbevaring finder sted som anført under pkt. 6.4. Puregon kan anvendes indtil udløbsdatoen trykt på pakningen. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares under 30 o C. Beskyttet mod lys. Må ikke fryses. Opbevar Puregon utilgængeligt for børn. 6.5 Emballage En pakke Puregon indeholder: 1 hætteglas follitropin beta samt 1 ampul solvens eller 3 hætteglas follitropin beta samt 3 ampuller solvens eller 5 hætteglas follitropin beta samt 5 ampuller solvens eller 10 /hætteglas follitropin beta samt 10 ampuller solvens Puregon hætteglas indeholder en steril frysetørret kage (svarende til 75 IE FSH aktivitet). Solvens ampullerne indeholder 1 ml sterilt salt 0,45%. 6.6 Instruktioner vedr. håndtering Puregon bør opblandes med den medfølgende solvens ved hjælp af en let, svingende bevægelse. Kraftige rystelser bør undgås. Opløsningen bør ikke anvendes, hvis den indeholder partikler eller er uklar. Indholdet af hætteglas bør også bruges straks efter opblanding. Destruér evt. overskydende opløsning. 18

7. REGISTRERINGSINDEHAVER Organon (Ireland) Ltd., PO Box 2857, Dryham Road, Swords Co. Dublin, Ireland 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSES NR. 9. DATO FOR GODKENDELSE/FORNYELSE AF GODKENDELSE 10. DATO FOR REVISION AF PRODUKTRESUMÉ 19

Efter hypofyse desensibilisering induceret ved hjælp af en GnRH agonist, kan det være nødvendigt at indgive en højere dosis Puregon for at opnå tilstrækkelig follikelrespons. Klinisk erfaring med Puregon er baseret på op til 3 behandlingscykli i begge indikationer. Generel erfaring med in vitro fertilisation har vist, at succesraten for behandlingen forbliver stabil under de 4 første forsøg og falder derefter gradvist. Anovulation Generelt anbefales det at bruge et "step-up" behandlingsskema. Dette starter sædvanligvis med en daglig administration på 75 IE FSH. Dosis vedligeholdes i mindst 7 dage. Hvis der ingen ovarierepons er, forhøjes den daglig dosis gradvist, indtil follikelvæksten og/eller østradiol niveauerne indikerer et tilstrækkeligt farmakodynamisk respons. En daglig stigningsrate i østradiol niveauerne på 40-100% regnes for at være optimal. Den daglige dosis vedligeholdes herefter, indtil præovulatoriske forhold nås. Præovulatoriske forhold er nået, når ultrasonografi viser en dominant follikel på mindst 18 mm i diameter, og/eller når plasma østradiol niveauerne er nået op på 300-900 picogram/ml (1000-3000 pmol/l). Sædvanligvis nås denne tilstand efter 7-14 dages behandling. Herefter afbrydes behandlingen med Puregon, og ovulation kan induceres ved at administrere humant choriongonadotropin (hcg). Hvis antallet af responderende follikler er for højt, eller østradiol niveauerne stiger for hurtigt, dvs. mere end en daglig fordobling i 2 eller 3 på hinanden følgende dage, bør den daglige dosis sættes ned. Eftersom follikler på mere end 14 mm i diameter kan meføre graviditeter, medfører multiple præovulatoriske follikler på mere end 14 mm i diameter en risiko for flerfoldsgraviditeter. I sidstnævnte tilfælde bør hcg behandlingen afbrydes, og graviditet undgås for at udelukke flerfoldsgraviditeter. Kontrolleret ovariehyperstimulation ved medicinsk assisteret reproduktion Forskellige stimulationsregimer kan benyttes. En startdosis på 150-225 IE anbefales i mindst de 4 første dage af behandlingen. Derefter justeres dosis individuelt afhængig af ovariernes respons. Kliniske studier har vist, at vedligeholdelsesdosis varierende fra 75-375 IE i 6-12 dage er tilstrækkelig, selv om længere behandling kan være nødvendig. Puregon kan enten gives alene eller i kombination med en GnRH agonist med henblik på at forhindre præmatur luteinisering. I sidstnævnte tilfælde kan det være nødvendigt at give en højere total behandlingsdosis. Ovariernes respons monitoreres ved hjælp af ultrasonografi og måling af østradiol niveauerne. Når ultrasonografi viser tilstedeværelsen af mindst 3 follikler målende 16-20 mm, og der er opnået en god østradiol respons (plasma niveauer på ca. 300-400 picogram/ml (1000-1300 pmol/l) for hver follikel med en diameter større end 18 mm), induceres den sidste fase af follikelmodningen ved indgivelse af hcg. Ægudtagningen finder sted 34-35 timer senere. Administrationsmåde: Puregon skal opblandes med den medfølgende solvens. Opløsningen bør anvendes straks. For at forhindre smertefuld injektion og minimere udsivning fra injektionsstedet bør Puregon opløsningen indgives langsomt intramuskulært eller subkutant. Ved subkutan injektion bør injektionsstedet ikke være det samme hver gang for at forhindre lipoatrofi. Ubrugt opløsning bør destrueres. Subkutan injektion af Puregon kan udføres af patienten selv eller dennes partner, forudsat de har modtaget fyldestgørende instruktioner af lægen. Selvadministration af Puregon bør kun foretages af patienter, som er velmotiverede, har fået udførlige instruktioner og har adgang til ekspertråd. 21

4.3 Kontraindikationer Tumorer i ovarierne, mammae, uterus, hypofysen eller hypothalamus. Graviditet eller amning. Udiagnosticeret vaginalblødning. Overfølsomhed overfor indholdsstofferne i Puregon. Primær ovarieinsufficiens. Ovariecyster eller forstørret ovarier som ikke har relation til polycystisk ovariesyndrom. Misdannelser af genitalia som gør graviditet umulig. Fibromer i uterus, som er uforenelige med graviditet. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Tilstedeværelsen af ukontrollerede non-gonadale endokrinopatier (f.eks. sygdomme i thyreoidea, binyrer eller hypofyse) bør udelukkes. Efter ovulationsinduktion med gonadotropiner er der en øget risiko for flerfoldsgraviditeter. Der har ikke været rapporteret om overfølsomhed i forbindelse med Puregon, men muligheden for anafylaktisk respons foreligger. Den første Puregon injektion bør kun gives under direkte medicinsk overvågning. Eftersom infertile kvinder, som er i assisteret reproduktionsbehandling, og især i in vitro fertilisationsbehandling (IVF), ofte har abnormaliteter i æggelederne, kan forekomsten af ektopiske graviditeter være forøget. Det er derfor vigtigt ved hjælp af ultralyd tidligt at bestemme, at graviditeten er intrauterin. Abortraten hos kvinder i assisteret reproduktionsbehandling er højere end i den normale population. Uønsket ovariehyperstimulation Ved behandling af kvindelige patienter bør der ved hjælp af ultrasonografi foretages målinger af follikeludviklingen samt bestemmelse af østradiol niveauerne før behandling og med regelmæssige intervaller under behandlingen. Bortset fra udviklingen af et højt antal follikler, kan østradiol niveauerne stige meget hurtigt, f.eks. mere end en daglig fordobling i 2 eller 3 på hinanden følgende dage, og muligvis nå usædvanlige høje værdier. Diagnosen på ovariehyperstimulation kan evt. bekræftes ved hjælp af ultralydsundersøgelse. Hvis denne uønskede hyperstimulation indtræder (dvs. ikke som en del af kontrolleret ovariehyperstimulation ved medicinsk assisteret reproduktion), bør administrationen af Puregon afbrydes. I dette tilfælde skal graviditet undgås, og der må ikke indgives hcg, fordi administration af hcg kan inducere ovariehyperstimulationssyndromet, foruden multiple ovulationer. De kliniske symptomer, som optræder ved mild ovariehyperstimulation, er abdominale smerter, kvalme, diaré, og mild til moderat forstørrelse af ovarierne og ovariecyster. I sjældne tilfælde kan der opstå alvorligt ovariehyperstimulationssyndrom, som kan være livstruende. Dette er karakteriseret ved store ovariecyster (tilbøjelige til at sprænges), ascites, ofte hydrothorax og vægtøgning. I sjældne tilfælde har arteriotromboemboliske processer været forbundet med gonadotropin terapi. Dette kan optræde i forbindelse med Puregon /hcg behandling. 4.5 Interaktioner Samtidig brug af Puregon og clomifen citrat kan forstærke follikelresponset. Efter desensibilisering af hypofysen ved brug af GnRH agonist, kan det være nødvendigt at give en højere dosis Puregon for at fremkalde tilstrækkelig follikelrespons. 4.6 Graviditet og amning Puregon må ikke anvendes under graviditet og amning. 4.7 Trafikfarlighed 22

Så vidt vides har denne medicin ikke indflydelse på årvågenheden og koncentrationsevnen. 23

4.8 Bivirkninger Uønsket ovariehyperstimulation er blevet observeret hos 5% af Puregon brugerne. Karakteriske symptomer på disse tilstande er blevet beskrevet (se afsnit 4.4 "Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen"). Klinisk anvendelse af Puregon givet intramuskulært eller subkutant kan medføre reaktioner på injektionsstedet såsom blå mærker, smerter, rødme, hævelse og kløe; hovedparten af disse reaktioner er milde. Generaliserede reaktioner er ikke blevet observeret. Dannelse af antistoffer mod follitropin beta eller proteiner udvundet fra værtscellen er ikke observeret under behandling. En let øget risiko for ektopisk graviditet og multiple svangerskaber er observeret. I sjældne tilfælde er arteriotromboembolisme blevet forbundet med menotropin/hcg terapi. Dette kan også optræde i forbindelse med Puregon/hCG behandling. 4.9 Overdosering Der er ingen data tilgængelige på Puregons akutte toksicitet i mennesker, men Puregons og gonadotropin præparaters akutte toksicitet, undersøgt i dyreforsøg, har vist sig at være meget lav. Dog kan en for høj dosis resultere i hyperstimulation af ovarierne (se Uønsket hyperstimulation, afsnit 4.4). 5. FARMAKOLOGISKE OPLYSNINGER 5.0 Terapeutisk klassifikation Gonadotropiner G03G. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Puregon indeholder rekombinant FSH. Dette stof produceres ved hjælp af rekombinant DNA teknologi, idet man anvender ovarieceller fra kinesiske hamstre, som er tilført de humane FSH subunit gener. Den primære aminosyre sekvens er identisk med det naturlige humane FSH. Man ved, at der eksisterer små forskelle i kulhydratkædestrukturen. FSH er uundværlig for den normale follikelvækst og -modning og den gonadale produktion af steroider. Hos kvinder er mængden af FSH kritisk for indtræden og varigheden af follikeludviklingen, og som følge heraf for tidspunktet for og antallet af follikler som modnes. Puregon kan derfor bruges til stimulation af follikeludviklingen og produktionen af steroider i udvalgte tilfælde af manglende gonadal funktion. Endvidere kan Puregon bruges til at fremme udviklingen af multiple follikler ved medicinsk assisteret reproduktion (f.eks. in vitro fertilisering/overførsel af embryoner (IVF/ET), gamete intrafallopian transfer (GIFT) og ved intracytoplasmisk sperminjektion (ICSI). Behandling med Puregon efterfølges sædvanligvis af administration af hcg for at inducere den sidste fase af follikelmodningen, genoptagelse af meiosen og follikelruptur. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter intramuskulær eller subkutan administration af Puregon nås maksimum FSH koncentrationer indenfor ca. 12 timer. På grund af den vedvarende afgivelse fra injektionsstedet og eliminationshalveringstiden på ca. 40 timer (varierende fra 12 til 70 timer), forbliver FSH niveauerne forhøjet i 24-48 timer. På grund af den relativt lange elimination vil gentagen administration af den samme dosis medføre FSH plasma koncentrationer, som er ca. 1,5-2,5 gange højere end efter enkelt dosis administration. Denne stigning medvirker til opnåelsen af terapeutiske FSH koncentrationer. Der er ingen signifikant farmakokinetiske forskelle mellem intramuskulær og subkutan administration af Puregon. Begge administrationsformer har en absolut biotilgængelighed på ca. 24

77%. Rekombinant FSH er biokemisk meget lig humant FSH udvundet af urin, og det fordeles, metaboliseres og udskilles på samme måde. 25

5.3 Prækliniske oplysninger Enkelt dosis administration af Puregon til rotter har ikke induceret toksikologisk signifikante virkninger. I gentagne dosis forsøg på rotter (2 uger) og hunde (13 uger), op til 100 gange mere end den maksimale humane dosis, har Puregon ikke induceret toksikologisk signifikante virkninger. Puregon udviste intet mutagent potentiale i Ames testen eller i in vitro kromosom afvigelsestesten med humane lymfocytter. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Indholdsstoffer Tørstoffet indeholder sucrose, natrium citrat, polysorbat 20. ph værdien kan være blevet justeret med saltsyre og/eller natriumhydroxid. Ampullen med solvens indeholder natrium klorid (4,5 mg) og sterilt vand (1,0 ml). Kvaliteten af alle indholdsstoffer er i overensstemmelse med specifikationerne in den Europæiske Farmakopé (Ph. Eur.) 6.2 Uforligeligheder Det er ikke undersøgt, om der er uforligeligheder med anden medicin, og man bør derfor undgå at blande Puregon med anden medicin. 6.3 Opbevaringstid Holdbarheden af Puregon er 2 år, under forudsætning af at opbevaring finder sted som anført under pkt. 6.4. Puregon kan anvendes indtil udløbsdatoen trykt på pakningen. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares under 30 o C. Beskyttet mod lys. Må ikke fryses. Opbevar Puregon utilgængeligt for børn. 6.5 Emballage En pakke Puregon indeholder: 1 ampul follitropin beta samt 1 ampul solvens eller 3 ampuller follitropin beta samt 3 ampuller solvens eller 5 ampuller follitropin beta samt 5 ampuller solvens eller 10 ampuller follitropin beta samt 10 ampuller solvens Puregon ampuller indeholder en steril frysetørret kugle (kaldet lyosphere) svarende til 100 IE FSH aktivitet. Solvens ampullerne indeholder 1 ml sterilt salt 0,45%. 6.6 Instruktioner vedr. håndtering Puregon bør opblandes med den medfølgende solvens ved hjælp af en let, svingende bevægelse. Kraftige rystelser bør undgås. Opløsningen bør ikke anvendes, hvis den indeholder partikler eller er uklar. Eftersom en åbnet ampul ikke kan lukkes igen på en sådan måde, at der kan garanteres for indholdets sterilitet, bør opløsningen bruges straks efter opblanding. Destruér evt. overskydende opløsning. 26

7. REGISTRERINGSINDEHAVER Organon (Ireland) Ltd, PO Box 2857, Dryham Road., Swords Co. Dublin, Ireland 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSES NR. 9. DATO FOR GODKENDELSE/FORNYELSE AF GODKENDELSE 10. DATO FOR REVISION AF PRODUKTRESUMÉ 27

Efter hypofyse desensibilisering induceret ved hjælp af en GnRH agonist, kan det være nødvendigt at indgive en højere dosis Puregon for at opnå tilstrækkelig follikelrespons. Klinisk erfaring med Puregon er baseret på op til 3 behandlingscykli i begge indikationer. Generel erfaring med in vitro fertilisation har vist, at succesraten for behandlingen forbliver stabil under de 4 første forsøg og falder derefter gradvist. Anovulation Generelt anbefales det at bruge et "step-up" behandlingsskema. Dette starter sædvanligvis med en daglig administration på 75 IE FSH. Dosis vedligeholdes i mindst 7 dage. Hvis der ingen ovarierepons er, forhøjes den daglig dosis gradvist, indtil follikelvæksten og/eller østradiol niveauerne indikerer et tilstrækkeligt farmakodynamisk respons. En daglig stigningsrate i østradiol niveauerne på 40-100% regnes for at være optimal. Den daglige dosis vedligeholdes herefter, indtil præovulatoriske forhold nås. Præovulatoriske forhold er nået, når ultrasonografi viser en dominant follikel på mindst 18 mm i diameter, og/eller når plasma østradiol niveauerne er nået op på 300-900 picogram/ml (1000-3000 pmol/l). Sædvanligvis nås denne tilstand efter 7-14 dages behandling. Herefter afbrydes behandlingen med Puregon, og ovulation kan induceres ved at administrere humant choriongonadotropin (hcg). Hvis antallet af responderende follikler er for højt, eller østradiol niveauerne stiger for hurtigt, dvs. mere end en daglig fordobling i 2 eller 3 på hinanden følgende dage, bør den daglige dosis sættes ned. Eftersom follikler på mere end 14 mm i diameter kan meføre graviditeter, medfører multiple præovulatoriske follikler på mere end 14 mm i diameter en risiko for flerfoldsgraviditeter. I sidstnævnte tilfælde bør hcg behendlingen afbrydes, og graviditet undgås for at udelukke flerfoldsgraviditeter. Kontrolleret ovariehyperstimulation ved medicinsk assisteret reproduktion Forskellige stimulationsregimer kan benyttes. En startdosis på 150-225 IE anbefales i mindst de 4 første dage af behandlingen. Derefter justeres dosis individuelt afhængig af ovariernes respons. Kliniske studier har vist, at vedligeholdelsesdosis varierende fra 75-375 IE i 6-12 dage er tilstrækkelig, selv om længere behandling kan være nødvendig. Puregon kan enten gives alene eller i kombination med en GnRH agonist med henblik på at forhindre præmatur luteinisering. I sidstnævnte tilfælde kan det være nødvendigt at give en højere total behandlingsdosis. Ovariernes respons monitoreres ved hjælp af ultrasonografi og måling af østradiol niveauerne. Når ultrasonografi viser tilstedeværelsen af mindst 3 follikler målende 16-20 mm, og der er opnået en god østradiol respons (plasma niveauer på ca. 300-400 picogram/ml (1000-1300 pmol/l) for hver follikel med en diameter større end 18 mm), induceres den sidste fase af follikelmodningen ved indgivelse af hcg. Ægudtagningen finder sted 34-35 timer senere. Administrationsmåde: Puregon skal opblandes med den medfølgende solvens. Opløsningen bør anvendes straks. For at forhindre smertefuld injektion og minimere udsivning fra injektionsstedet bør Puregon opløsningen indgives langsomt intramuskulært eller subkutant. Ved subkutan injektion bør injektionsstedet ikke være det samme hver gang for at forhindre lipoatrofi. Ubrugt opløsning bør destrueres. Subkutan injektion af Puregon kan udføres af patienten selv eller dennes partner, forudsat de har modtaget fyldestgørende instruktioner af lægen. Selvadministration af Puregon bør kun foretages af patienter, som er velmotiverede, har fået udførlige instruktioner og har adgang til ekspertråd. 29

4.3 Kontraindikationer Tumorer i ovarierne, mammae, uterus, hypofysen eller hypothalamus. Graviditet eller amning. Udiagnosticeret vaginalblødning. Overfølsomhed overfor indholdsstofferne i Puregon. Primær ovarieinsufficiens. Ovariecyster eller forstørret ovarier som ikke har relation til polycystisk ovariesyndrom. Misdannelser af genitalia som gør graviditet umulig. Fibromer i uterus, som er uforenelige med graviditet. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Tilstedeværelsen af ukontrollerede non-gonadale endokrinopatier (f.eks. sygdomme i thyreoidea, binyrer eller hypofyse) bør udelukkes. Efter ovulationsinduktion med gonadotropiner er der en øget risiko for flerfoldsgraviditeter. Der har ikke været rapporteret om overfølsomhed i forbindelse med Puregon, men muligheden for anafylaktisk respons foreligger. Den første Puregon injektion bør kun gives under direkte medicinsk overvågning. Eftersom infertile kvinder, som er i assisteret reproduktionsbehandling, og især i in vitro fertilisationsbehandling (IVF), ofte har abnormaliteter i æggelederne, kan forekomsten af ektopiske graviditeter være forøget. Det er derfor vigtigt ved hjælp af ultralyd tidligt at bestemme, at graviditeten er intrauterin. Abortraten hos kvinder i assisteret reproduktionsbehandling er højere end i den normale population. Uønsket ovariehyperstimulation Ved behandling af kvindelige patienter bør der ved hjælp af ultrasonografi foretages målinger af follikeludviklingen samt bestemmelse af østradiol niveauerne før behandling og med regelmæssige intervaller under behandlingen. Bortset fra udviklingen af et højt antal follikler, kan østradiol niveauerne stige meget hurtigt, f.eks. mere end en daglig fordobling i 2 eller 3 på hinanden følgende dage, og muligvis nå usædvanlige høje værdier. Diagnosen på ovariehyperstimulation kan evt. bekræftes ved hjælp af ultralydsundersøgelse. Hvis denne uønskede hyperstimulation indtræder (dvs. ikke som en del af kontrolleret ovariehyperstimulation ved medicinsk assisteret reproduktion), bør administrationen af Puregon afbrydes. I dette tilfælde skal graviditet undgås, og der må ikke indgives hcg, fordi administration af hcg kan inducere ovariehyperstimulationssyndromet, foruden multiple ovulationer. De kliniske symptomer, som optræder ved mild ovariehyperstimulation, er abdominale smerter, kvalme, diaré, og mild til moderat forstørrelse af ovarierne og ovariecyster. I sjældne tilfælde kan der opstå alvorligt ovariehyperstimulationssyndrom, som kan være livstruende. Dette er karakteriseret ved store ovariecyster (tilbøjelige til at sprænges), ascites, ofte hydrothorax og vægtøgning. I sjældne tilfælde har arteriotromboemboliske processer været forbundet med gonadotropin terapi. Dette kan optræde i forbindelse med Puregon /hcg behandling. 4.5 Interaktioner Samtidig brug af Puregon og clomifen citrat kan forstærke follikelresponset. Efter desensibilisering af hypofysen ved brug af GnRH agonist, kan det være nødvendigt at give en højere dosis Puregon for at fremkalde tilstrækkelig follikelrespons. 4.6 Graviditet og amning Puregon må ikke anvendes under graviditet og amning. 30

4.7 Trafikfarlighed Så vidt vides har denne medicin ikke indflydelse på årvågenheden og koncentrationsevnen. 31

4.8 Bivirkninger Uønsket ovariehyperstimulation er blevet observeret hos 5% af Puregon brugerne. Karakteriske symptomer på disse tilstande er blevet beskrevet (se afsnit 4.4 "Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen"). Klinisk anvendelse af Puregon givet intramuskulært eller subkutant kan medføre reaktioner på injektionsstedet såsom blå mærker, smerter, rødme, hævelse og kløe; hovedparten af disse reaktioner er milde. Generaliserede reaktioner er ikke blevet observeret. Dannelse af antistoffer mod follitropin beta eller proteiner udvundet fra værtscellen er ikke observeret under behandling. En let øget risiko for ektopisk graviditet og multiple svangerskaber er observeret. I sjældne tilfælde er arteriotromboembolisme blevet forbundet med menotropin/hcg terapi. Dette kan også optræde i forbindelse med Puregon/hCG behandling. 4.9 Overdosering Der er ingen data tilgængelige på Puregons akutte toksicitet i mennesker, men Puregons og gonadotropin præparaters akutte toksicitet, undersøgt i dyreforsøg, har vist sig at være meget lav. Dog kan en for høj dosis resultere i hyperstimulation af ovarierne (se Uønsket hyperstimulation, afsnit 4.4). 5. FARMAKOLOGISKE OPLYSNINGER 5.0 Terapeutisk klassifikation Gonadotropiner G03G. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Puregon indeholder rekombinant FSH. Dette stof produceres ved hjælp af rekombinant DNA teknologi, idet man anvender ovarieceller fra kinesiske hamstre, som er tilført de humane FSH subunit gener. Den primære aminosyre sekvens er identisk med det naturlige humane FSH. Man ved, at der eksisterer små forskelle i kulhydratkædestrukturen. FSH er uundværlig for den normale follikelvækst og -modning og den gonadale produktion af steroider. Hos kvinder er mængden af FSH kritisk for indtræden og varigheden af follikeludviklingen, og som følge heraf for tidspunktet for og antallet af follikler som modnes. Puregon kan derfor bruges til stimulation af follikeludviklingen og produktionen af steroider i udvalgte tilfælde af manglende gonadal funktion. Endvidere kan Puregon bruges til at fremme udviklingen af multiple follikler ved medicinsk assisteret reproduktion (f.eks. in vitro fertilisering/overførsel af embryoner (IVF/ET), gamete intrafallopian transfer (GIFT) og ved intracytoplasmisk sperminjektion (ICSI). Behandling med Puregon efterfølges sædvanligvis af administration af hcg for at inducere den sidste fase af follikelmodningen, genoptagelse af meiosen og follikelruptur. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter intramuskulær eller subkutan administration af Puregon nås maksimum FSH koncentrationer indenfor ca. 12 timer. På grund af den vedvarende afgivelse fra injektionsstedet og eliminationshalveringstiden på ca. 40 timer (varierende fra 12 til 70 timer), forbliver FSH niveauerne forhøjet i 24-48 timer. På grund af den relativt lange elimination vil gentagen administration af den samme dosis medføre FSH plasma koncentrationer, som er ca. 1,5-2,5 gange højere end efter enkelt dosis administration. Denne stigning medvirker til opnåelsen af terapeutiske FSH koncentrationer. Der er ingen signifikant farmakokinetiske forskelle mellem intramuskulær og subkutan administration af Puregon. Begge administrationsformer har en absolut biotilgængelighed på ca. 77%. Rekombinant FSH er biokemisk meget lig humant FSH udvundet af urin, og det fordeles, metaboliseres og udskilles på samme måde. 32

5.3 Prækliniske oplysninger Enkelt dosis administration af Puregon til rotter har ikke induceret toksikologisk signifikante virkninger. I gentagne dosis forsøg på rotter (2 uger) og hunde (13 uger), op til 100 gange mere end den maksimale humane dosis, har Puregon ikke induceret toksikologisk signifikante virkninger. Puregon udviste intet mutagent potentiale i Ames testen eller i in vitro kromosom afvigelsestesten med humane lymfocytter. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Indholdsstoffer Tørstoffet indeholder sucrose, natrium citrat, polysorbat 20. ph værdien kan være blevet justeret med saltsyre og/eller natriumhydroxid. Ampullen med solvens indeholder natrium klorid (4,5 mg) og sterilt vand (1,0 ml). Kvaliteten af alle indholdsstoffer er i overensstemmelse med specifikationerne in den Europæiske Farmakopé (Ph. Eur.) 6.2 Uforligeligheder Det er ikke undersøgt, om der er uforligeligheder med anden medicin, og man bør derfor undgå at blande Puregon med anden medicin. 6.3 Opbevaringstid Holdbarheden af Puregon er 2 år, under forudsætning af at opbevaring finder sted som anført under pkt. 6.4. Puregon kan anvendes indtil udløbsdatoen trykt på pakningen. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares under 30 o C. Beskyttet mod lys. Må ikke fryses. Opbevar Puregon utilgængeligt for børn. 6.5 Emballage En pakke Puregon indeholder: 1 ampul follitropin beta samt 1 ampul solvens eller 3 ampuller follitropin beta samt 3 ampuller solvens eller 5 ampuller follitropin beta samt 5 ampuller solvens eller 10 ampuller follitropin beta samt 10 ampuller solvens Puregon ampuller indeholder en steril frysetørret kugle (kaldet lyosphere) svarende til 150 IE FSH aktivitet. Solvens ampullerne indeholder 1 ml sterilt salt 0,45%. 6.6 Instruktioner vedr. håndtering Puregon bør opblandes med den medfølgende solvens ved hjælp af en let, svingende bevægelse. Kraftige rystelser bør undgås. Opløsningen bør ikke anvendes, hvis den indeholder partikler eller er uklar. Eftersom en åbnet ampul ikke kan lukkes igen på en sådan måde, at der kan garanteres for indholdets sterilitet, bør opløsningen bruges straks efter opblanding. Destruér evt. overskydende opløsning. 34

7. REGISTRERINGSINDEHAVER Organon (Ireland) Ltd., PO Box 2857, Dryham Road., Swords Co. Dublin, Ireland 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSES NR. 9. DATO FOR GODKENDELSE/FORNYELSE AF GODKENDELSE 10. DATO FOR REVISION AF PRODUKTRESUMÉ 35

BILAG II VIRKSOMHEDSGODKENDELSER OG BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 36

A - INDEHAVERE AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSER Fremstiller af det færdige produkt Puregon 75 IE frysetørret kage: - N.V. Organon, P.O.Box 20, 5340 BH Oss, Nederlandene. Fremstillertilladelse er udstedt af det nederlandske sundheds- og miljøhygiejneministerium den 6. oktober 1981. Fremstiller af det færdige produkt Puregon 50, 100 og 150 IE lyosphærer: - N.V. Organon, P.O.Box 20, 5340 BH Oss, Nederlandene. Fremstillertilladelse er udstedt af det nederlandske sundheds- og miljøhygiejneministerium den 6. oktober 1981. - Organon (Irland) Ltd, P.O. Box 2857, Drynam Road, Swords, Co Dublin, Irland. Fremstillertilladelse er udstedt af det irske sundhedsministerium den 2. december 1993. Fremstillingslokaliteterne til det færdige produkt blev inspiceret af de irske inspektionsmyndigheder den 27. august 1995, og de blev fundet tilfredsstillende. Fremstiller, ansvarlig for frigivelse af partier i EU: - Organon (Irland) Ltd, P.O. Box 2857, Drynam Road, Swords, Co Dublin, Irland. B - BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER I FORBINDELSE MED UDLEVERING OG BRUG Lægemiddel, der kræver lægeordinering med begrænsninger, og som kan fornys. C - SÆRLIGE FORPLIGTELSER, DER GÆLDER FOR INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Firmaet skal, indenfor de givne tidsrammer, fremsende resultaterne af følgende yderligere studier til EMEA: DYRKNING IPCS: Laktatkoncentration, der skal testes med regelmæssige mellemrum for de næste 5 batches plus vurdering af, om monitorering forøger sikkerhedsniveauet for produktionen. RENSNING Phenolrødt: clearance af phenolrødt ved diafiltration og Q-sepharose-trin vil blive testet for de første 5 batches, der produceres. Maksimale opbevaringstider for intermediater: forslag til opbevaringstid for intermediater. KARAKTERISERING/TESTS Deamidation: der er planlagt yderligere forsøg for at vurdere fastsættelse af en specifikation. 37

Der skal udarbejdes en rapport hvert halve år for følgende tests: Carbonhydratsammensætning: de igangværende bestemmelser vil blive indført i halvårlige rapporter: et forslag til specifikationer vil blive udarbejdet. N-terminus for 2 underenheder: bestemmelsen vil blive fortsat og rapporteret løbende. IEF-scanning: udvikling af denne metode eller andre metoder for at bestemme isohormonfordelingen. Data vil blive rapporteret for 6 måneder ad gangen plus forslag til grænser for større bånd. Yderligere data skal indsendes senest 12 måneder efter datoen for CPMP s positive udtalelse: Udvikling af forslag til hætteglas: indsendelse af rapport inden for 12 måneder. CELLEBANK: genetisk stabilitet PPCP: Southern blotting-analyser af tre kommende PPCP DNA-batches ved hjælp af á- og â- specifikke sonder. PPCP: FISH-undersøgelser vil blive foretaget af tre kommende PPCP-batches. DYRKNING Undersøgelse af undladelse af antibiotika i 2 batches: Type II Variation. IPC-cellelevedygtighed: vurdering af 6 produktionsforløb. DNA-indholdet af celle-supernatan i 6 batches vil blive testet. KARAKTERISERING/TESTS Undersøgelse af disulfide broer vil blive rapporteret. Oxidation: udvikling af procedurer til RP-HPLC og peptidkortlægning samt forslag til specifikationer. C-terminus: bestemmes ud fra 3 batches. Proteingrænse: grænsen på 10-100mcg/mg faststoffer vil blive revurderet og en mere snæver specifikation vil blive foreslået. Oligomerer og underenheder: forelæggelse af en rapport med data og overvejelser til specifikationer for det aktive stof og det færdige produkt. Undersøgelser, der skal foretages med Puregon efter markedsføringen Undersøgelsesplanen for Puregon, som er foreslået af firmæt i november 1995, og som er anført på næste side, vil regelmæssigt blive updateret. Sikkerhedsaspekterne vil blive målt, og AE og SAE, som viser sig ved undersøgelserne efter markedsføringen, vil blive rapporteret til EMEA rapportør, medrapportør og medlemmerne af CPMP i overensstemmelse med internationalt vedtagne retningslinier. De endelige rapporter over disse supplerende kliniske undersøgelser, som skal foretages med Puregon af firmaet, skal være til rådighed 6 måneder efter den sidste undersøgelsesvurdering for hver af de anførte forsøg. De vil blive forelagt EMEA, rapportør og medlemslandene. 38

Undersøgelser efter markedsføringen Protokol UndersØgelsestitel Antal emner Via UndersØ- Sidste undersøgelsesvurdering Endelig rapport gelsesstart Fremlægges 37618 Mandlig 30 SC Jan 1996 Dec 1997 Juni 1998 hypogonadisme 37619 Subfertil male 50-100 SC Jan 1996 Juli 1997 Dec 1998 37620 Clomid vs 2 x 20 SC Jan 1996 Dec 1996 Juni 1997 Puregon i OI 37621 GnRH-agonist i 50 SC Jan 1996 Jan 1997 Juli 1997 OI 37622 OI konverteret til 100-200 SC Jan 1996 Juni 1997 Nov 1997 IVF 37623 Puregon vs 2 x 20 SC Jan 1996 Marts 1996 Aug 1996 Gonal-F 37624 Multipel dosis 4 x 12 SC/IM Sep 1995 Nov 1995 April 1996 SC-PK 37625 Oocyt kvalitet 3 x 10 SC Jan 1996 Juni 1996 Nov 1996 MS1 100-200 I.E., 200 SC Maj 1996 Okt 1997 Marts 1998 IVF MS2 50 I.E. vs 75 I.E., 200 SC Maj 1996 Okt 1997 Marts 1998 IVF MS3 Prognostikke 200 SC Maj 1996 Okt 1997 Marts 1998 faktorer IVF MS5 ICSI 40 SC Maj 1996 Maj 1997 Okt 1997 058-001 SC vs IM i OI 500 SC/IM April 1996 April 1997 Sep 1997 058-002 Follow-up 058-001 Baseret på PR 001 Juli 1996 Okt 1997 Marts 1998 39

BILAG III MÆRKNING OG INDLÆGSSEDDEL 40

A - MÆRKNING 41

PAKKEMATERIALE Puregon 50 IE (Pakningsstørrelse 1 ampul) Yderkarton Puregon 50 IE FSH follitropin beta 1 ampul indeholdende tørstof (injektionssubstans) 1 ampul indeholdende 1 ml. opløsningsmiddel (solvens) Til intramuskulær eller subkutan administration 1 tørstofampul indeholder: follitropin beta svarende til 50 IE follikelstimulerende hormon (FSH) indholdsstoffer: Sucrose, natrium citrat, polysorbat 20 1 ml solvensampul indeholder: 1ml saltvandsopøsning 0.45% (natriumklorid og sterilt vand) Tørstoffet opblandes med solvensen umiddelbart før brug. Receptpligtig medicin Opbevares utilgængeligt for børn Kun til éngangsbrug. Overskydende opløsning destrueres umiddelbart efter brug Anv. før: Opbevares under 30 C Beskyttet mod lys. Må ikke fryses. MT nr.: Batch nr.: (Stregkode) Registreringsindehaver: Organon (Ireland) Ltd., Swords, Ireland 42

Puregon 50 IE (Pakningsstørrelse 3 ampuller) Yderkarton Puregon 50 IE FSH follitropin beta 1 ampul indeholdende tørstof (injektionssubstans) 1 ampul indeholdende 1 ml. opløsningsmiddel (solvens) Til intramuskulær eller subkutan administration 1 tørstofampul indeholder: follitropin beta svarende til 50 IE follikelstimulerende hormon (FSH) indholdsstoffer: Sucrose, natrium citrat, polysorbat 20 1 ml solvensampul indeholder: 1ml saltvandsopøsning 0.45% (natriumklorid og sterilt vand) Tørstoffet opblandes med solvensen umiddelbart før brug. Receptpligtig medicin Opbevares utilgængeligt for børn Kun til éngangsbrug. Overskydende opløsning destrueres umiddelbart efter brug Anv. før: Opbevares under 30 C Beskyttet mod lys. Må ikke fryses. MT nr.: Batch nr.: (Stregkode) Registreringsindehaver: Organon (Ireland) Ltd., Swords, Ireland 43

Puregon 50 IE (Pakningsstørrelse, 5 ampuller) Yderkarton Puregon 50 IE FSH follitropin beta 1 ampul indeholdende tørstof (injektionssubstans) 1 ampul indeholdende 1 ml. opløsningsmiddel (solvens) Til intramuskulær eller subkutan administration 1 tørstofampul indeholder: follitropin beta svarende til 50 IE follikelstimulerende hormon (FSH) indholdsstoffer: Sucrose, natrium citrat, polysorbat 20 1 ml solvensampul indeholder: 1ml saltvandsopøsning 0.45% (natriumklorid og sterilt vand) Tørstoffet opblandes med solvensen umiddelbart før brug. Receptpligtig medicin Opbevares utilgængeligt for børn Kun til éngangsbrug. Overskydende opløsning destrueres umiddelbart efter brug Anv. før: Opbevares under 30 C Beskyttet mod lys. Må ikke fryses. MT nr.: Batch nr.: (Stregkode) Registreringsindehaver: Organon (Ireland) Ltd., Swords, Ireland 44

Ampuletikette (aktiv substans) Puregon 50 IE (FSH) follitropin beta Injektionssubstans til intramuskulær eller subkutan administration 50 IE (FSH) Opbevares under 30 o C. Beskyttet mod lys. Må ikke fryses Anv. før: Batch nr.: Organon (Ireland) Ltd. Ampuletikette (solvens) 1ml solvens til injektion med Puregon Natriumklorid opløsning 0.45%. Batch nr.: Anv. før: Organon (Ireland) Ltd. 46

PAKKEMATERIALE Puregon 75 IE (Pakningsstørrelse 1 hætteglas) Yderkarton Puregon 75 IE follitropin beta * 1 hætteglas indeholdende tørstof (injektionssubstans) 1 ampul indeholdende 1 ml. opløsningsmiddel (solvens) Til intramuskulær eller subkutan administration 1 tørstof hætteglas indeholder: follitropin beta svarende til 75 IE follikelstimulerende hormon (FSH) indholdsstoffer: Sucrose, natrium citrat, polysorbat 20 1 ml solvensampul indeholder: 1ml saltvandsopøsning 0.45% (natriumklorid og sterilt vand) Tørstoffet opblandes med solvensen umiddelbart før brug. Receptpligtig medicin Opbevares utilgængeligt for børn Kun til éngangsbrug. Overskydende opløsning destrueres umiddelbart efter brug Anv. før: Opbevares under 30 C Beskyttet mod lys. Må ikke fryses. MT nr.: Batch nr.: (Stregkode) Registreringsindehaver: Organon (Ireland) Ltd., Swords, Ireland 47

Puregon 75 IE (Pakningsstørrelse 3 hætteglas) Yderkarton Puregon 75 IE follitropin beta * 1 hætteglas indeholdende tørstof (injektionssubstans) 1 ampul indeholdende 1 ml. opløsningsmiddel (solvens) Til intramuskulær eller subkutan administration 1 tørstof hætteglas indeholder: follitropin beta svarende til 75 IE follikelstimulerende hormon (FSH) indholdsstoffer: Sucrose, natrium citrat, polysorbat 20 1 ml solvensampul indeholder: 1ml saltvandsopøsning 0.45% (natriumklorid og sterilt vand) Tørstoffet opblandes med solvensen umiddelbart før brug. Receptpligtig medicin Opbevares utilgængeligt for børn Kun til éngangsbrug. Overskydende opløsning destrueres umiddelbart efter brug Anv. før: Opbevares under 30 C Beskyttet mod lys. Må ikke fryses. MT nr.: Batch nr.: (Stregkode) Registreringsindehaver: Organon (Ireland) Ltd., Swords, Ireland 48

Hætteglasetikette (aktiv substans) Puregon 75 IE (FSH) follitropin beta Injektionssubstans til intramuskulær eller subkutan administration 75 IE (FSH) Opbevares under 30 o C. Beskyttet mod lys. Må ikke fryses. Anv. før: Batch nr.: Organon (Ireland) Ltd. Ampuletikette (solvens) 1ml solvens til injektion med Puregon Natriumklorid opløsning 0.45%. Batch nr.: Anv. før: Organon (Ireland) Ltd. 51

PAKKEMATERIALE Puregon 100 IE (Pakningsstørrelse 1 ampull) Yderkarton Puregon 100 IE FSH follitropin beta 1 ampul indeholdende tørstof (injektionssubstans) 1 ampul indeholdende 1 ml. opløsningsmiddel (solvens) Til intramuskulær eller subkutan administration 1 tørstofampul indeholder: follitropin beta svarende til 100 IE follikelstimulerende hormon (FSH) indholdsstoffer: Sucrose, natrium citrat, polysorbat 20 1 ml solvensampul indeholder: 1ml saltvandsopøsning 0.45% (natriumklorid og sterilt vand) Tørstoffet opblandes med solvensen umiddelbart før brug. Receptpligtig medicin Opbevares utilgængeligt for børn Kun til éngangsbrug. Overskydende opløsning destrueres umiddelbart efter brug Anv. før: Opbevares under 30 C Beskyttet mod lys. Må ikke fryses. MT nr.: Batch nr.: (Stregkode) Registreringsindehaver: Organon (Ireland) Ltd., Swords, Ireland 52

Puregon 100 IE (Pakningsstørrelse, 5 ampuller) Yderkarton Puregon 100 IE FSH follitropin beta 1 ampul indeholdende tørstof (injektionssubstans) 1 ampul indeholdende 1 ml. opløsningsmiddel (solvens) Til intramuskulær eller subkutan administration 1 tørstofampul indeholder: follitropin beta svarende til 100 IE follikelstimulerende hormon (FSH) indholdsstoffer: Sucrose, natrium citrat, polysorbat 20 1 ml solvensampul indeholder: 1ml saltvandsopøsning 0.45% (natriumklorid og sterilt vand) Tørstoffet opblandes med solvensen umiddelbart før brug. Receptpligtig medicin Opbevares utilgængeligt for børn Kun til éngangsbrug. Overskydende opløsning destrueres umiddelbart efter brug Anv. før: Opbevares under 30 C Beskyttet mod lys. Må ikke fryses. MT nr.: Batch nr.: (Stregkode) Registreringsindehaver: Organon (Ireland) Ltd., Swords, Ireland 54

Ampuletikette (aktiv substans) Puregon 100 IE (FSH) follitropin beta Injektionssubstans til intramuskulær eller subkutan administration 100 IE (FSH) Opbevares under 30 o C. Beskyttet mod lys. Må ikke fryses Anv. før: Batch nr.: Organon (Ireland) Ltd. Ampuletikette (solvens) 1 ml solvens til Injektion med Puregon Natriumklorid opløsning 0.45% Batch nr.: Anv. før: Organon (Ireland) Ltd. 56

PAKKEMATERIALE Puregon 150 IE (Pakningsstørrelse 1 ampul) Yderkarton Puregon 150 IE follitropin beta 1 ampul indeholdende tørstof (injektionssubstans) 1 ampul indeholdende 1 ml. opløsningsmiddel (solvens) Til intramuskulær eller subkutan administration 1 tørstofampul indeholder: follitropin beta svarende til 150 IE follikelstimulerende hormon (FSH) indholdsstoffer: Sucrose, natrium citrat, polysorbat 20 1 ml solvensampul indeholder: 1ml saltvandsopøsning 0.45% (natriumklorid og sterilt vand) Tørstoffet opblandes med solvensen umiddelbart før brug. Receptpligtig medicin Opbevares utilgængeligt for børn Kun til éngangsbrug. Overskydende opløsning destrueres umiddelbart efter brug Anv. før: Opbevares under 30 C Beskyttet mod lys. Må ikke fryses. MT nr.: Batch nr.: (Stregkode) Registreringsindehaver: Organon (Ireland) Ltd., Swords, Ireland 57

Puregon 150 IE (Pakningsstørrelse 3 ampuller) Yderkarton Puregon 150 IE follitropin beta 1 ampul indeholdende tørstof (injektionssubstans) 1 ampul indeholdende 1 ml. opløsningsmiddel (solvens) Til intramuskulær eller subkutan administration 1 tørstofampul indeholder: follitropin beta svarende til 150 IE follikelstimulerende hormon (FSH) indholdsstoffer: Sucrose, natrium citrat, polysorbat 20 1 ml solvensampul indeholder: 1ml saltvandsopøsning 0.45% (natriumklorid og sterilt vand) Tørstoffet opblandes med solvensen umiddelbart før brug. Receptpligtig medicin Opbevares utilgængeligt for børn Kun til éngangsbrug. Overskydende opløsning destrueres umiddelbart efter brug Anv. før: Opbevares under 30 C Beskyttet mod lys. Må ikke fryses. MT nr.: Batch nr.: (Stregkode) Registreringsindehaver: Organon (Ireland) Ltd., Swords, Ireland 58

Ampuletikette (aktiv substans) Puregon 150 IE (FSH) follitropin beta Injektionssubstans til intramuskulær eller subkutan administration 150 IE (FSH) Opbevares under 30 o C. Beskyttet mod lys. Må ikke fryses Anv. før: Batch nr.: Organon (Ireland) Ltd. Ampuletikette (solvens) 1 ml solvens til Injektion med Puregon Natriumklorid opløsning 0.45% Batch nr.: Anv. før: Organon (Ireland) Ltd. 61

B - INDLÆGSSEDDEL 62

HVAD DE BØR VIDE OM PUREGON Før De påbegynder behandling med Puregon, bedes De venligst læse denne indlægsseddel grundigt. Indlægssedlen indeholder oplysninger om Puregon samt generelle råd vedrørende brug af medicin. Hvis De har spørgsmål, så spørg Deres læge eller henvend Dem på apoteket. NAVNET PÅ DERES MEDICIN Medicinen, som De har fået ordineret, hedder Puregon. KOMPOSITION OG STYRKE - hvad Deres medicin indeholder Puregon indeholder et hormon kaldet follikelstimulerende hormon (eller FSH) i en styrke på 50 IE (internationale enheder) pr ampul. Foruden FSH, indeholder tørstoffet sucrose, natriumcitrat og polysorbat 20. Væsken i ampullen indeholder natrium klorid (4,5 mg) og sterilt vand (1,0 ml). FARMACEUTISK FORM - hvad Deres medicin består af Puregon 50 IE leveres i glasampuller som et tørstof, der skal opblandes med den medfølgende væske (solvens) i den anden ampul. Puregon 50IE findes i pakninger på 1, 3, 5 og 10 ampuller. TERAPEUTISK GRUPPE - hvordan Deres medicin virker Gonadotropiner (inklusiv FSH) spiller en vigtig rolle for frugtbarhed og forplantning. FSH er nødvendigt hos kvinder for væksten og udviklingen af follikler i æggestokkene. Follikler er små, runde sække, som indeholder ægcellerne. REGISTRERINGSINDEHAVER OG PRODUCENT Organon (Ireland) Ltd. P O Box 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Ireland INDIKATIONER - hvornår anvendes Deres medicin Puregon anvendes til behandling af barnløshed i én af følgende situationer: * Til kvinder som ikke har ægløsning. Puregon kan anvendes til at stimulere ægløsning hos kvinder, som ikke har responderet på behandling med clomifencitrat.. * Til kvinder som er i assisteret reproduktionsbehandling, inklusiv in vitro fertilisation ("reagensglasbefrugtning") (IVF) eller andre behandlinger, kan Puregon anvendes til at fremkalde udviklingen af mange follikler. 63

KONTRAINDIKATIONER - hvornår De ikke bør anvende denne medicin Der er visse medicinske tilstande, hvor Puregon ikke må anvendes. Anvend ikke Puregon, hvis De: * har knuder i æggestokkene, brysterne, livmoderen hypofysen eller hjernens hypothalamus kirtel. * er gravid eller ammer. * er overfølsom overfor indholdsstofferne i Puregon. * har kraftig eller uregelmæssig blødning fra skeden af ukendt årsag. * har cyster på æggestokkene eller forstørrede æggestokke som ikke skyldes sygdommen polycystisk ovariesyndrom. Denne medicin bør ikke anvendes, hvis De har en sygdom, som umuliggør normal graviditet. Dette kan være tilfældet ved sygdommen primær ovarieinsufficiens, når der er muskelknuder i livmoderen, eller ved visse misdannelser i kønsorganerne. SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE BRUGEN Det er meget vigtigt, at en læge nøje overvåger Dem under behandlingen. Der udføres regelmæssige ultralydsscanninger af æggestokkene, og der tages regelmæssigt blod- og urinprøver. Resultaterne af disse prøver hjælper lægen til at give den rette dosis Puregon fra dag til dag. Dette er meget vigtigt, eftersom en for høj dosis FSH kan medføre sjældne men alvorlige komplikationer, hvor æggestokkene bliver overstimuleret. Dette kan opleves som underlivssmerter. Regelmæssig undersøgelse af patientens reaktion på FSH behandling hjælper lægen til at forhindre overstimulation. De bør derfor kontakte Deres læge så hurtigt som muligt, hvis De får betydelige underlivssmerter, også hvis disse smerter optræder nogle dage efter den sidste injektionen er givet. Der er ikke set øget risiko for udvikling af fosterskader. INTERAKTIONER - når De indtager anden medicin Hvis Puregon anvendes i kombination med clomifencitrat kan der optræde en forhøjet follikelreaktion. Hvis der gives en GnRH agonist, kan det være nødvendigt at give en højere dosis Puregon for at opnå en reaktion. GRAVIDITET OG AMNING - Når du er gravid og ammer De bør ikke modtage behandling med Puregon, hvis De allerede er gravid, eller mistænker at De er gravid, eller hvis De ammer. Graviditeter, som indtræder efter behandling med gonadotropiner, kan medføre en øget risiko for at få tvillinger eller trillinger. Der er en let øget risiko for graviditet udenfor livmoderen hos kvinder med beskadigede æggeledere. Kvinder, som er i assisteret reproduktions-behandling, har en let forhøjet risiko for at abortere. EVNEN TIL AT FØRE BIL OG BETJENE MASKINER Så vidt vides har Puregon ingen indvirkning på Deres årvågenhed og koncentrationsevne. DOSERING - hvor meget medicin skal De have Deres læge vil bestemme hvor stor dosis Puregon, De skal have. Behandlingen starter sædvanligvis med 75 til 225 IE FSH hver dag. Denne dosis kan øges som behandlingen skrider frem. Yderligere oplysninger om behandlingsplanen findes nedenfor. Der er store forskelle på kvinder, hvad angår æggestokkenes respons på FSH. Dette gør det umuligt at opsætte et doseringsskema, som passer på alle patienter. For at finde den rigtige dosis undersøges follikelvæksten ved hjælp af ultralydsscanning og måling af østradiol mængden (kvindeligt 64

kønshormon) i blodet eller urinen. Dosisangivelserne nedenfor svarer til dem, som sædvanligvis gælder for FSH udvundet af urin. * Kvinder som ikke har ægløsning Behandlingen starter sædvanligvis med en daglig indgivelse af 75 IE FSH. Denne dosis gives i mindst 7 dage. Hvis æggestokkene ikke responderer, forhøjes den daglige dosis gradvist, indtil follikelvæksten og/eller plasma østradiol niveauerne viser et tilstrækkeligt respons. Derefter vedligeholdes den daglige dosis, indtil man har en follikel med en passende størrelse. Normalt er det nok med 7-14 dages behandling. Herefter afbrydes behandlingen med Puregon, og ægløsningen fremkaldes ved at indgive humant chorion gonadotropin (hcg). * Medicinsk Assisteret reproduktionsbehandling, f.eks. in vitro fertilisering ("reagensglasbefrugtning") (IVF) En begyndelsesdosis på 150-225 IE anbefales i mindst de første 4 dage af behandlingen. Herefter kan dosis justeres for den enkelte patient, afhængig af æggestokkenes respons. Kliniske studier har vist, at vedligeholdelsesdoser, som varierer fra 75-375 IE i 6-12 dage, er tilstrækkelige. Det kan dog være nødvendigt med en længere behandling. Når der findes et tilstrækkelig antal follikler med en passende størrelse, fremkaldes den sidste fase af modningen af folliklerne ved indgivelse af hcg. Ægudtagningen foretages 34-35 timer senere. ADMINISTRATIONSMÅDE - hvordan gives injektionen Puregon virker kun, hvis det injiceres i en muskel eller under huden. Den allerførste injektion med Puregon bør kun gives under lægelig overvågning. Tørstoffet skal opblandes med væsken fra ampullen (solvens), og denne opløsning bør indgives straks Injektionen indgives langsomt i en muskel (f.eks. i enden, låret eller overarmen), eller lige under huden (f.eks. i maven). Injektioner i en muskel bør kun indgives af en læge eller sygeplejerske. Injektioner under huden kan i nogle tilfælde indgives af Dem selv eller Deres partner. Deres læge vil oplyse Dem om, hvornår og hvordan De skal gøre dette. Hvis De selv injicerer Puregon, skal De følge anvisningerne nævnt nedenfor omhyggeligt, derved indgives Puregon korrekt og med mindst muligt ubehag. Trin 1 - Klargøring af Puregon Puregon findes i to glasampuller, hvis indhold skal blandes sammen. Først brækkes toppen af ampullen med solvensen (natrium klorid opløsning) (a,b). Træk væsken op gennem sprøjtens nål (c). Bræk toppen af den anden ampul indeholdende den frysetørrede kugle (den sorte prik skal være i en position som vist på figur a og b) og tilfør natrium klorid opløsningen fra sprøjten (d). RYST IKKE AMPULLEN, men benyt en let, svingende bevægelse, indtil opløsningen er klar. Puregon vil sædvanligvis blive opløst straks. Hvis opløsningen indeholder partikler eller ikke bliver klar, må den ikke anvendes. Træk Puregon opløsningen op gennem den tomme sprøjte (e) og erstat nålen med en steril injektionsnål (f). Til sidst holdes sprøjten lodret med nålen pegende opad samtidig med, at der bankes let på sprøjtens side for at presse evt. luftbobler ud. Derpå trykkes stemplet op, indtil al luft er presset ud og kun Puregon opløsningen er tilbage i sprøjten (g). 65

Trin 2 - Injektionssted Intramuskulær injektion (injektion i muskel) Det bedste intramuskulære injektionssted er musklen i enden. Området, som er vist i diagrammet (den øverste, yderste kvadrant), indeholder en stor muskel med få store nervebaner og blodkar. Ved at strække huden er det lettere at stikke nålen ind og samtidig skubbes vævet under huden væk. Dette får opløsningen til at fordele sig korrekt. Subkutan injektion (injektion under huden) Det bedste subkutane injektionssted er maven omkring navlen, hvor der er meget løs hud og mange lag fedtvæv. Tag fat i huden mellem tommel- og pegefingeren. De bør skifte injektionssted ved hver injektion. Det er muligt at give injektionen andre steder på kroppen. Deres læge eller sygeplejerske vil informere Dem om dette. Trin 3 - Klargøring af injektionsstedet Bank let et par gange på injektionsstedet for at stimulere de små nerveender, herved vil der optræde mindre ubehag, når nålen stikkes ind. De bør vaske Deres hænder og aftørre injektionsstedet med et desinfektionsmiddel (f.eks. klorhexidin 0,5%) for at fjerne overfladebakterier. Rens ca. 2 cm rundt om injektionsstedet og lad desinfektionsmidlet tørre i mindst 1 minut, før De går videre. Trin 4 - Indstikning af nålen Intramuskulært: Nålen bør stikkes ind i huden helt til fæstet i en vinkel på 90 o. Hvis nålen stikkes ind med et hurtigt stød, vil der optræde mindre ubehag. Subkutant: Nålen bør stikkes ind i huden i en vinkel på 45 o. 67

Trin 5 - Kontrol af nålens korrekte position Hvis nålens position er korrekt, vil det være ret besværligt at trække stemplet tilbage. Hvis der opsuges blod tilbage i sprøjten, betyder dette, at nålens spids har gennemtrængt en vene eller arterie. Skulle dette ske, trækkes sprøjten ud, injektionsstedet dækkes med en stykke vat indeholdende desinfektionsmiddel, og der presses ned på injektionsstedet - blødningen vil stoppe efter et par minutter. Anvend ikke opløsningen, men skyl den ud i vasken. De skal så starte forfra med Trin 1, idet De bruger en ny nål og nye ampuller med Puregon og natrium klorid opløsning. Trin 6 - Injektion af opløsningen Tryk stemplet langsomt og roligt ned, så opløsningen injiceres korrekt, og muskel- eller hudvævet ikke beskadiges. Trin 7 - Fjernelse af sprøjten Træk sprøjten hurtigt ud og pres ned på injektionsstedet med stykke vat indeholdende desinfektionsmiddel. Mens De stadig opretholder trykket, masserer De forsigtigt injektionsstedet for at fordele Puregon opløsningen og undgå ubehag. Overskydende opløsning skal destrueres. Bland ikke Puregon opløsningen sammen med anden medicin. OVERDOSERING En for høj dosis kan forårsage overstimulation af æggestokkene. Se afsnittet "Uønskede virkninger" nedenfor. UØNSKEDE VIRKNINGER En alvorlige komplikation med FSH er uønsket overstimulation af æggestokkene. Denne komplikation er sjælden, og risikoen kan nedsættes ved nøje undersøgelse af folliklens udvikling under behandlingen. De første symptomer på overstimulation af æggestokkene kan opleves som mavesmerter, utilpashed eller diaré. I mere alvorlige tilfælde kan symptomerne være forstørrelse af æggestokkene, væskeophobning i maven og/eller brystet, vægtøgning og forekomst af blodpropper i kredsløbet. Kontakt straks Deres læge, hvis De oplever nogle af disse symptomer, også hvis disse symptomer først opstår nogle dage efter injektionen er givet. Mindre bivirkninger kan være blå mærker, smerter, rødme, hævelse og kløe ved injektionsstedet. OPBEVARING OG OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevar Puregon i den originale pakning på et sikkert sted, hvor børn ikke kan nå det. Puregon bør opbevares under 30 o C og beskyttet mod lys. Må ikke fryses. Udløbsdatoen er trykt på yderkartonen og på etiketten efter "Anv. før". Anvend ikke Puregon efter denne dato. Ubrugt opløsning skal destrueres. DATA FOR UDFÆRDIGELSE AF DENNE BRUGERVEJLEDNING 68

GENERELLE BEMÆRKNINGER 1. Denne medicin er kun ordineret til behandling af Deres nuværende medicinske problem. Brug den ikke til behandling af andre medicinske problemer. 2. Lad ikke andre personer indtage Deres medicin og indtag ikke medicin, som er ordineret til andre. 3. Oplys Deres behandlende læge om, hvilken medicin de indtager. Bær altid et medicinkort, som angiver, hvilken medicin De tager. Dette kan være meget vigtigt, hvis De bliver involveret i en ulykke. 4. De bør altid returnere ubrugt medicin til apoteket. 5. De bør sikre Dem, at Deres familie eller andre, som tager sig af Dem, har læst oplysningerne i denne brugervejledning. 69

HVAD DE BØR VIDE OM PUREGON Før De påbegynder behandling med Puregon, bedes De venligst læse denne ind lægsseddel grundigt. Indlægssedlen indeholder oplysninger om Puregon samt gene relle råd vedrørende brug af medicin. Hvis De har spørgsmål, så spørg Deres læge eller henvend Dem på apoteket. NAVNET PÅ DERES MEDICIN Medicinen, som De har fået ordineret, hedder Puregon. KOMPOSITION OG STYRKE- hvad Deres medicin indeholder Puregon indeholder et hormon kaldet follikelstimulerende hormon (eller FSH) i en styrke på 75 IE (internationale enheder) pr. hætteglas. Foruden FSH, indeholder tørstoffet sucrose, natriumcitrat og polysorbat 20. Væsken i ampullen indeholder natrium klorid (4,5 mg) og sterilt vand (1,0 ml). FARMACEUTISK FORM - hvad Deres medicin består af Puregon 75 IE leveres i hætteglas som et tørstof, der skal opblandes med den medfølgende væske (solvens) i glasampullen. Puregon 75IE findes i pakninger på 1, 3, 5 og 10 hætteglas. TERAPEUTISK GRUPPE - hvordan Deres medicin virker Gonadotropiner (inklusiv FSH) spiller en vigtig rolle for frugtbarhed og forplantning. FSH er nødvendigt hos kvinder for væksten og udviklingen af follikler i æggestokkene. Follikler er små, runde sække, som indeholder ægcellerne. REGISTRERINGSINDEHAVER OG PRODUCENT Organon (Ireland) Ltd. P O Box 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Ireland INDIKATIONER - hvornår anvendes Deres medicin Puregon anvendes til behandling af barnløshed i én af følgende situationer: * Til kvinder som ikke har ægløsning. Puregon kan anvendes til at stimulere ægløsning hos kvinder, som ikke har responderet på behandling med clomifencitrat. * Til kvinder som er i assisteret reproduktionsbehandling, inklusiv in vitro fertilisation ("reagensglasbefrugtning") (IVF) eller andre behandlinger, kan Puregon anvendes til at fremkalde udviklingen af mange follikler. 70

KONTRAINDIKATIONER - hvornår De ikke bør anvende denne medicin Der er visse medicinske tilstande, hvor Puregon ikke må anvendes. Anvend ikke Puregon, hvis De: * har knuder i æggestokkene, brysterne, livmoderen hypofysen eller hjernens hypothalamus kirtel. * er gravid eller ammer. * er overfølsom overfor indholdsstofferne i Puregon. * har kraftig eller uregelmæssig blødning fra skeden af ukendt årsag. * har cyster på æggestokkene eller forstørrede æggestokke som ikke skyldes sygdommen polycystisk ovariesyndrom. Denne medicin bør ikke anvendes, hvis De har en sygdom, som umuliggør normal graviditet. Dette kan være tilfældet ved sygdommen primær ovarieinsufficiens, når der er muskelknuder i livmoderen, eller ved visse misdannelser i kønsorganerne. SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE BRUGEN Det er meget vigtigt, at en læge nøje overvåger Dem under behandlingen. Der udføres regelmæssige ultralydsscanninger af æggestokkene, og der tages regelmæssigt blod- og urinprøver. Resultaterne af disse prøver hjælper lægen til at give den rette dosis Puregon fra dag til dag. Dette er meget vigtigt, eftersom en for høj dosis FSH kan medføre sjældne men alvorlige komplikationer, hvor æggestokkene bliver overstimuleret. Dette kan opleves som underlivssmerter. Regelmæssig undersøgelse af patientens reaktion på FSH behandling hjælper lægen til at forhindre overstimulation. De bør derfor kontakte Deres læge så hurtigt som muligt, hvis De får betydelige underlivssmerter, også hvis disse smerter optræder nogle dage efter den sidste injektionen er givet. Der er ikke set øget risiko for udvikling af fosterskader. INTERAKTIONER - når de indtager anden medicin Hvis Puregon anvendes i kombination med clomifencitrat kan der optræde en forhøjet follikelreaktion. Hvis der gives en GnRH agonist, kan det være nødvendigt at give en højere dosis Puregon for at opnå en reaktion. GRAVIDITET OG AMNING - Når du er gravid og ammer De bør ikke modtage behandling med Puregon, hvis De allerede er gravid, eller mistænker at De er gravid, eller hvis De ammer. Graviditeter, som indtræder efter behandling med gonadotropiner, kan medføre en øget risiko for at få tvillinger eller trillinger. Der er en let øget risiko for graviditet udenfor livmoderen hos kvinder med beskadigede æggeledere. Kvinder, som er i assisteret reproduktions-behandling, har en let forhøjet risiko for at abortere. EVNEN TIL AT FØRE BIL OG BETJENE MASKINER Så vidt vides har Puregon ingen indvirkning på Deres årvågenhed og koncentrationsevne. DOSERING - hvor meget medicin skal De have Deres læge vil bestemme hvor stor dosis Puregon, De skal have. Behandlingen starter sædvanligvis med 75 til 225 IE FSH hver dag. Denne dosis kan øges som behandlingen skrider frem. Yderligere oplysninger om behandlingsplanen findes nedenfor. Der er store forskelle på kvinder, hvad angår æggestokkenes respons på FSH. Dette gør det umuligt at opsætte et doseringsskema, som passer på alle patienter. For at finde den rigtige dosis undersøges follikelvæksten ved hjælp af ultralydsscanning og måling af østradiol mængden (kvindeligt kønshormon) 71

i blodet eller urinen. Dosisangivelserne nedenfor svarer til dem, som sædvanligvis gælder for FSH udvundet af urin. * Kvinder som ikke har ægløsning Behandlingen starter sædvanligvis med en daglig indgivelse af 75 IE FSH. Denne dosis gives i mindst 7 dage. Hvis æggestokkene ikke responderer, forhøjes den daglige dosis gradvist, indtil follikelvæksten og/eller plasma østradiol niveauerne viser et tilstrækkeligt respons. Derefter vedligeholdes den daglige dosis, indtil man har en follikel med en passende størrelse. Normalt er det nok med 7-14 dages behandling. Herefter afbrydes behandlingen med Puregon, og ægløsningen fremkaldes ved at indgive humant chorion gonadotropin (hcg). * Medicinsk Assisteret reproduktionsbehandling, f.eks. in vitro fertilisering ("reagensglasbefrugtning") (IVF) En begyndelsesdosis på 150-225 IE anbefales i mindst de første 4 dage af behandlingen. Herefter kan dosis justeres for den enkelte patient, afhængig af æggestokkenes respons. Kliniske studier har vist, at vedligeholdelsesdoser, som varierer fra 75-375 IE i 6-12 dage, er tilstrækkelige. Det kan dog være nødvendigt med en længere behandling. Når der findes et tilstrækkelig antal follikler med en passende størrelse, fremkaldes den sidste fase af modningen af folliklerne ved indgivelse af. Ægudtagningen foretages 34-35 timer senere. ADMINISTRATIONSMÅDE - hvordan gives injektionen Puregon virker kun, hvis det injiceres i en muskel eller under huden. Den allerførste injektion med Puregon bør kun gives under lægelig overvågning. Tørstoffet skal opblandes med væsken fra ampullen (solvens), og denne opløsning bør indgives straks. Injektionen indgives langsomt i en muskel (f.eks. i enden, låret eller overarmen), eller lige under huden (f.eks. i maven). Injektioner i en muskel bør kun indgives af en læge eller sygeplejerske. Injektioner under huden kan i nogle tilfælde indgives af Dem selv eller Deres partner. Deres læge vil oplyse Dem om, hvornår og hvordan De skal gøre dette. Hvis De selv injicerer Puregon, skal De følge anvisningerne nævnt nedenfor omhyggeligt, derved indgives Puregon korrekt og med mindst muligt ubehag. Trin 1 - Klargøring af Puregon Puregon findes i hætteglas, hvor indholdet skal blandes med solvensen i den medfølgende glasampul. Først brækkes toppen af ampullen med solvensen (natrium klorid opløsning) (a,b). Træk væsken op gennem sprøjtens nål (c). Fjern den hvide plastichætte på hætteglasset indeholdende Puregon og sprøjt natrium klorid opløsningen fra sprøjten gennem gummilukningen ind i hætteglasset med den frysetørrede kage (d). RYST IKKE HÆTTEGLASSET, men benyt en let, svingende bevægelse, indtil opløsningen er klar. Puregon vil sædvanligvis blive opløst straks. Hvis opløsningen indeholder partikler eller ikke bliver klar, må den ikke anvendes. Træk Puregon opløsningen op gennem den tomme sprøjte (e) og erstat nålen med en steril injektionsnål (f). Til sidst holdes sprøjten lodret med nålen pegende opad samtidig med, at der bankes let på sprøjtens side for at presse evt. luftbobler ud. Derpå trykkes stemplet op, indtil al luft er presset ud og kun Puregon opløsningen er tilbage i sprøjten (g). 72

Trin 2 - Injektionssted Intramuskulær injektion (injektion i muskel) Det bedste intramuskulære injektionssted er musklen i enden. Området, som er vist i diagrammet (den øverste, yderste kvadrant), indeholder en stor muskel med få store nervebaner og blodkar. Ved at strække huden er det lettere at stikke nålen ind og samtidig skubbes vævet under huden væk. Dette får opløsningen til at fordele sig korrekt. Subkutan injektion (injektion under huden) Det bedste subkutane injektionssted er maven omkring navlen, hvor der er meget løs hud og mange lag fedtvæv. Tag fat i huden mellem tommel- og pegefingeren. De bør skifte injektionssted ved hver injektion. Det er muligt at give injektionen andre steder på kroppen. Deres læge eller sygeplejerske vil informere Dem om dette. Trin 3 - Klargøring af injektionsstedet Bank let et par gange på injektionsstedet for at stimulere de små nerveender, herved vil der optræde mindre ubehag, når nålen stikkes ind. De bør vaske Deres hænder og aftørre injektionsstedet med et desinfektionsmiddel (f.eks. klorhexidin 0,5%) for at fjerne overfladebakterier. Rens ca. 2 cm rundt om injektionsstedet og lad desinfektionsmidlet tørre i mindst 1 minut, før De går videre. Trin 4 - Indstikning af nålen Intramuskulært: Nålen bør stikkes ind i huden helt til fæstet i en vinkel på 90 o. Hvis nålen stikkes ind med et hurtigt stød, vil der optræde mindre ubehag. Subkutant: Nålen bør stikkes ind i huden i en vinkel på 45 o. 73

Trin 5 - Kontrol af nålens korrekte position Hvis nålens position er korrekt, vil det være ret besværligt at trække stemplet tilbage. Hvis der opsuges blod tilbage i sprøjten, betyder dette, at nålens spids har gennemtrængt en vene eller arterie. Skulle dette ske, trækkes sprøjten ud, injektionsstedet dækkes med en stykke vat indeholdende desinfektionsmiddel, og der presses ned på injektionsstedet - blødningen vil stoppe efter et par minutter. Anvend ikke opløsningen, men skyl den ud i vasken. De skal så starte forfra med Trin 1, idet De bruger en ny nål, et nyt hætteglas med Puregon og en ny ampul med natrium klorid opløsning. Trin 6 - Injektion af opløsningen Tryk stemplet langsomt og roligt ned, så opløsningen injiceres korrekt, og muskel- eller hudvævet ikke beskadiges. Trin 7 - Fjernelse af sprøjten Træk sprøjten hurtigt ud og pres ned på injektionsstedet med stykke vat indeholdende desinfektionsmiddel. Mens De stadig opretholder trykket, masserer De forsigtigt injektionsstedet for at fordele Puregon opløsningen og undgå ubehag. Overskydende opløsning skal destrueres. Bland ikke Puregon opløsningen sammen med anden medicin. OVERDOSERING En for høj dosis kan forårsage overstimulation af æggestokkene. Se afsnittet "Uønskede virkninger" nedenfor. UØNSKEDE VIRKNINGER En alvorlige komplikation med FSH er uønsket overstimulation af æggestokkene. Denne komplikation er sjælden, og risikoen kan nedsættes ved nøje undersøgelse af folliklens udvikling under behandlingen. De første symptomer på overstimulation af æggestokkene kan opleves som mavesmerter, utilpashed eller diaré. I mere alvorlige tilfælde kan symptomerne være forstørrelse af æggestokkene, væskeophobning i maven og/eller brystet, vægtøgning og forekomst af blodpropper i kredsløbet. Kontakt straks Deres læge, hvis De oplever nogle af disse symptomer, også hvis disse symptomer først opstår nogle dage efter injektionen er givet. Mindre bivirkninger kan være blå mærker, smerter, rødme, hævelse og kløe ved injektionsstedet. OPBEVARING OG OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevar Puregon i den originale pakning på et sikkert sted, hvor børn ikke kan nå det. Puregon bør opbevares under 30 o C og beskyttet mod lys. Må ikke fryses. Udløbsdatoen er trykt på yderkartonen og på etiketten efter "Anv. før". Anvend ikke Puregon efter denne dato. Ubrugt opløsning skal destrueres. DATA FOR UDFÆRDIGELSE AF DENNE BRUGERVEJLEDNING 74

HVAD DE BØR VIDE OM PUREGON Før De påbegynder behandling med Puregon, bedes De venligst læse denne ind lægsseddel grundigt. Indlægssedlen indeholder oplysninger om Puregon samt gene relle råd vedrørende brug af medicin. Hvis De har spørgsmål, så spørg Deres læge eller henvend Dem på apoteket. NAVNET PÅ DERES MEDICIN Medicinen, som De har fået ordineret, hedder Puregon. KOMPOSITION OG STYRKE - HVAD DERES MEDICIN INDEHOLDER Puregon indeholder et hormon kaldet follikelstimulerende hormon (eller FSH) i en styrke på 100 IE (internationale enheder) pr ampul. Foruden FSH, indeholder tørstoffet sucrose, natriumcitrat og polysorbat 20. Væsken i ampullen indeholder natrium klorid (4,5 mg) og sterilt vand (1,0 ml). FARMACEUTISK FORM - hvad Deres medicin består af Puregon 100 IE leveres i glasampuller som et tørstof, der skal opblandes med den medfølgende væske (solvens) i den anden ampul. Puregon 100IE findes i pakninger på 1, 3, 5 og 10 ampuller. TERAPEUTISK GRUPPE - hvordan Deres medicin virker Gonadotropiner (inklusiv FSH) spiller en vigtig rolle for frugtbarhed og forplantning. FSH er nødvendigt hos kvinder for væksten og udviklingen af follikler i æggestokkene. Follikler er små, runde sække, som indeholder ægcellerne. REGISTRERINGSINDEHAVER OG PRODUCENT Organon (Ireland) Ltd. P O Box 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Ireland INDIKATIONER - hvornår anvendes Deres medicin Puregon anvendes til behandling af barnløshed i én af følgende situationer: * Til kvinder som ikke har ægløsning. Puregon kan anvendes til at stimulere ægløsning hos kvinder, som ikke har responderet på behandling med clomifencitrat. * Til kvinder som er i assisteret reproduktionsbehandling, inklusiv in vitro fertilisation ("reagensglasbefrugtning") (IVF) eller andre behandlinger, kan Puregon anvendes til at fremkalde udviklingen af mange follikler. 76

KONTRAINDIKATIONER - HVORNÅR DE IKKE BØR ANVENDE DENNE MEDICIN Der er visse medicinske tilstande, hvor Puregon ikke må anvendes. Anvend ikke Puregon, hvis De: * har knuder i æggestokkene, brysterne, livmoderen hypofysen eller hjernens hypothalamus kirtel. * er gravid eller ammer. * er overfølsom overfor indholdsstofferne i Puregon. * har kraftig eller uregelmæssig blødning fra skeden af ukendt årsag. * har cyster på æggestokkene eller forstørrede æggestokke som ikke skyldes sygdommen polycystisk ovariesyndrom. Denne medicin bør ikke anvendes, hvis De har en sygdom, som umuliggør normal graviditet. Dette kan være tilfældet ved sygdommen primær ovarieinsufficiens, når der er muskelknuder i livmoderen, eller ved visse misdannelser i kønsorganerne. SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE BRUGEN Det er meget vigtigt, at en læge nøje overvåger Dem under behandlingen. Der udføres regelmæssige ultralydsscanninger af æggestokkene, og der tages regelmæssigt blod- og urinprøver. Resultaterne af disse prøver hjælper lægen til at give den rette dosis Puregon fra dag til dag. Dette er meget vigtigt, eftersom en for høj dosis FSH kan medføre sjældne men alvorlige komplikationer, hvor æggestokkene bliver overstimuleret. Dette kan opleves som underlivssmerter. Regelmæssig undersøgelse af patientens reaktion på FSH behandling hjælper lægen til at forhindre overstimulation. De bør derfor kontakte Deres læge så hurtigt som muligt, hvis De får betydelige underlivssmerter, også hvis disse smerter optræder nogle dage efter den sidste injektionen er givet. Der er ikke set øget risiko for udvikling af fosterskader. INTERAKTIONER - når De indtager anden medicin Hvis Puregon anvendes i kombination med clomifencitrat kan der optræde en forhøjet follikelreaktion. Hvis der gives en GnRH agonist, kan det være nødvendigt at give en højere dosis Puregon for at opnå en reaktion. GRAVIDITET OG AMNING - Når du er gravid og ammer De bør ikke modtage behandling med Puregon, hvis De allerede er gravid, eller mistænker at De er gravid, eller hvis De ammer. Graviditeter, som indtræder efter behandling med gonadotropiner, kan medføre en øget risiko for at få tvillinger eller trillinger. Der er en let øget risiko for graviditet udenfor livmoderen hos kvinder med beskadigede æggeledere. Kvinder, som er i assisteret reproduktions-behandling, har en let forhøjet risiko for at abortere. EVNEN TIL AT FØRE BIL OG BETJENE MASKINER Så vidt vides har Puregon ingen indvirkning på Deres årvågenhed og koncentrationsevne. DOSERING - hvor meget medicin skal De have Deres læge vil bestemme hvor stor dosis Puregon, De skal have. Behandlingen starter sædvanligvis med 75 til 225 IE FSH hver dag. Denne dosis kan øges som behandlingen skrider frem. Yderligere oplysninger om behandlingsplanen findes nedenfor. Der er store forskelle på kvinder, hvad angår æggestokkenes respons på FSH. Dette gør det umuligt at opsætte et doseringsskema, som passer på alle patienter. For at finde den rigtige dosis undersøges follikelvæksten ved hjælp af ultralydsscanning og måling af østradiol mængden (kvindeligt kønshormon) 77

i blodet eller urinen. Dosisangivelserne nedenfor svarer til dem, som sædvanligvis gælder for FSH udvundet af urin. * Kvinder som ikke har ægløsning Behandlingen starter sædvanligvis med en daglig indgivelse af 75 IE FSH. Denne dosis gives i mindst 7 dage. Hvis æggestokkene ikke responderer, forhøjes den daglige dosis gradvist, indtil follikelvæksten og/eller plasma østradiol niveauerne viser et tilstrækkeligt respons. Derefter vedligeholdes den daglige dosis, indtil man har en follikel med en passende størrelse. Normalt er det nok med 7-14 dages behandling. Herefter afbrydes behandlingen med Puregon, og ægløsningen fremkaldes ved at indgive humant chorion gonadotropin (hcg). * Medicinsk Assisteret reproduktionsbehandling, f.eks. in vitro fertilisering ("reagensglasbefrugtning") (IVF) En begyndelsesdosis på 150-225 IE anbefales i mindst de første 4 dage af behandlingen. Herefter kan dosis justeres for den enkelte patient, afhængig af æggestokkenes respons. Kliniske studier har vist, at vedligeholdelsesdoser, som varierer fra 75-375 IE i 6-12 dage, er tilstrækkelige. Det kan dog være nødvendigt med en længere behandling. Når der findes et tilstrækkelig antal follikler med en passende størrelse, fremkaldes den sidste fase af modningen af folliklerne ved indgivelse af hcg. Ægudtagningen foretages 34-35 timer senere. ADMINISTRATIONSMÅDE - hvordan gives injektionen virker kun, hvis det injiceres i en muskel eller under huden. Den allerførste injektion med Puregon bør kun gives under lægelig overvågning. Tørstoffet skal opblandes med væsken fra ampullen (solvens), og denne opløsning bør indgives straks Injektionen indgives langsomt i en muskel (f.eks. i enden, låret eller overarmen), eller lige under huden (f.eks. i maven). Injektioner i en muskel bør kun indgives af en læge eller sygeplejerske. Injektioner under huden kan i nogle tilfælde indgives af Dem selv eller Deres partner. Deres læge vil oplyse Dem om, hvornår og hvordan De skal gøre dette. Hvis De selv injicerer Puregon, skal De følge anvisningerne nævnt nedenfor omhyggeligt, derved indgives Puregon korrekt og med mindst muligt ubehag. Trin 1 - Klargøring af Puregon Puregon findes i to glasampuller, hvis indhold skal blandes sammen. Først brækkes toppen af ampullen med solvensen (natrium klorid opløsning) (a,b). Træk væsken op gennem sprøjtens nål (c). Bræk toppen af den anden ampul indeholdende den frysetørrede kugle (den sorte prik skal være i en position som vist på figur a og b) og tilfør natrium klorid opløsningen fra sprøjten (d). RYST IKKE AMPULLEN, men benyt en let, svingende bevægelse, indtil opløsningen er klar. Puregon vil sædvanligvis blive opløst straks. Hvis opløsningen indeholder partikler eller ikke bliver klar, må den ikke anvendes. Træk Puregon opløsningen op gennem den tomme sprøjte (e) og erstat nålen med en steril injektionsnål (f). Til sidst holdes sprøjten lodret med nålen pegende opad samtidig med, at der bankes let på sprøjtens side for at presse evt. luftbobler ud. Derpå trykkes stemplet op, indtil al luft er presset ud og kun Puregon opløsningen er tilbage i sprøjten (g). 78

Trin 2 - Injektionssted Intramuskulær injektion (injektion i muskel) Det bedste intramuskulære injektionssted er musklen i enden. Området, som er vist i diagrammet (den øverste, yderste kvadrant), indeholder en stor muskel med få store nervebaner og blodkar. Ved at strække huden er det lettere at stikke nålen ind og samtidig skubbes vævet under huden væk. Dette får opløsningen til at fordele sig korrekt. Subkutan injektion (injektion under huden) Det bedste subkutane injektionssted er maven omkring navlen, hvor der er meget løs hud og mange lag fedtvæv. Tag fat i huden mellem tommel- og pegefingeren. De bør skifte injektionssted ved hver injektion. Det er muligt at give injektionen andre steder på kroppen. Deres læge eller sygeplejerske vil informere Dem om dette. Trin 3 - Klargøring af injektionsstedet Bank let et par gange på injektionsstedet for at stimulere de små nerveender, herved vil der optræde mindre ubehag, når nålen stikkes ind. De bør vaske Deres hænder og aftørre injektionsstedet med et desinfektionsmiddel (f.eks. klorhexidin 0,5%) for at fjerne overfladebakterier. Rens ca. 2 cm rundt om injektionsstedet og lad desinfektionsmidlet tørre i mindst 1 minut, før De går videre. Trin 4 - Indstikning af nålen Intramuskulært: Nålen bør stikkes ind i huden helt til fæstet i en vinkel på 90 o. Hvis nålen stikkes ind med et hurtigt stød, vil der optræde mindre ubehag. Subkutant: Nålen bør stikkes ind i huden i en vinkel på 45 o. Trin 5 - Kontrol af nålens korrekte position Hvis nålens position er korrekt, vil det være ret besværligt at trække stemplet tilbage. Hvis der opsuges blod tilbage i sprøjten, betyder dette, at nålens spids har gennemtrængt en vene eller arterie. Skulle dette ske, trækkes sprøjten ud, injektionsstedet dækkes med en stykke vat indeholdende desinfektionsmiddel, og der presses ned på injektionsstedet - blødningen vil stoppe efter et par minutter. Anvend ikke opløsningen, men skyl den ud i vasken. De skal så starte forfra med Trin 1, idet De bruger en ny nål og nye ampuller med Puregon og natrium klorid opløsning. Trin 6 - Injektion af opløsningen Tryk stemplet langsomt og roligt ned, så opløsningen injiceres korrekt, og muskel- eller hudvævet ikke beskadiges. Trin 7 - Fjernelse af sprøjten Træk sprøjten hurtigt ud og pres ned på injektionsstedet med stykke vat indeholdende desinfektionsmiddel. Mens De stadig opretholder trykket, masserer De forsigtigt injektionsstedet for at fordele Puregon opløsningen og undgå ubehag. Overskydende opløsning skal destrueres. Bland ikke Puregon opløsningen sammen med anden medicin. OVERDOSERING En for høj dosis kan forårsage overstimulation af æggestokkene. Se afsnittet "Uønskede virkninger" nedenfor. 79

UØNSKEDE VIRKNINGER En alvorlige komplikation med FSH er uønsket overstimulation af æggestokkene. Denne komplikation er sjælden, og risikoen kan nedsættes ved nøje undersøgelse af folliklens udvikling under behandlingen. De første symptomer på overstimulation af æggestokkene kan opleves som mavesmerter, utilpashed eller diaré. I mere alvorlige tilfælde kan symptomerne være forstørrelse af æggestokkene, væskeophobning i maven og/eller brystet, vægtøgning og forekomst af blodpropper i kredsløbet. Kontakt straks Deres læge, hvis De oplever nogle af disse symptomer, også hvis disse symptomer først opstår nogle dage efter injektionen er givet. Mindre bivirkninger kan være blå mærker, smerter, rødme, hævelse og kløe ved injektionsstedet. OPBEVARING OG OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevar Puregon i den originale pakning på et sikkert sted, hvor børn ikke kan nå det. Puregon bør opbevares under 30 o C og beskyttet mod lys. Må ikke fryses. Udløbsdatoen er trykt på yderkartonen og på etiketten efter "Anv. før". Anvend ikke Puregon efter denne dato. Ubrugt opløsning skal destrueres. DATA FOR UDFÆRDIGELSE AF DENNE BRUGERVEJLEDNING 80

HVAD DE BØR VIDE OM PUREGON Før De påbegynder behandling med Puregon, bedes De venligst læse denne ind lægsseddel grundigt. Indlægssedlen indeholder oplysninger om Puregon samt gene relle råd vedrørende brug af medicin. Hvis De har spørgsmål, så spørg Deres læge eller henvend Dem på apoteket. NAVNET PÅ DERES MEDICIN Medicinen, som De har fået ordineret, hedder Puregon. KOMPOSITION OG STYRKE - HVAD DERES MEDICIN INDEHOLDER Puregon indeholder et hormon kaldet follikelstimulerende hormon (eller FSH) i en styrke på 150 IE (internationale enheder) pr ampul. Foruden FSH, indeholder tørstoffet sucrose, natriumcitrat og polysorbat 20. Væsken i ampullen indeholder natrium klorid (4,5 mg) og sterilt vand (1,0 ml). FARMACEUTISK FORM - hvad Deres medicin består af Puregon 150 IE leveres i glasampuller som et tørstof, der skal opblandes med den medfølgende væske (solvens) i den anden ampul. Puregon 150IE findes i pakninger på 1, 3, 5 og 10 ampuller. TERAPEUTISK GRUPPE - hvordan Deres medicin virker Gonadotropiner (inklusiv FSH) spiller en vigtig rolle for frugtbarhed og forplantning. FSH er nødvendigt hos kvinder for væksten og udviklingen af follikler i æggestokkene. Follikler er små, runde sække, som indeholder ægcellerne. REGISTRERINGSINDEHAVER OG PRODUCENT Organon (Ireland) Ltd. P O Box 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Ireland INDIKATIONER - hvornår anvendes Deres medicin Puregon anvendes til behandling af barnløshed i én af følgende situationer: * Til kvinder som ikke har ægløsning. Puregon kan anvendes til at stimulere ægløsning hos kvinder, som ikke har responderet på behandling med clomifencitrat. * Til kvinder som er i assisteret reproduktionsbehandling, inklusiv in vitro fertilisation ("reagensglasbefrugtning") (IVF) eller andre behandlinger, kan Puregon anvendes til at fremkalde udviklingen af mange follikler. 82

KONTRAINDIKATIONER - HVORNÅR DE IKKE BØR ANVENDE DENNE MEDICIN Der er visse medicinske tilstande, hvor Puregon ikke må anvendes. Anvend ikke Puregon, hvis De: * har knuder i æggestokkene, brysterne, livmoderen hypofysen eller hjernens hypothalamus kirtel. * er gravid eller ammer. * er overfølsom overfor indholdsstofferne i Puregon. * har kraftig eller uregelmæssig blødning fra skeden af ukendt årsag. * har cyster på æggestokkene eller forstørrede æggestokke som ikke skyldes sygdommen polycystisk ovariesyndrom. Denne medicin bør ikke anvendes, hvis De har en sygdom, som umuliggør normal graviditet. Dette kan være tilfældet ved sygdommen primær ovarieinsufficiens, når der er muskelknuder i livmoderen, eller ved visse misdannelser i kønsorganerne. SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE BRUGEN Det er meget vigtigt, at en læge nøje overvåger Dem under behandlingen. Der udføres regelmæssige ultralydsscanninger af æggestokkene, og der tages regelmæssigt blod- og urinprøver. Resultaterne af disse prøver hjælper lægen til at give den rette dosis Puregon fra dag til dag. Dette er meget vigtigt, eftersom en for høj dosis FSH kan medføre sjældne men alvorlige komplikationer, hvor æggestokkene bliver overstimuleret. Dette kan opleves som underlivssmerter. Regelmæssig undersøgelse af patientens reaktion på FSH behandling hjælper lægen til at forhindre overstimulation. De bør derfor kontakte Deres læge så hurtigt som muligt, hvis De får betydelige underlivssmerter, også hvis disse smerter optræder nogle dage efter den sidste injektionen er givet. Der er ikke set øget risiko for udvikling af fosterskader. INTERAKTIONER - når De indtager anden medicin Hvis Puregon anvendes i kombination med clomifencitrat kan der optræde en forhøjet follikelreaktion. Hvis der gives en GnRH agonist, kan det være nødvendigt at give en højere dosis Puregon for at opnå en reaktion. GRAVIDITET OG AMNING - Når du er gravid og ammer De bør ikke modtage behandling med Puregon, hvis De allerede er gravid, eller mistænker at De er gravid, eller hvis De ammer. Graviditeter, som indtræder efter behandling med gonadotropiner, kan medføre en øget risiko for at få tvillinger eller trillinger. Der er en let øget risiko for graviditet udenfor livmoderen hos kvinder med beskadigede æggeledere. Kvinder, som er i assisteret reproduktions-behandling, har en let forhøjet risiko for at abortere. EVNEN TIL AT FØRE BIL OG BETJENE MASKINER Så vidt vides har Puregon ingen indvirkning på Deres årvågenhed og koncentrationsevne. DOSERING - hvor meget medicin skal De have Deres læge vil bestemme hvor stor dosis Puregon, De skal have. Behandlingen starter sædvanligvis med 75 til 225 IE FSH hver dag. Denne dosis kan øges som behandlingen skrider frem. Yderligere oplysninger om behandlingsplanen findes nedenfor. Der er store forskelle på kvinder, hvad angår æggestokkenes respons på FSH. Dette gør det umuligt at opsætte et doseringsskema, som passer på alle patienter. For at finde den rigtige dosis undersøges follikelvæksten ved hjælp af ultralydsscanning og måling af østradiol mængden (kvindeligt kønshormon) 83

i blodet eller urinen. Dosisangivelserne nedenfor svarer til dem, som sædvanligvis gælder for FSH udvundet af urin. * Kvinder som ikke har ægløsning Behandlingen starter sædvanligvis med en daglig indgivelse af 75 IE FSH. Denne dosis gives i mindst 7 dage. Hvis æggestokkene ikke responderer, forhøjes den daglige dosis gradvist, indtil follikelvæksten og/eller plasma østradiol niveauerne viser et tilstrækkeligt respons. Derefter vedligeholdes den daglige dosis, indtil man har en follikel med en passende størrelse. Normalt er det nok med 7-14 dages behandling. Herefter afbrydes behandlingen med Puregon, og ægløsningen fremkaldes ved at indgive humant chorion gonadotropin (hcg). * Medicinsk Assisteret reproduktionsbehandling, f.eks. in vitro fertilisering ("reagensglasbefrugtning") (IVF) En begyndelsesdosis på 150-225 IE anbefales i mindst de første 4 dage af behandlingen. Herefter kan dosis justeres for den enkelte patient, afhængig af æggestokkenes respons. Kliniske studier har vist, at vedligeholdelsesdoser, som varierer fra 75-375 IE i 6-12 dage, er tilstrækkelige. Det kan dog være nødvendigt med en længere behandling. Når der findes et tilstrækkelig antal follikler med en passende størrelse, fremkaldes den sidste fase af modningen af folliklerne ved indgivelse af hcg. Ægudtagningen foretages 34-35 timer senere. ADMINISTRATIONSMÅDE - hvordan gives injektionen virker kun, hvis det injiceres i en muskel eller under huden. Den allerførste injektion med Puregon bør kun gives under lægelig overvågning. Tørstoffet skal opblandes med væsken fra ampullen (solvens), og denne opløsning bør indgives straks Injektionen indgives langsomt i en muskel (f.eks. i enden, låret eller overarmen), eller lige under huden (f.eks. i maven). Injektioner i en muskel bør kun indgives af en læge eller sygeplejerske. Injektioner under huden kan i nogle tilfælde indgives af Dem selv eller Deres partner. Deres læge vil oplyse Dem om, hvornår og hvordan De skal gøre dette. Hvis De selv injicerer Puregon, skal De følge anvisningerne nævnt nedenfor omhyggeligt, derved indgives Puregon korrekt og med mindst muligt ubehag. Trin 1 - Klargøring af Puregon Puregon findes i to glasampuller, hvis indhold skal blandes sammen. Først brækkes toppen af ampullen med solvensen (natrium klorid opløsning) (a,b). Træk væsken op gennem sprøjtens nål (c). Bræk toppen af den anden ampul indeholdende den frysetørrede kugle (den sorte prik skal være i en position som vist på figur a og b) og tilfør natrium klorid opløsningen fra sprøjten (d). RYST IKKE AMPULLEN, men benyt en let, svingende bevægelse, indtil opløsningen er klar. Puregon vil sædvanligvis blive opløst straks. Hvis opløsningen indeholder partikler eller ikke bliver klar, må den ikke anvendes. Træk Puregon opløsningen op gennem den tomme sprøjte (e) og erstat nålen med en steril injektionsnål (f). Til sidst holdes sprøjten lodret med nålen pegende opad samtidig med, at der bankes let på sprøjtens side for at presse evt. luftbobler ud. Derpå trykkes stemplet op, indtil al luft er presset ud og kun Puregon opløsningen er tilbage i sprøjten (g). 84