Et historisk tilbageblik Dette kapitel omhandler myelomatose op gennem tiden fra de første beskrivelser af sygdommens tilstedeværelse i knoglerne i 1844 til samarbejdet i den engelske og nordiske myelomatosegruppe omkring revision af guide-lines for sygdommen i 2005. Kapitlet afsluttes med en opsummering af forskning, foretaget i Nordisk Myelomatose Gruppes regi. 2 sygeplejerske info om myelomatose
Introduktion Dr. Henry Bence Jones var den første, der opdagede et protein i urinen hos en patient med dét, der siden viste sig at være myelomatose. Det var et bundfald i urinen, der blev opløst under kogning, men gendannet under afkøling, som vækkede Dr. Bence Jones interesse. Det viste sig senere, at proteinet bestod af frie, lette Ig-kæder, og det er nu kendt som Bence Jones protein. Den følgende oversigt er korte resuméer af de fremskridt, der er gjort indenfor forskning og behandling af myelomatose fra dengang og til nu. 1844- I perioden 1844-1850 fremkom de første beskrivelser af myelomatose. Sygdommen blev i starten kaldt mollities 1850 and fragilitas ossium (bløde og skrøbelige knogler). Thomas Alexander McBean var den første patient, som blev diagnosticeret. Han fik sin diagnose i 1845 af Dr. William Macintyre, en læge i London. Det usædvanlige fund i urinen, som Macintyre opdagede hos patienten, blev derefter grundigere undersøgt af Dr. Henry Bence Jones, som publicerede sine resultater i 1848. I 1846 observerede og offentliggjorde kirurgen John Dalrymple, at de syge knogler indeholdt celler, som viste sig at være plasmaceller. Efterfølgende publicerede Dr. Macintyre alle detaljerne omkring dette sidstnævnte tilfælde i 1850. Man ved også, at Dr. Samuel Solly også publicerede nogle beskrivelser af myelomatose i 1844 hos en patient ved navn Sarah Newbury. 1873 Rustizky introducerede navnet multiple myelomer for at beskrive tilstedeværelsen af multiple destruktioner i knoglerne. 1889 Otto Kahler publicerede en detaljeret klinisk beskrivelse af myelomatose, Kahler s lidelse. 1890 Ramon y Cajal fremkom med den første præcise beskrivelse af plasmaceller i mikroskop. 1900 Wright opdagede, at myelomceller er plasmaceller. 1903- Weber fandt ud af, at osteolytiske destruktioner i knoglerne kunne ses på røntgenbilleder og mente, at det netop 1909 er plasmaceller i knoglemarven, som er årsagen til nedbrydningen af knoglerne ved myelomatose. 1930 erne Diagnosen myelomatose var stadig meget vanskelig at stille indtil1930 erne, hvorefter man i stort omfang begyndte at anvende aspirater af knoglemarv. Opfindelsen af ultra-centrifugen og serum/urin protein-elektroforese forbedrede mulighederne for screening og diagnosticering. 1953 Immun-elektroforese blev introduceret for at gøre identificering af de monoklonale myelomceller mulig. (Immunfiksering er siden blevet introduceret som en mere præcis metode).
1956 Korngold og Lipari opdagede, at Bence Jones proteiner er relaterede til normale serum-gammaglobuliner såvel som til unormale serumproteiner. De lette kæder af Ig-molekyler blev kaldt kappa (k) og lambda (l) efter forbogstaverne i Korngolds og Liparis navne for at honorere deres arbejde. 1958 Opdagelsen af stoffet sacrolycin i USSR, og deraf blev melphalan (Alkeran) afledt. For første gang var en behandling mulig. 1961 Waldenström understregede vigtigheden af differentiering mellem monoklonale og polyklonale gammopatier. Han sammenholdt IgM monoklonale proteiner med makroglobulinæmi og som værende forskellig fra myelomatose. 1962 Første rapport om succesfuld behandling med melphalan (Alkeran) af Bergsagel. 1964 Første rapport om succesfuld behandling af myelomatose med cyklofosfamid (Cytoxan) af Korst. Resultaterne med cyklofosfamid viste sig at være ligeså gode som resultaterne med melphalan. 1964 Medical Research Council (MRC) s forskning i myelomatose blev startet. 1964- Mange MRC-undersøgelser viste ingen forskel i den totale overlevelse hos patienter, som blev behandlet med 1982 melphalan, cyklofosfamid, melphalan + cyklofosfamid eller melphalan + prednisolon + vincristin. 1969 Alexanian kombinerede melphalan med prednisolon. Det syntes at give bedre resultater end melphalan alene. 1975 Durie/Salmon systemet til stadieinddeling af myelomatose blev introduceret. 1976- Forskellige kombinationer af kemoterapeutiske stoffer undersøges, herunder M2-regimet (VBMCP), VMCP-VBAP 1992 og ABCM. Undersøgelserne tydede på bedre respons, men der var ingen sikre fremskridt i forhold til forbedret overlevelse. MRC-myelomatose-5-forsøget var dog bedre end melphalan alene. 1980- De tidlige studier med serum ß2-mikroglobulin viste, at dette var den sikreste indikator med hensyn til prognose 1983 (Child, Bataille and Durie). 1982 Dobbelt-transplantationer, udført af Fefer og Ossermann, som behandling ved myelomatose. 1983 McElwain og Powles var pionerer i forhold til at øge dosis af melphalan.
1984 Barlogie og Alexanian introducerede kemokuren VAD. 1984- Første rapporter af forskellige forskere om allogene transplantationer ved myelomatose. 1986 1986- Forskellige undersøgelser omkring højdosis kemoterapi kombineret med autolog knoglemarvstransplantation/ 1996 stacellestøtte. Enkelte (McElwain) og senere dobbelte (Barlogie) autologe transplantationer blev introduceret. 1996 Den første randomiserede undersøgelse indikerede en mulig fordel ved højdosisbehandling, kombineret med autolog knoglemarvstransplantation, sammenlignet med standard-kemoterapi (Attal). Randomiseret undersøgelse med clodronat eller pamidronat versus placebo indikerede reduktion af sygdom i knoglerne med bisfosfonat-behandling. 1992- Forsat undersøgelse af effekten af højdosisbehandling kombineret med autolog eller allogen transplantation. 2001 Fordele ved behandlingen samt hvilke populationer, den kan gavne, er dog fortsat usikker. I en meta-analyse viser Alpha-interferon sig at være brugbar til behandling af myelomatose. Effekten er statistisk signifikant, men klinisk er virkningen minimal. Første påvisning af graft-versus-myeloma effekt ved allogen transplantation. 1998 Meta-analyse af kombineret kemoterapi versus melphalan + prednisolon (MP) tyder på, at melphalan er ligeså effektivt. De fleste af kombinationerne af kemoterapi i analysen indeholdt dog ikke et anthracyklin, hvorfor der kan være en mulighed for, at anthracyklin-holdige kombinationer som f.eks. ABCM er mere effektive. 1999 Thalidomid (Thalidomide Pharmion) viser sig at være en effektiv myelomatose- behandling hos patienter med recidiverende/refraktær sygdom. Mini-transplantation introduceres som en mindre toksisk metode til at opnå en graft-versus-myeloma effekt. 2000- Adskillige lovende nye metoder inden for behandling af myelomatose fremkommer. Nye midler indgår i kliniske 2002 undersøgelser, herunder thalidomid-analoger (f. eks. lenalidomid (Revlimid)), arsentrioxid (ATO), anti-angiogenesesubstanser (f. eks. VEGF tyrosinkinasehæmmer) og proteasomhæmmere (f. eks. bortezomib (Velcade). Analyser af MRC-Myelomatose-7 forsøget med høje doser melphalan kombineret med autolog stamcelletransplantation versus ABCM viser en ét-årig forbedring med hensyn til overlevelse af patienter, som behandles med højdosis kemoterapi. Dette er den største undersøgelse af sin slags i verden med over 400 behandlede patienter. Publicerede meta-analyser af undersøgelser fra MRC, Pethema og IFM bekræfter effekten af højdosisbehandling.
Fordelen ved dobbelt autolog transplantation kontra enkelt-behandling forbliver uafklaret, fordi 2 store randomiserede studier viser modsigende resultater. Nye klassifikationssystemer for myelomatose samt relaterede sygdomme er under overvejelse i forhold til afklaring af indikationer for behandling. Der findes evidens for effekt af nye medikamenter, herunder bortezomib (Velcade) og lenalidomid (Revlimid), i kliniske undersøgelser. United Kingdom Myeloma Forum (UKMF) offentliggør guidelines vedr. diagnosticering, behandling og follow-up af myelomatose. 2003 Nye definitioner på myelomatose og relaterede syndromer vedtages, og et nyt internationalt stadieinddelingssystem (ISS) udvikles. 2004 UKMF publicerer guidelines vedrørende diagnosticering og behandling af solitære knogleplasmacytomer (SBP) samt solitære ekstramedullære plasmacytomer. 2005 Revision af UKMF myelomatose guidelines i samarbejde med Nordic Myeloma Study Group.
Nordisk Myelomatose Gruppe Nordisk Myelomatose Gruppe (Nordic Myeloma Study Group) blev grundlagt i 1987. Gruppens medlemmer udgøres af læger, sygeplejersker og andre fagpersoner, som arbejder med myelomatosepatienter og forskningsprojekter i de nordiske lande. Gruppen omfatter 16 universitetsklinikker og 90 centralsygehuse i Danmark, Sverige og Norge. l At gennemføre kliniske undersøgelser med henblik på at forbedre behandlingen af myelomatose l At være en faggruppe med kontinuerlig diskussion og opdatering af den bedste udredning og behandling af myelomatose l At give information til patienter og pårørende Nordisk Myelomatose Gruppe har siden start gennemført undersøgelserne, som er opført i Tabel 1. Formandskabet i Nordisk Myelomatose Gruppe går på skift hvert 3. år blandt de deltagende lande, og gruppens formål er: Tabel 1. Forskningsprojekter i regi af Nordisk Myelomatose Gruppe Hippe E, Westin J, Wislöff F: Review article: Nordic Myeloma Study Group, the first 15 years: scientific collaboration and improvement of patient care, Eur J Haematol, 2005:74:185-193 [De seneste projekter samt oplysninger i slutningen af skemaet er tilføjet af simm-gruppen] År Beskrivelse Antal patienter Antal del- Reference Hovedfund tagende centre 1987 NOP 92 23 Gimsing et al NOP har effekt og (Novantrone+Oncovin+ kan bruges som Pred), givet til et alternativ ved refraktære patienter recidiv behandling 1988 NOP, givet som bolus- 58 21 Wislöff et al Novantrone og injektion til refraktære Oncovin i NOP kan patienter gives som bolus-injektion 1989 NOP versus MP 151 16 Keldsen et al NOP er mere toxisk (Melphalan (Alkeran) og ikke mere effektivt + Pred) som induktions- end MP terapi til ældre patienter 1990 MP versus MP+Interferon 583 107 Hjorth et al Tillæg af Interferon som induktions- og forlænger tiden til vedligeholdelsesbeh. progression med 1 1/2 år, men for længer ikke levetiden generelt
1994 Højdosis kemoterapi + 274 14 Lenhoff et al HD-Alkeran + stamstamcellestøtte til (vs 274) cellestøtte øger leve patienter under 60 år tiden signifikant, sammenlignet med historisk kontrolgruppe 1996 Idarubicin som mono- 30 11 Rödjer et al Ingen markant effekt terapi til refraktære/ recidiv patienter 1998 HD-Alkeran + stamcelle- 583 (vs 274) 14 Lenhoff et al HD-Alkeran + stamcellestøtte til patienter over støtte kan tilbydes 65 år udvalgte patinter ml 60-65 år, idet responset er det samme som hos patienter under 60 år 2000 Pamidronat, 30 mg Mål = 500 50 - Ingen forskel på effekt versus 90 mg uanset 30 eller 90 mg 1999 Klinisk validering af - - Johnsen H - Stem Cell Quality Programme 1999 Thalidomid til refraktære/ 65 30 Waage et al Thalidomid har effekt, som recidiv patienter ses tidligt i forløbet 2001 VAD versus Cy-Dex som 315 15 Mellquist et al Cy-Dex bedre end VAD induktion før højdosis kemoterapi 2002 MP versus MP+thali- Mål = 800 40 - MPT bedre end MP domid som induktion til ældre patienter 2005 Velcade som konsoli- Mål = 400 Mellquist, U-M dering efter HD kemo- et al terapi (NMSG 15/05) 2007 Velcade versus thali- Mål = 300 35 Hjorth, M et al domid ved malphalanrefraktær sygdom (NMSG 17/07)