Studienummer: 1/11 Skriftlig eksamen juni 2018 Titel på kursus: Immunsystemet (ny studieordning, 2017) Uddannelse: Semester: Medicin og medicin med industriel specialisering 2. semester Eksamensdato: 18. juni 2018 Tid: 9.00 11.00 Bedømmelsesform Eksamensansvarlig 7-trins skala Ralf Agger Vigtige oplysninger: Husk at medbringe studiekort til eksamen. Husk at opgive studienummer ikke navn og cpr.nr. på alle ark, der skal medtages i bedømmelsen. Husk at aflevere besvarelsen, også hvis du forlader eksamen, før den er slut. Pga. Multiple Choice opgavers udformning kan der være tilfælde, hvor man kan føle at flere af de angivne svarmuligheder kan være korrekte under særlige omstændigheder. Der ønskes dog altid det typiske og mest almengyldige korrekte svar. Ved åbne spørgsmål (også kaldet essayspørgsmål), hvor man til et stillet spørgsmål selv skal skrive en besvarelse, skal besvarelsen skrives inden for den med streger angivne ramme: Rammens størrelse angiver den ønskede maksimale længde på besvarelsen. Der må således ikke skrives mere til det enkelte spørgsmål, end det kan rummes inden for den relevante ramme. Den enkelte opgaves vægt i point er angivet forneden. Hele eller dele af opgaven kan være formuleret på engelsk (NB! der vil ikke blive stillet ordbøger til rådighed). Det er tilladt at skrive besvarelsen på dansk, svensk, norsk eller engelsk. Ingen former for kommunikation med andre eksaminander er tilladt. Hjælpemidler er ikke tilladt.
Studienummer: 2/11 1. Inflammation. Hvilken celletype ankommer først til fokus for en bakteriel infektion? A. Neutrofile granulocytter A B. T-celler C. Eosinofile granulocytter D. Monocytter E. NK-celler 2. Hvilken af nedenstående celletyper er den talrigeste i blodet hos et raskt voksent individ? A. B-celle B. T-celle C. Neutrofil granulocyt C D. Monocyt E. Eosinofil granulocyt 3. Både NK-celler og makrofager kan slå kroppens egne celler ihjel ved at genkende A. Antistoffer, der har bundet sig til en celleoverflade A B. Fremmed antigen præsenteret på MHC I C. Fremmed antigen præsenteret på MHC II D. Abnormt lave forekomster af MHC I på en celleoverflade E. Abnormt lave forekomster af MHC II på en celleoverflade 4. For præsentation af antigen til CD4+ T-celler, gælder det normalt at A. CD4-molekylet binder til MHC I B. Det antigene peptid bindes til MHC II i det endoplasmatiske retikulum C. Antigenet er syntetiseret/dannet inde i den antigen-præsenterende celle D. Det antigene peptid bindes til MHC I i det endoplasmatiske retikulum E. Det antigene peptid stammer fra et antigen dannet uden for den antigenpræsenterende celle E 5. Lymfocytcirkulation. Naive T- og B-celler ankommer overvejende til lymfeknuderne A. Igennem de efferente lymfekar B. Igennem endotelet i de prækapillære arterioler C. Igennem endotelet i de postkapillære venoler C D. Igennem de afferente lymfekar E. Direkte fra ductus lymphaticus
Studienummer: 3/11 6 En bestemt celletype, producerer under en lokal, akut inflammation bl.a. cytokinerne IL-1β, IL-6 og TNF-α. a. Hvilken celletype drejer det sig om? Makrofag b. IL-1β og TNF-α har begge en effekt på de lokale endotelceller. Hvilken? Aktiverer endotelcellerne på de lokale blodkar, så de bl.a. opregulerer adhæsionsproteiner. Man kan også nævne, at de aktiverede endotelceller begynder at producere IL-8. c. IL-1β og IL-6, der ved en større inflammation frigøres til blodbanen, udløser også systemiske effekter. Nævn to: De inducerer feber (via påvirkning af kroppens temperaturcenter i hypothalamus) De inducerer produktion af akutfaseproteiner fra leveren Max point: 6
Studienummer: 4/11 7. Den cytotoksiske T-celles genkendelse af en målcelle. Indtegn på figuren herunder de molekyler, som er involveret, når en Tc-celle genkender antigen på en virus-inficeret målcelle og derved får et aktiveringssignal. Der ønskes angivet navne på de molekyler, der indgår - for hver af cellerne. Molekylernes struktur bedes vist eller forklaret så detaljeret som muligt (én eller flere kæder? domæner?), og det ønskes også vist på tegningen hvilke molekyler, der binder til hinanden. (Det drejer sig kun om, hvordan Tc-cellen genkender eller "ser" den virusinficerede celle. Der skal ikke indtegnes adhæsionsproteiner og heller ikke de membranbundne og opløselige drabsmekanismer, der derefter træder i gang). Elementer, der giver point: TCR: 2 kæder, binder til peptid/mhc I kompleks MHC I: 1 kæde + beta-2-mikroglobulin Viralt peptid: Siddende på MHC I distalt fra cellemembranen (mellem de to alfahelixer) CD8: 2 kæder, binder til MHC I CD3: 6 kæder, associeret med TCR, signalerer om TCRs genkendelse af MHC I/peptid ind i cellen Max point, hele opgaven: 11 :
Studienummer: 5/11 8.Toll-lignende receptorer (Toll-like receptors) Forklar kort: a. Hvad er Toll-lignende receptorer? En familie af molekyler, som binder mikrobielle mønstre/pamps). Hver type detekterer en særlig type af PAMP. Tilsammen detekterer de et bredt spektrum af forskellige potentielle skadevoldere (virus, bakterier svampe mm). Andre facts, der kan nævnes: Der er 10 forskellige typer, de har en hesteskoformet struktur, forekommer oftest i par som homo- eller heterodimerer, findes både på celleoverflader og i intracellulære membraner - og de forskellige typers lokalisering afspejler sig i deres specificitet, evt. kan gives eksempler på TLR-typer og deres ligander) b. Hvor findes de? De findes på/i alle immunceller, men især innate celler c. Hvilken funktion har de? Ved binding aktiveres den TLR-bærende celle, hvilket giver forskellige effekter alt efter TLR- og celletype*, men den grundlæggende effekt er, at cellen påbegynder produktion af inflammatoriske cytokiner. * f.eks kan TLR4 og TLR9 bevirker T-celleuafhængig aktivering af B-celler Max point, hele opgaven: 8 :
Studienummer: 6/11 9. Forklar kort hvad C-reaktivt protein (CRP) er, og hvad en bestemmelse af CRP koncentrationen i blodet kan fortælle om en patients tilstand. CRP er et akutfaseprotein, som produceres i leveren. Det er et pentraksin, et pentamerisk, ringformet molekyle. Koncentrationen stiger voldsomt ved inflammation. Højeste værdier typisk ved bakterielle infektioner, lavere ved virale, men også forhøjet ved en række andre inflammatoriske tilstande. Kort halveringstid, giver derfor værdifuld information om den aktuelle tilstand. Det kan eventuelt også nævnes, at CRP binder til stoffer på bakterier og beskadigede celler. Det bundne CRP genkendes af C1q, og det resulterer i aktivering af komplement via den klassiske aktiveringsvej. Max point: 5 10. Hvad er de vigtigste effektorfunktioner for følgende produkter, dannet ved komplementaktivering: a: C3b Opsonisering: Fremmer fagocytoptagelse af partikler og opløselige immunkomplekser. En anden funktion, der kan nævnes, er, at C3b indgår i dannelsen af C5-konvertaserne (og i den alternative C3-konvertase) b. C5a Det vigtigste anafylatoksin Forøger karpermeabilitet. Medierer sammentrækning af glat muskulatur. Virker kemotaktisk på neutrofile granulocytter og makrofager. Igangsætter drabsmekanismer i neutrofile/eosinofile granulocytter og makrofager. Stimulerer degranulering af basofile granulocytter og mastceller: frigivelse af inflammatoriske og kemotaktiske faktorer c. C5b-9 (altså komplekset bestående af C5b, C6, C7, C8 og C9) C5b-9 = membrane attack complex (MAC-komplekset) danner en pore eller kanal igennem cellemembraner og kan derved lysere den celle, som bærer komplekset. Max point: 10
Studienummer: 7/11 11. MHC klasse II molekyler a. Beskriv den generelle opbygning af et MHC klasse II molekyle (inkludér gerne en tegning) og beskriv/vis derunder placeringen og udformningen af den peptidbindende del af molekylet. MHC II molekyler er opbygget af 2 membranforankrede peptidkæder: α (MW ca. 32 kda) og β (MW ca. 28 kda). Hver kæde består af to domæner (de membran-distale hedder 1, de proximale hedder 2). Det antigene peptid er bundet i en kløft, der har en bund af beta-foldet plade og sider dannet af en alfahelix fra α1-domænet og en alfa-helix fra β1-domænet. Kløften i MHC II-molekylet er åben i begge ender. (Det betyder, at peptider, der bindes til MHC II, kan være betydeligt større, måske op til 40 aminosyrer, end de peptider på 8-10 aminosyrer, der kan bindes i et MHC I molekyle). Max: 6 point b. Hvilke celler udtrykker MHC II? Der ønskes både en fællesbetegnelse og to eksempler på MHC IIbærende celletyper Antigenpræsenterende celler. Eksempler: Dendritiske celler, B-celler, monocytter, makrofager. Max point i alt: 9 : 12. Menneskets immunglobuliner. Skriv i felterne til højre herunder, den immunglobulinklasse, der passer bedst til hvert af de nedenstående udsagn. (Samme immunglobulinklasse kan godt passe bedst til flere udsagn.) Udsagn: Immunglobulinklasse A Kan mediere overfølsomhedsreaktioner af Type I (den anafylaktiske reaktionstype), som eksempelvis kan ses efter et bistik IgE B Er normalt til stede på slimhinderne i den højeste koncentration IgA C D E Har den højeste molekylvægt Er normalt til stede i serum i den højeste koncentration Er pr. molekyle mest effektivt til at aktivere komplement F Er i modermælk normalt den immunglobulinkasse, der findes i højeste koncentration. Max point: 6 13. Aktiverede Th1-celler producerer et cytokin, der aktiverer makrofager til bedre at kunne dræbe fagocyterede bakterier, hvilket? IFN-γ IgM IgG IgM IgA Max point: 2
Studienummer: 8/11 14. Immunglobulinklasse-skift Forklar kort, hvorledes et IgM antistof, som en given B-celle producerer, ændres, hvis B-cellen foretager immunglobulinklasseskift. Der ønskes en redegørelse for hvad ændringen betyder: a. for antistoffets struktur/opbygning b. for antistoffets antigen-bindende evne a. De konstante dele af den tunge kæde skiftes ud. Antistoffet er dermed ikke længere IgM men en anden immunglobulinklasse. b. Antistoffets antigen-bindende område ændres overhovedet ikke. Antigenspecificitet og -affinitet vedbliver derfor at være den samme. (Man kan nævne at aviditeten (summen af alle affiniteterne for alle immunglobulinmolekylets antigenbindingssites) ændres i nedadgående retning, fordi et IgM molekyle har 10 antigenbindingssites, mens f.eks. et IgG-molekyle kun har 2 antigenbindingsstites, men affiniteten af det enkelte antigenbindingssite er ikke ændret af klasseskiftet.) c. Immunglobulinklasseskift finder sted i en bestemt anatomisk lokalitet i de B-celle dominerede områder af sekundære lymfoide væv. Hvilken lokalitet? Kimcentret En anden celle øver stor indflydelse på hvilken immunglobulinklasse B-cellen skifter til. d. Hvilken celle? e. Hvorledes påvirker denne celle B-cellen under processen d. En Th-celle (kan også sige Th2- eller Tfh-celle) e. Den producerer cytokiner som B-cellen reagerer på. Max point, hele opgaven: 9
Studienummer: 9/11 15. T-cellereceptoren består af en alfa-kæde og en beta-kæde. Disse kæder kodes for af flere forskellige typer gensegmenter. Hvilke typer gensegmenter består beta-kæde-generne af? A. V og J gensegmenter B. V, J og C gensegmenter C. V, D og J gensegmenter D. V, D, J og C gensegmenter D E. Beta, V, D, J og C gensegmenter 16. Når en T-celle aktiveres, begynder den at producere et cytokin, som er meget vigtigt for T- cellers proliferation. Cellen udtrykker også en receptor for dette cytokin, så den bliver følsom for sin egen produktion. Hvilket cytokin drejer det sig om? A. IL-1 B. IL-2 B C. IL-3 D. IL-4 E. IL-5 17. Lymfeknudernes B-celler befinder sig primært i lymfeknudens: A. medulla B. røde pulpa C. cortex C D. hvide pulpa E. paracortex 18. Graves sygdom (Basedows sygdom) er en autoimmunsygdom, som er associeret med en produktion af antistoffer, rettet mod A. IgG og citrullinerede proteiner B. DNA og andre cellekerneantigener C. acetylkolin-receptoren D. gruppe A streptokokker E. receptoren for tyroidea-stimulerende hormon (TSH) E Max point : 1,5 19. Proteiner, hvorfra der dannes antigene epitoper, som præsenteres af MHC I molekyler, nedbrydes af A. Enzymer i fagolysosomer B. Enzymer i Golgi apparatet C. Enzymer i det ru endoplasmatiske reticulum D. Proteasomer i cytoplasma D E. Enzymer på celleoverfladen
Studienummer: 10/11 20. På rygsækrejse i Australien bliver en 22-årig dansk kvinde bidt af en farlig giftslange. Til alt held ligger den lokale lægeklinik inde med antiserum mod den pågældende slangearts gift. Præparatet er fremstillet i heste. Kvinden modtager straks en stor mængde af dette antiserum intravenøst. Der fremkommer ingen tegn på en allergisk reaktion i tilknytning til injektionen. Det injicerede antiserum virker, og slangegiften neutraliseres. a. Patienten udvikler imidlertid efter et par ugers forløb en type III reaktion mod det injicerede antiserum-præparat. Hvorfor opstår denne reaktion? Der kommer en stor mængde antigener ind med hesteserum-præparatet (især hestens immunglobuliner, men det kan også dreje sig om andre stoffer i præparatet). Disse antigener er immunogene for kvindens immunsystem, som derfor begynder at producere antistoffer imod dem. Antistofferne binder sig til antigenerne, og der dannes immunkomplekser. b. I hvilke organer, strukturer og væv vil man ofte se inflammation og vævsbeskadigelse ved denne type III reaktion. Immunkomplekserne ophobes især i nyrer, kar, led og hud. c. Hvilke immunologiske mekanismer er involveret i at frembringe disse vævbeskadigelser ved en type III reaktion? Beskriv gerne processerne kronologisk, trin for trin. Immunkomplekserne sætter sig fast i væggen, især små kar og i nyrerne. Immunkomplekserne inducerer klassisk aktivering af komplement. Produktion af anafylatoksinerne C3a og C5a, som tiltrækker fagocytter. Fagocytter degranulerer (frustreret fagocytose via FcR), indholdet af granula skader vævet. (Aktivering af komplementsystemet kan også føre til dannelse af MAC, som også kan skade omkringliggende celler.) Max point, hele opgaven: 10
Studienummer: 11/11 21. Type I overfølsomhedsreaktioner udløses, hvis en bestemt type af celler i vævene degranulerer. Hvilken celletype er der tale om? Mastceller b. Disse celler har på deres overflade bundet en type immunglobulin, som ved binding af allergener kan udløse degranulering af cellen. Hvilken immunglobulinklasse er der tale om? IgE Max point, hele opgaven: 4 22. En blodprøve fra en rask person farves med antistoffer mod CD3 og CD19. Det oplyses, at det ene antistof er konjugeret med fluorokromet phycoerythrin (PE) og det andet med fluorescein isothiocyanat (FITC), men ikke hvilket antistof, der er konjugeret med hvilket fluorokrom. Erytrocytterne lyseres og prøven analyseres på flowcytometer. Efter gating på lymfocytpopulationen afbildes resultatet i et dotplot hvor farvningen med de to antistoffer afbildes ud af hver sin akse. Den procentdel af lymfocytpopulationen som registreres i hver af de fire kvadranter (Q1-Q4) er angivet i dotplottet. a. Baseret på de angivne procenter: Skriv i rammerne på den vandrette og den lodrette akse hvilket antistof, der er tale om for hver af de to akser. Q1:$74%$ Q2:$0,2%$$ Lodret/Y-akse: CD3 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$PE$ Q3:$14%$ Q4:$12%$$ Vandret/X-akse: CD19 (fordi der hos en rask person altid er flere T- end B-celler i blodet) $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$FITC$ b. Der findes tre hovedtyper af lymfocytter. Angiv hvilke af disse tre hovedtyper, der ligger i kvadranterne Q1, Q3 og Q4 Q1: T-celler Q3: NK-celler Q4: B-celler (I 2018 har vi undtagelsesvis vedtaget, at studerende, som har svaret forkert i spg. a og har anbragt CD19 på y-aksen og CD3 på x-aksen, alligevel godt kan få max point (3 point) i spørgsmål b, hvis svarene til spørgsmål b så er korrekte i forhold til placeringen af CD19 på y-aksen og CD3 vises på x-aksen) Max point: 5