BILAG I FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRINGEN AF PRODUKTRESUMEERNE FREMLAGT AF EMEA

BILAG I FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRINGEN AF PRODUKTRESUMEERNE FREMLAGT AF EMEA

FAGLIG KONKLUSIONER SAMLET RESUMÉ AF DEN VIDENSKABELIGE VURDERING AF FLOXYFRAL OG BESLÆGTEDE BETEGNELSER Spørgsmål vedrørende kvalitet Der er ikke konstateret væsentlige problemer vedrørende kvalitet. De farmaceutiske oplysninger i produktresuméet er blevet harmoniseret, med undtagelse af de afsnit, der skal indføjes på national plan af medlemstaterne i forbindelse med gennemførelsen af de harmoniserede produktresuméer (afsnit 6.1, 6.3, 6.4 og 6.5). Effekt Fluvoxamin er en selektiv serotonin genoptagelseshæmmer (Selective Serotonine Re-uptake Inhibitor, SSRI). Dette stof er indiceret til major depression og/eller obsessiv-kompulsiv tilstand (OCD). Alle EU-medlemslande, bortset fra to, har givet tilladelse til indicering af fluvoxamin ved OCD hos voksne. I tre medlemslande er der givet tilladelse til anvendelse af dette stof ved OCD hos børn, og i visse andre medlemslande foreslås det i produktresuméets afsnit om dosering (4.2), at lægemidlet kan anvendes til børn. Det indsendte ansøgningsdossier viser, at der er gennemført tests med fluvoxamin i en patientgruppe med svære depressive episoder. I denne patientgruppe kunne der i et dosisområde fra 100-300 mg/dagligt påvises en kortvarig virkning i en placebo-kontrolleret tilbagetrækningsundersøgelse med en dosis på. Det blev påvist, at den kortvarige effekt blev bibeholdt. Bivirkningerne ved fluvoxamin er de velkendte bivirkninger ved SSRI-præparater (hovedpine, kvalme, søvnløshed, sløvhed og tør mund m.m.). Fluvoxamin er blevet gennemprøvet i en kortvarig behandling af voksne patienter med OCD. I denne patientgruppe er der påvist en kortvarig virkning af beskeden størrelsesorden i dosisområdet 100-300 mg. Der er imidlertid ikke påvist langtidsvirkning af fluvoxamin. Bivirkningerne ved fluvoxamin er de velkendte bivirkninger ved SSRI-præparater (hovedpine, kvalme, søvnløshed, sløvhed og tør mund). Det ansøgningsdossier der er fremlagt af indehaveren af markedsføringstilladelsen støtter derfor anvendelse af fluvoxamin til voksne med OCD. CPMP anbefaler derfor, at denne indikation godkendes i alle EU-lande. I en 10 uger lang placebokontrolleret undersøgelse af 120 patienter med OCD i aldersgruppen 8-17 år kunne der påvises en statistisk betydelig forbedring til fordel for fluvoxamin hos den gruppe, der havde modtaget fluvoxamin, selvom den kliniske betydning heraf var lille. En yderligere analyse af en undergruppe viste forbedringer i den kliniske skala (C-YBOCS) hos børn, hvorimod ingen effekt kunne påvises hos voksne. Gennemsnitsdosen var henholdsvis 158 mg og 168 mg/dagligt. Startdosis er 25 mg dagligt, som skal forøges hver 3.-4. dag med 25 mg, indtil en virkningsfuld dosis er opnået. Den maksimale dosis for børn bør ikke overskride 200 mg om dagen. Den effekt der er blevet påvist i den pædiatriske undergruppe samt gældende lægepraksis og nuværende anvendelse af fluvoxamin til både børn og voksne giver grundlag for at indføje dosisoplysninger til børn og voksne for denne indikation i afsnittet om dosering i produktresuméet. Data vedrørende resultaterne af en klinisk undersøgelse af patientgruppen indføjes i afsnit 5. 1 i produktresuméet. De farmakokinetiske oplysninger om fluvoxamin er velbeskrevet i produktresuméet. Visse af de omtalte data stammer fra bibliografiske kilder. Der er foretaget mindre ændringer i produktresuméet med hensyn til CYP 2D6 og farmakokinetik hos børn.

Sikkerhedsaspekter De fleste bivirkninger ved fluvoxamin er almindelige for hele SSRI-klassen og er sjældent af alvorlig karakter. Med hensyn til mere alvorlige bivirkninger, som der sjældent er modtaget indberetninger om, kræves der nøje overvågning når det gælder for eksempel hypertension, synkope, dyspnoe, flatulens, svimmelhed, mindre forøgelse af kreatinin, formindsket thromobcyttal. Der er observeret neuroleptisk malignt syndrom, og dette bør derfor indføjes i afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler i det harmoniserede produktresumé. I den 10 uger lange placebokontrollerede undersøgelse af børn og voksne med OCD forekom følgende hyppigt indberettede bivirkinger med en større incidens for fluvoxamin end for placebo: søvnløshed, asteni, agitation, hyperkinesi, sonnolens og dyspepsi. Alvorlige bivirkninger i denne undersøgelse omfattede: agitation og hypomani. Kramper hos børn og voksne er blevet rapporteret uden for kliniske forsøg. Da der mangler kontrollerede data for langtidsbehandling af OCD hos børn og voksne, anser CPMP det for nødvendigt med flere omhyggelige undersøgelser af disse områder (især af virkninger på vækst, seksuel funktion, uddannelsesmæssig /kognitiv udvikling og adfærd). Fluvoxamin ser ikke ud til at forøge den teratogene risiko, når den anvendes med de anbefalede doser. Fluvoxamin udskilles med modermælken og bør derfor ikke anvendes af kvinder, der ammer. Administrative aspekter De afsnit af produktresuméet, der ikke er blevet harmoniseret og som skal indføjes af medlemslandene ved gennemførelsen af det harmoniserede produktresumé, er følgende: indehaveren af markedsføringstilladelsen, markedsføringstilladelsens nummmer, datoen for første udstedelse af tilladelsen/forlængelse af tilladelsen, dato for revidering af teksten. Benefit/risk-forholdet: På grundlag af dokumentationen, som indehaveren af markedsføringstilladelsen har fremlagt, og de faglige drøftelser i virksomheden, var CPMP af den opfattelse, at fluvoxamin udviste et gunstigt benefit/risk-forhold til 1) major depression og 2) obsessiv kompulsiv tilstand (OCD), såfremt de refererede betingelser i bilag IV blev opfyldt. BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF PRODUKTRESUMÉERNE Ud fra følgende betragtninger: - formålet med indbringelsen af sagen var at harmonisere produktresuméerne, - det produktresumè, der er foreslået af indehaveren af markedsføringstilladelsen, er blevet vurderet på grundlag af den fremlagte dokumentation og de faglige drøftelser i udvalget, har CPMP anbefalet en ændring af markedsføringstilladelserne, hvis produktresuméer er indeholdt i bilag II, på de betingelser, der er anført i bilag IV. De større uforligeligheder, der kunne konstateres i begyndelsen af proceduren, er overvundet - indikationen Obsessiv kompulsiv tilstand (OCD ) er blevet godkendt til voksne, og oplysninger om behandling af OCD hos børn i den pædiatriske patientgruppe indføjes i afsnittet om dosering.

BILAG II FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKER, INDGIVELSESVEJ, INDEHAVERE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE, EMBALLAGE OG PAKNINGSSTØRRELSER I MEDLEMSSTATERNE

BILAG II Medlemsstat Østrig Indehaver af markedsføringstilladelsen SOLVAY PHARMA Ges.m.b.H. Donaustraße 106 A-3400 Klosterneuburg ØSTRIG Særnavne FLOXYFRAL Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Emballage Pakningsstørrels er 5,30 og 60 15 og 30 Belgien SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan 122 1020 BRUSSELS BELGIEN FLOXYFRAL 20, 30 og 60 Hospitalspakning à 100 (enhedsdosis) SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan 122 1020 BRUSSELS BELGIEN DUMIROX 30 og 60 Hospitalspakning à 100 (enhedsdosis) SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan 122 1020 BRUSSELS BELGIEN MALEATE DE FLUVOXAMIN E SOLVAY PHARMA. 30 og 60 Hospitalspakning à 100 (enhedsdosis) Danmark Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Nederlandene FEVARIN Tabletter (PVC/PVDC-alu) 30, 60 og 90

Finland Frankrig Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Nederlandene SOLVAY PHARMA 42, rue Rouget de Lisle BP 22 92151 SURESNES FRANKRIG FEVARIN FLOXYFRAL (PVC/PVDC-alu) (PVC/PVDC/alu) 30, 60 og 90 20, 30 og 50 Hospitalspakning à 100 Tyskland Solvay Arzneimittel GmbH Hans-Boeckler-Allee 20 30173 Hannover Tyskland FEVARIN 20, 50 og 100 Hopspitalspaknin g à 250 (5 x 50) Solvay Arzneimittel GmbH Hans-Boeckler-Allee 20 30173 Hannover Tyskland FEVARIN TABS 20, 50 og 100 Hopspitalspaknin g à 250 (5 x 50) Grækenland Solvay Pharma M.E.P.E. AG. Dimitriou 63, 17456 Alimos Grækenland Famar A.B.E. P. Marinopoulou 7, 17456 Alimos, Grækenland DUMYROX LUVOX og gastroresistente gastroresistente 30 30 Irland Solvay Healthcare Limited Mansbridge Road, West End Southampton, SO18 3JD Det Forenede Kongerige FAVERIN TABLETS 50 mg og FAVERIN TABLETS 100 mg Overtrukne Blisterkort - 60-30

Italien Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Nederlandene FEVARIN (PVC/PVDC/uigennems igtigt aluminium) 15 og 30 Solvay Pharma SpA Via della Libertà 30 10095 Grugliasco (TO) Italien Farmades SpA Via di Tor Cervara 282 00155 Roma Italien DUMIROX MAVERAL (PVC/PVDC/uigennems igtigt aluminium) (PVC/PVDC/uigennems igtigt aluminium) 30 30 Luxembourg SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan 122 1020 BRUSSELS BELGIEN SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan 122 1020 BRUSSELS BELGIEN FLOXYFRAL DUMIROX 20, 30 og 60 Hospitalspakning à 100 (enhedsdosis) 30 og 60 Hospitalspakning à 100 (enhedsdosis) Nederlandene Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Nederlandene FEVARIN (PVC/PVDC-alu) 30,50 og 60-30 og 50 Norge Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Nederlandene FEVARIN (PVC/PVDC-alu) 30 og 90

Portugal SOLVAYFARMA, LDA. DUMYROX Av. Marechal Gomes da Costa, 33-1800 255 Lisboa Portugal (PVC/PVDC/alu) -20 og 60-30 Spanien SOLVAY PHARMA S.A. Av. Diagonal 507 08014 BARCELONA SPANIEN DUMIROX 50 og DUMIROX 100 (PVC/PVDC-alu) 30 Sverige Det Forenede Kongerige Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Nederlandene Solvay Healthcare Limited Mansbridge Road, West End Southampton, SO18 3JD Det Forenede Kongerige FEVARIN FAVERIN TABLETS 50 mg og FAVERIN TABLETS 100 mg Overtrukne (PVC/PVDC-alu) 30, 60 og 90 Blisterkort -60-30

BILAG III PRODUKTRESUME

1. LÆGEMIDLETS NAVN Floxyfral og associerede navne (se Annex II). 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Aktivt indholdsstof: fluvoxamin maleat. Hver tablet indeholder eller fluvoxamin maleat. Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Se Annex II 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Major depression. Obsessiv-kompulsiv tilstand (OCD). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Depression Den anbefalede startdosis er 50 eller givet som én dosis aften. Det anbefales at øge dosis gradvist indtil en effektiv dosis er nået. Den sædvanlige effektive dosis er om dagen og skal justeres efter individuel patient respons. Doser op til 300 mg om dagen har været anvendt. Dosis over 1 bør gives i delte doser. I overensstemmelse med WHO s konsensus rapport bør antidepressiv medikation fortsætte i mindst 6 måneder efter ophør af en depressiv episode. En dosis på daglig bør være tilstrækkelig til denne brug. Obsessive kompulsive tilstande Den anbefalede startdosis er om dagen i 3 4 dage. Den effektive dosis ligger sædvanligvis mellem og 300 mg om dagen. Dosis bør øges gradvist indtil den effektive dosis er nået med et maksimum på 300 mg om dagen til voksne Doser op til 1 kan gives som én dosis, fortrinsvis om aftenen. Det tilrådes at en daglig dosis på mere end 1 gives fordelt på 2 3 doser. Hvis et godt terapeutisk respons er opnået, kan behandlingen fortsættes i en dosering justeret på individuel basis. Hvis der ikke observeres forbedring indenfor 10 uger, bør behandlingen med fluvoxamin genovervejes. Selvom ingen systematiske undersøgelser foreligger til besvarelse af hvor længe fluvoxamin behandling kan fortsætte, er OCD en kronisk tilstand og det er rimeligt at overveje fortsættelse ud over 10 uger hos patienter, der responderer. Omhyggelige dosisjusteringer bør foretages på individuel patientbasis for at vedligeholde patienten på den lavest effektive dosis. Behandlingsbehovet bør revurderes periodisk. Nogle klinikere anbefaler samtidig adfærds-psykoterapi hos de patienter, der responderer godt på farmakoterapi. For børn fra 8 års alderen og op er der begrænsede data fra en dosis op til to gange om dagen i 10 uger. Startdosis er 25 mg om dagen. Øgning hver 3.-4. dag med 25 mg intervaller indtil en effektiv dosis er opnået. Den maksimale dosis hos børn bør ikke overstige 200 mg dagligt. (For yderligere detaljer: se afsnit 5.1).

Patienter der lider af lever- eller nyreinsufficiens bør starte med en lav dosis og blive monitoreret omhyggeligt. Fluvoxamin bør sluges med vand og uden tygning. 4.3 Kontraindikationer Fevarin er kontraindicerede i forbindelse med monoaminoxidase hæmmere (MAOI). Behandling med fluvoxamin kan startes: to uger efter seponering af en irreversibel MA0I eller dagen efter seponering af en reversibel MA0I (f.eks. moclobemid). Mindst 1 uge skal forløbe efter seponering af fluvoxamin og start på en hvilken som helst MA01. Overfølsomhed overfor det aktive stof eller overfor et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Muligheden for et selvmordsforsøg er til stede hos patienter, der lider af depression, og dette kan vedvare indtil en tydelig remission indtræder. Patienterne bør monitoreres omhyggeligt. Patienter der lider af lever- eller nyreinsufficiens bør starte på en lav dosis under omhyggelig monitorering. Behandling med fluvoxamin har i sjældne tilfælde været associeret med en stigning i leverenzymer almindeligvis ledsaget af kliniske symptomer. I sådanne tilfælde skal behandling ophøre. Kontrol af blodsukker kan være forstyrret, specielt i starten af behandlingen. Dosering af antidiabetika bør eventuelt justeres. Skønt fluvoxamin i dyreforsøg ikke har vist pro-konvulsive egenskaber, anbefales forsigtighed når præparatet administreres til patienter med kendte konvulsive tilstande. Fluvoxamin bør ikke gives til patienter med ustabil epilepsi og patienter med kontrolleret epilepsi bør monitoreres omhyggeligt. Behandling med fluvoxamin skal stoppe, hvis der optræder kramper eller hvis frekvensen af kramper øges. Udvikling af serotonin syndrom eller malignt neuroleptisk syndromlignende tilfælde har i sjældne tilfælde været rapporteret i forbindelse med fluvoxamin behandling, specielt når det er brugt i kombination med andre serotonerge præparater og/eller neuroleptika. Da disse syndromer kan resultere i potentielt livstruende tilstande, skal behandling med fluvoxamin stoppes, hvis sådanne tilfælde (karakteriseret ved ophobning af symptomer som hypertermi, rigiditet, myoclonus, autonom ustabilitet med mulige hurtige fluktuationer af vitalfunktion, ændringer i mental status inkl. konfusion, irritabilitet, voldsom agitation, der kan udvikle sig til delirium og coma), optræder og støttende symptomatisk behandling skal startes. Som for andre SSRI er er hyponatriæmi beskrevet i sjældne tilfælde og synes at være reversibel, når fluvoxamin seponeres. Nogle tilfælde kunne måske tilskrives syndromet på uhensigtsmæssig sekretion af det antidiuretiske hormon. Flertalelt af rapporter var associeret med ældre patienter. Der har været rapporter om hudblødninger såsom ekkymoser og purpura i forbindelse med SSRIpræparater. Forsigtighed tilrådes hos patienter i SSRI-terapi specielt ved samtidig brug af præparater, der vides at påvirke plade-funktionen (f.eks. atypiske antipsykotika og phenothiaziner, de fleste TCA er, acetylsalicylsyre og NSAID-produkter) ligesom hos patienter med kendte blødnings- og koagulationstilstande.

Fluvoxamin bør anvendes med forsigtighed hos patienter med mani/hypomani i anamnesen. Fluvoxamin bør seponeres hos alle patienter, der går ind i en manisk fase. Når fluvoxamin kombineres med terfenadin, astemizol eller cisaprid kan sidstnævntes plasmakoncentrationer være øgede, hvilket resulterer i en øget risiko for QT-forlængelse/Torsade de Pointes. Derfor må fluvoxamin ikke gives samtidig med disse præparater. På grund af manglende klinisk erfaring bør der udvises speciel omhu ved post-akut myokardiinfarkt. Der er begrænset klinisk erfaring ved samtidig brug af fluvoxamin og ECT, hvorfor forsigtighed er tilrådelig. Data fra ældre giver ingen antydning af klinisk signifikante forskelle ved normal dagsdosis sammenlignet med yngre. Stigende dosistitrering bør foretages langsommere hos ældre og altid med forsigtighed. På grund af manglende klinisk erfaring kan brugen af fluvoxamin hos børn med depression ikke anbefales. Langtidsdata hos børn og yngre, specielt med hensyn til vækst, sexualfunktion, erkendelses- og adfærdsudvikling, mangler. Omhyggelig monitorering anbefales derfor hos denne patientgruppe. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Fluvoxamin må ikke benyttes samtidig med MAO-hæmmere (jf. også: kontraindikationer). Fluvoxamin er en potent hæmmer af CYP 1A2 og i mindre udstrækning af CYP 2C og CYP 3A4. Præparater, der stort set metaboliseres via disse isoenzymer vil blive elimineret langsommere og kan have højere plasma koncentrationer, når de gives samtidig med fluvoxamin. Dette er specielt relevant for præparater med et snævert terapeutisk indeks. Patienter bør monitoreres omhyggeligt, og hvis det er nødvendigt, anbefales dosisjustering af disse præparater. Fluvoxamin har ringe hæmmende virkninger på CYP 2D6 og synes ikke at påvirke den non-oxidative metabolisme eller den renale udskillelse. CYP 1A2 En stigning i tidligere stabile plasmaniveauer af de tricycliske antidepressiva (f.eks. clomipram, imipramin, amitriptylin) og neuroleptika (f.eks. clozapin, olanzapin), der stort set metaboliseres gennem cytochrom P450 1A2, er blevet rapporteret ved samtidig administration af fluvoxamin. En nedsættelse af dosis af disse præparter bør overvejes, hvis behandling med fluvoxamin startes. Patienter der samtidig med fluvoxamin også får CYP1A2 metaboliserede præparater med et snævert terapeutisk indeks (så som tacrin, teofyllin, metadon, mexiletin) bør monitoreres omhyggeligt og hvis nødvendigt anbefales dosisjustering af disse præparater. Når der til fluvoxamin behandling tillægges warfarin, vil sidstnævntes plasmakoncentration være signifikant øget og prothrombin-tiden forlænget. Isolerede tilfælde af kardial toxicitet er rapporteret ved kombination af fluvoxamin og thioridazin. Da plasmakoncentrationerne af propranolol er øgede i kombination med fluvoxamin kan det være nødvendigt at sænke propranololdosis. Koffein plasma niveauerne er tilbøjelige til at være øgede ved samtidig indgivelse af fluvoxamin. Patienter, der konsumerer store mængder koffeinholdige drikkevarer, bør således reducere mængden, når fluvoxamin administreres og uhensigtsmæssige koffein effekter (som tremor, palpitation, kvalme, uro og søvnløshed) observeres.

CYP2C Patienter, der samtidig får fluvoxamin og CYP2C metaboliserede præparter med et snævert terapeutisk indeks (såsom fenytoin) bør monitoreres omhyggeligt og hvis nødvendigt anbefales dosisjustering af disse præparater. CYP3A4 Terfenadin, astemizol, cisaprid; Se også Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen. Patienter der samtidig får fluvoxamin og CYP3A4 metaboliserede præparater med et snævert terapeutisk indeks (såsom carbamazepin, ciclosporin) skal monitoreres omhyggeligt og hvis nødvendigt anbefales justering af doseringen af disse præparater. Plasmaniveauerne for oxidativt metaboliserede benzodiazepiner (f.eks. triazolam, midazolam, alprazolam og diazepam) vil sandsynligvis stige ved samtidig indgift af fluvoxamin. Doseringen for disse benzodiazepiner bør reduceres ved samtidig indgift af fluvoxamin. Glucoronidation Fluvoxamin påvirker ikke plasma koncentrationerne of digoxin. Renal udskillelse Fluvoxamin påvirker ikke plasma koncentrationerne af atenolol. Farmakodynamiske interaktioner De serotonerge virkninger af fluvoxamin kan blive fremhævet, når stoffet bruges i kombination med andre serotonerge stoffer (inkl. tramodol, SSRI er og St. Johannes urt-produkter). (Se også: Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Fluvoxamin har været anvendt i kombination med lithium i behandlingen af alvorligt syge, terapiresistente patienter. Lithium (og muligvis også tryptofan) forøger imidlertid de serotonerge virkninger af fluvoxamin. Kombinationen bør bruges med forsigtighed hos patienter med alvorlige, terapiresistent depression. Hos patienter i samtidig terapi med antikoagulantia og fluvoxamin kan risikoen for blødninger være øget og disse patienter skal derfor monitoreres omhyggeligt. Som ved brug af andre psykotrope præparater, bør patienter tilrådes alkohol abstinens mens fluvoxamin tages. 4.6 Graviditet og amning Data fra et begrænset antal eksponerede graviditeter giver ingen holdepunkter for uønskede virkninger af fluvoxamin på graviditeten. Til dato er ingen andre relevante epidemiologiske data tilgængelige. Reproduktionsundersøgelser hos dyr har i høje doser ikke afsløret tegn på nedsat fertilitet, reproduktionsevne eller teratogene virkninger hos afkommet. Forsigtighed bør udvises ved brug hos gravide. Isolerede tilfælde af abstinenslignende symptomer hos nyfødte er beskrevet efter fluvoxamin brug i slutningen af graviditeten. Fluvoxamin udskilles i modermælk i små kvantiteter. Derfor bør præparatet ikke anvendes af ammende mødre. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Fluvoxamin op til 1 har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre bil og betjene maskiner. Det viste ingen effekt på psykomotoriske færdigheder i forbindelse med bilkørsel og betjening af maskiner hos raske frivillige. Søvnighed er imidlertid rapporteret under fluvoxamin behandling. Derfor anbefales forsigtighed indtil den individuelle respons på præparatet er etableret. 4.8 Bivirkninger Kvalme, af og til ledsaget af opkastning, er det hyppigst observerede symptom i forbindelse med fluvoxamin-behandling. Denne bivirkning svinder sædvanligvis indenfor de første 2 behandlingsuger. Andre bivirkninger, set i kliniske undersøgelser med hyppigheder som anført nedenfor, er ofte associeret med sygdommen og ikke nødvendigvis relateret til behandlingen. Almindelige (hyppighed 1-10%) Legemet: Asteni, hovedpine, utilpashed Kardiovaskulært system: Palpitationer, takykardi Fordøjelsessystem: Mavesmerter,anoreksi, forstoppelse, diarre, mundtørhed, dyspepsi CNS: Agitation, angst, svimmelhed, søvnløshed, nervøsitet, somnolens, rysten Huden: Sved Usædvanlig (hyppighed < 1%): Kardivaskulært system: Hypotension (postural) Led og muskler: Artralgi, myalgi CNS: Ataxi, forvirring, ekstrapyramidale symptomer, hallucinationer Urogenitalt system: Unormal (forsinket) ejakulation Huden: Kutane overfølsomhedsreaktioner (inkl. udslet, kløe, angio-ødem). Sjældne (hyppighed < 0,1%): Fordøjelsessystem: Unormal leverfunktion CNS: Kramper, mani Urogentialt system: Galaktoré Huden: Lysfølsomhed ANDRE BIVIRKNINGER SET UNDER MARKEDSFØRING Vægtøgning eller vægttab har været rapporteret. I sjældne tilfælde er der rapporteret serotonin syndrom, malignt neuroleptisk syndrom-lignende hændelser, hyponatriæmi og SIADH (se også: Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Det er muligt, at seponeringsreaktioner optræder ved stop af fluvoxamin-terapi skønt den tilgængelige præ-kliniske og kliniske evidens ikke tyder på, at denne behandling forårsager afhængighed. Følgende symptomer er blevet rapporteret i forbindelse med seponering af præparatet: Svimmelhed, paræstesi, hovedpine, kvalme og angst. Hovedparten af seponeringsreaktionerne er milde og selvbegrænsende. Ved behandlingsstop bør en gradvis dosisreduktion overvejes. Blødninger: (Se også Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Meget sjældent er der rapporteret paræstesi, anorgasme og smagsforstyrrelser. I en 10 ugers placebo kontrolleret undersøgelse hos børn og yngre med OCD, var hyppigst rapporterede bivirkninger med en højere incidens end placebo: søvnløshed, asteni, agitation, hyperkinesi, somnolens og dyspepesi. Alvorlige bivirkninger i denne undersøgelse omfattede; agiation og hypomani. Kramper er rapporteret hos børn og unge ved brug uden for kliniske forsøg. 4.9 Overdosering

Symptomer Symptomer inkluderer gastrointestinale klager (kvalme, opkastning og diarre) somnolens og svimmelhed. Kardiale begivenheder (takykardi, bradykardi, hypotension) leverfunktionsforstyrrelser, kramper og koma er også blevet beskrevet. Fluvoxamin har en bred sikkerhedsmargin ved overdosering. Siden introduktion på markedet er der kun ekstremt sjældent rapporteret dødsfald tilskrevet overdosis alene af fluvoxamin. Den højest dokumenterede fluvoxamin dosis indtaget af en patient er 12 gram. Denne patient kom sig fuldstændigt. Lejlighedsvis er mere alvorlige komplikationer set i tilfælde af bevidst overdosis med fluvoxamin i kombination med andre præparater. Behandling Der findes intet specifikt antidot til fluvoxamin. I tilfælde af overdosis bør maven tømmes så hurtigt som muligt efter tabletindtagelsen og symptomatisk behandling gives. Gentagen brug af medicinsk kul, hvis nødvendigt sammen med et osmotisk laksativum, anbefales også. Forceret diurese eller dialyse er næppe til fordel. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Antidepressiva, selektive serotonin reuptake hæmmere, ATC-kode N 06A B 08. Fluvoxamins virkningsmekanisme formodes at være relateret til selektiv serotonin re-uptake hæmning i hjerneneuroner. Der er minimal interferens med noradrenerge processer. Receptorbindingsstudier har vist, at fluvoxamin har ubetydelig bindings-kapacitet til alfa- adrenerge, beta-adrenerge, histaminerge, muskarincholinerge, dopaminerge eller serotonerge receptorer. I en placebokontrolleret undersøgelse på 120 patienter med OCD, alder mellem 8 og 17 år, blev der iagttaget en statistisk signifikant forbedring til fordel for fluvoxamin i total populationen efter 10 uger. En yderligere subgruppe analyse viste forbedringer på C-YBOCS rating scale hos de yngste, medens der ingen effekt blev set på de ældste. Gennemsnitsdoserne var 158 mg respektivt 168 mg daglig. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Fluvoxamin absorberes fuldstændigt efter peroral indgift. Maksimale plasma koncentrationer opnås indenfor 3-8 timer. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed er 53% på grund af førstepassage metabolisme. Fluvoxamins farmakokinetik påvirkes ikke af samtidig fødeindtagelse. Distribution In vitro plasma proteinbindingen af fluvoxamin er 80%. Fordelingsvolumen hos mennesker er 25 l/kg. Metabolisme Fluvoxamin metaboliseres i udstrakt grad i leveren. Selvom CYP 2D6 in vitro er det fremherskende isoenzym i fluvoxamins metabolisme, er plasmakoncentrationen hos patienter med ringe metabolisering ikke væsentlig højere end hos patienter med ekstensiv metabolisering. Middel halveringstiden i plasma er ca. 13-15 timer efter en enkelt dosis og lidt længere (17-22 timer) efter gentagne doser, hvor steady-state plasmaniveauer sædvanligvis nås i løbet af 10-14 dage.

Fluvoxamin gennemgår ekstensiv levertransformation, hovedsagelig via oxidativ demetylering til mindst 9 metabolitter, som udskilles gennem nyrerne. De to hoved-metabolitter viste ubetydelig farmakologisk aktivitet. De andre metabolitter forventes ikke at være farmakologisk aktive. Fluvoxamin er en kraftig hæmmer af CYP 1A2 og en moderat hæmmer af CYP 2C og CYP 3A4, med kun marginalt hæmmede effekter på CYP 2D6. Fluvoxamin udviser lineær enkelt-dosis farmakokinetik. Steady-state koncentrationerne er højere end beregnet efter enkelt-dosis data og er disproportionelt højere ved højere daglige doser. Specielle patient-grupper Fluvoxamins farmakokinetik er identisk hos raske voksne, ældre patienter og patienter med nyre insufficiens. Fluvoxamins metabolisering er nedsat hos patienter med lever sygdom. Steady-state plasma koncentrationerne af fluvoxamin var dobbelt så høje hos børn (fra 6 11 år) som hos teen-agere (fra 12 til 17 år). Plasma koncentrationerne hos teen-agere svarer til de, der ses hos voksne. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Der er ikke fundet tegn på carcinogenicitet, mutagenicitet eller forringelse af fertilitet med fluvoxamin. Reproduktionsundersøgelser med høje doser hos dyr viste ingen tegn på nedsat fertilitet, reproduktionsevne eller teratogene virkninger hos afkommet. Potentialet for misbrug, toleranceudvikling og fysisk afhængighed er undersøgt i en ikke-human primat model. Der blev ikke fundet tegn på afhængighedsfænomener. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 6.4 Særlige opbevaringsforhold 6.5 Emballage Se Annex II. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Se Annex II

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE 10 DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

BILAG IV BETINGELSERNE, SOM PÅVIRKER MARKEDSFØRINGSTILLADELSERNE

Betingelserne for markedsføringstilladelsen CPMP S krav til opfølgning vedrørende den pædiatriske patientgruppe Der skal fremlægges yderligere oplysninger om lægemidlets sikkerhed ved langtidsbehandling af OCD (obsessiv-kompulsiv tilstand) hos børn og unge, særlig på følgende områder: vækst, seksuel funktion, uddannelsesmæssig/kognitiv udvikling og virkninger på adfærd. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal tage kontakt til arbejdsgruppen vedrørende lægemiddelovervågning med henblik på at drøfte planerne for en klarlæggelse af strategien til opfyldelse af denne forpligtelse og dernæst gennemføre den strategi, der er opnået enighed om.