Behandling af hepatitis B virus (HBV) og hepatitis C virus (HCV) infektion. En guideline

1 Udarbejdet af en arbejdsgruppe nedsat af Behandling af hepatitis B virus (HBV) og hepatitis C virus (HCV) infektion En guideline Dansk Selskab for Infektionsmedicin Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi Medlemmer Overlæge, ph.d. Nina Weis (formand) Infektionsmedicinsk afdeling Hvidovre Hospital Overlæge, dr.med. Mette Rye Clausen Hepatologisk afdeling Rigshospitalet Overlæge, ph.d. Peer Brehm Christensen Infektionsmedicinsk afdeling Odense Universitetshospital Overlæge, ph.d. Henrik Krarup Gastroenterologisk afdeling og Afsnit for Molekylær Diagnostik, Klinisk Biokemi Ålborg Universitetshospital Overlæge, dr.med. Alex Lund Laursen Infektionsmedicinsk afdeling Aarhus Universitetshospital, Skejby Overlæge, dr.med. Poul Schlichting Gastroenterologisk afdeling Herlev Hospital 6. udgave oktober 2015

2 HBV guideline 1. Forekomst Forekomsten af hepatitis B i Danmark er per 1. januar 2008 estimeret til at være 0,24% blandt personer ældre end 15 år svarende til ca. 11.000 personer. Halvdelen af disse er udiagnosticerede og kun 17% henvist til specialafdeling (1). Hovedparten af disse patienter har anden etnisk oprindelse end dansk. Ca. halvdelen af patienterne stammer fra landene omkring Middelhavet og den nære orient, især Tyrkiet, mens ca. en tredjedel kommer fra Fjernøsten, mest Vietnam, Thailand og Kina (2). Patienterne formodes langt overvejende smittet ved fødslen eller tidligt i barndommen. Blandt etniske danskere er den hyppigste smittemåde seksuel kontakt. Grupper med øget forekomst fremgår af nedenstående liste. 2. Udredning Følgende bør undersøges med henblik på kronisk hepatitis B: Børn født af mødre med kronisk hepatitis B Indvandrere fra højrisiko områder Mænd, der har sex med mænd Stofmisbrugere Seksualpartnere til personer med kronisk hepatitis B infektion Husstandsmedlemmer til personer med kronisk hepatitis B infektion Personer med Down's syndrom, også hjemmeboende Alle beboere i institutioner for udviklingshæmmede, der bor under husstandslignende forhold sammen med personer med kronisk hepatitis B infektion Patienter i kronisk hæmodialysebehandling Patienter med hæmofili, som har modtaget faktorpræparater før effektiv varmebehandling (1984) Patienter forud for behandling med biologiske stoffer (fx monoklonale antistoffer, TNFalfa og interleukin 1 blokerende behandling) Patienter forud for kemoterapi Patienter med forhøjet ALAT (>50 IU/l mænd og 35 IU/l kvinder) HCV-inficerede patienter HIV-inficerede patienter Patienter med cirrose 3. Normal området for ALAT ved kronisk viral hepatitis Der er i Skandinavien indført nyt normalområde for ALAT, hvor øvre normalgrænse er 70 IU/l hos mænd og 50 IU/l hos kvinder. Disse grænser er uhensigtsmæssige til vurdering af leversygdom. Internationalt har flere store studier vist, at normale personer og hepatitis patienter helbredt for infektion har en øvre normalgrænse på 30 IU/l for mænd og 19 IU/l for kvinder (2,3). Imidlertid er de fleste behandlingsstudier gennemført med

3 normalgrænser på 50 IU/l for mænd og 35 IU/l for kvinder, og det er disse grænser, der lægges til grund for nærværende rekommandationer (4). 4. Forløb Kronisk hepatitis B er en dynamisk sygdom, hvis forløb kan inddeles i 4 5 faser (5,6). Immuntolerance fasen er kendetegnet ved, at patienterne er HBeAg positive, har højt serum HBV-DNA ( 10 8 IU/ml), har normal eller kun let forhøjet ALAT (K 35 U/l; M 50 U/l) og en leverbiopsi med ingen eller kun let inflammatorisk aktivitet og ingen eller let fibrose. I denne fase findes børn, som er smittet vertikalt eller horisontalt tidligt i barndommen. Den immunreaktive fase er kendetegnet ved, at patienterne er HBeAg positive, har lavere serum HBV-DNA (10 6 10 7 IU/ml), har forhøjet eller svingende ALAT og en leverbiopsi med moderat eller svær inflammatorisk aktivitet og udvikling af fibrose. Denne tilstand kan vare fra uger til år. Typisk vil patienter gå fra immuntolerance fasen over i denne fase, ligesom patienter smittet som voksne ofte går direkte over i denne fase. Den inaktive HBV bærertilstand kan følge HBeAg serokonvertering til anti-hbe og er kendetegnet ved, at patienterne har lavt ( 10 3 IU/ml) eller umåleligt serum HBV-DNA, har normal ALAT og en leverbiopsi med minimal inflammatorisk aktivitet og varierende grader af fibrose, fra let fibrose til cirrose. Denne tilstand er for de fleste patienter stationær og lig med en god prognose. En halv til 3% pr. år vil spontant serokonvertere fra HBsAg til anti- HBs. Reaktiveringsfasen eller HBeAg negativ kronisk aktiv HBV er karakteriseret ved periodevis reaktivering eller vedvarende aktiv kronisk HBV med svingende ALAT, serum HBV-DNA ( 10 4 IU/ml), lejlighedsvis reversering af anti-hbe til HBeAg og leverbiopsi med progression af fibrose til cirrose og risiko for udvikling af komplikationer, som dekompenseret cirrose eller hepatocellulært carcinom. For med sikkerhed at kunne skelne den inaktive HBV bærertilstand fra reaktiveringsfasen er en nøje monitorering af patienterne nødvendig. Kontrol af ALAT og HBV-DNA hver 3. måned i et år og derefter hver 3. 12. måned, afhængig af sygdomsaktivitet. Okkult hepatitis B eller Den HBsAg negative fase efter tab af HBsAg i blodet forekommer med lavt til umåleligt serum HBV-DNA, men påviselig HBV-DNA i levervævet. Den kliniske relevans af okkult hepatitis B er usikker, men i forbindelse med immunsuppression kan tilstanden reaktiveres (7). 5. Akut hepatitis B Diagnosen stilles i de fleste tilfælde på baggrund af anamnese, betydelig forhøjede transaminaser og påvisning af HBsAg. I enkelte tilfælde kan der være behov for at supplere med anti-hbc IgM, hvis der er en mistanke om hepatitis B, og patienten er HBsAg negativ (befinder sig i det diagnostiske vindue, hvor HBsAg er blevet negativ og

4 anti-hbs endnu ikke positiv). Der er nu under 30 anmeldte tilfælde af akut hepatitis B om året i Danmark. Mortaliteten er <1%. Patienterne vurderes ud fra klinik og leverens syntesefunktion, leverbiopsi er ikke indiceret. Ved koagulationsfaktorer under 0.40 (INR >1.7) bør patienten indlægges til observation på specialafdeling. Behandlingen er symptomatisk, men ved mistanke om begyndende fulminant hepatitis (koagulationsfaktorer <0.25 eller begyndende hepatisk encefalopati) bør patienten overflyttes til transplantationsafdeling. 6. Opfølgning af patienter med kronisk hepatitis B Alle patienter positive for HBsAg eller HBV-DNA skal vurderes på afdeling med specialfunktion. I forbindelse med journaloptagelse klarlægges smitteforhold og tidspunkt om muligt, misbrugsproblemer, co-morbiditet og sociale forhold. Leverstatus vurderes ved objektiv undersøgelse og ud fra biokemi: ALAT (evt. ASAT), bilirubin, basisk fosfatase, koagulationsfaktor II, VII, X /INR, albumin og alfa-føtoprotein (AFP). Der bør desuden ske en vurdering af hæmatologiske forhold med hæmoglobin, trombocytter og leukocyttal. Kontrol af HBV-DNA er vigtig for diagnosen, behandlingsindikation og efterfølgende monitorering. Der bør anvendes en real-time PCR metode til kvantitering, og HBV-DNA koncentrationer bør udtrykkes i IU/ml efter WHO standard. Den samme analyse bør anvendes til den samme patient ved monitorering af antiviral effekt af behandling. Patienten skal screenes for HDV, HCV og HIV co-infektion og udredes for samtidig alkoholisk, autoimmun eller metabolisk leversygdom. Patienten bør screenes for eventuel anden underliggende leverlidelse med immunoglobuliner, ANA, SMA, AMA og ferritin. Desuden tilrådes undersøgelse for tidligere hepatitis A. Efter de initiale undersøgelser vil man i de fleste tilfælde undersøge for tilstedeværelsen af fibrose/cirrose. Guldstandard for undersøgelse for fibrose er histologisk undersøgelse ved leverbiopsi, som er en invasiv undersøgelse med sjældne, men alvorlige komplikationer (8). Alternativt kan fibrosegraden bestemmes ved non-invasive metoder, som generelt er bedre til at forudsige cirrose (metavir 4) end betydende fibrose (metavir 2-3). Endvidere tyder nogle undersøgelser på, at patienter med hepatitis B har ca. 1kPa lavere stivhed end patienter med hepatitis C med samme histologiske fibrose stadium i leveren. Ved anvendelse af elastiometrisk måling (Fibroscan) foreslås, at 7,0 kpa, målt efter 2 timers faste, vælges som øvre normalgrænse. Ved forhøjede værdier gentages undersøgelsen, med patienten fastende i 2 timer, efter 1-3 måneder. Alle patienter med klinisk og biokemisk oplagt cirrose kan dog behandles umiddelbart. Reproducerbare målinger mellem 7 kpa og 17 kpa bør udredes yderligere, typisk med leverbiopsi. Værdier >10 kpa vil indicere betydende fibrose (Metavir F2) og dermed indikation for behandling. Værdier 17 kpa, hvor andre årsager til øget leverstivhed kan udelukkes, inflammation i leveren, højresidig hjerteinsufficiens m.v., skyldes med høj sandsynlighed cirrose (9-(10)..

5 Disse patienter bør følges og behandles som patienter med cirrose, og leverbiopsi vil ofte kunne undlades. Da visse grupper af patienter med kronisk hepatitis B har øget forekomst af hepatocellulært carcinom (HCC), også uden at have udviklet cirrose, bør man for patienter med familiær ophobning af HCC, asiatiske patienter over 40-50 år og afrikanske patienter over 20-25 år overveje screening med alfa-føtoprotein (AFP) og UL-scanning af leveren, som anført under cirrose. 7. Opfølgning af patienter med kronisk hepatitis B og cirrose Alle patienter med HBV cirrose bør behandles (se nedenfor) (6,(11),(12). Foruden almindelig blodprøvekontrol med ALAT, bilirubin, basisk fosfatase, PP/INR, albumin, hæmoglobin, trombocyt - og leukocyttal, kontrolleres AFP halvårligt, UL-scanning af leveren halvårligt (13) og gastroskopi med henblik på varicer hvert 2. år. Patienter med cirrose bør vurderes af gastroenterolog/hepatolog med henblik på optimering af cirrosebehandling og vurdering af indikation for transplantation. 8. Behandling Evaluering, kontrol og i særdeleshed behandling af patienter med hepatitis B kræver ekspertise og skal foregå på afdelinger med specialfunktion. Formålet med behandling er at forhindre cirroseudvikling, dekompensation og HCC. Disse mål kan i et vist omfang opnås ved at reducere HBV-DNA til <10-20 IU/ml, hvilket medfører reduktion i histologisk aktivitet og normalisering af ALAT. Derimod synes fuldstændig eradikation af HBV endnu ikke mulig på grund af tilstedeværelsen af cccdna i leveren. Indikation for behandling Indikationerne for behandling er de samme for HBeAg positiv og anti-hbe positiv kronisk hepatitis B og baseres på kombinationen af 3 kriterier: HBV-DNA niveau, ALAT niveau og histologisk vurdering (inflammatorisk grad og fibrose stadie). Behandling skal overvejes, hvis en biopsi viser inflammationsgrad A2 og/eller fibrosestadium F2 (14),(15) og der er enten HBV DNA > 2000 IU/ml eller ALAT over øvre normal grænse. Se punkt 6 for vurdering af behandlingsindikation. Behandling bør også overvejes, hvis patienten har en familieanamnese med HCC eller er gravid. Se punkt 10 for behandling af særlige patientgrupper. Behandlingsmål Umåleligt HBV-DNA (<10-20 IU/ml) Serokonvertering HBeAg/anti-HBe Normalisering af ALAT Normalisering af leverhistologi

6 Serokonvertering HBsAg/anti-HBs Prædiktorer for respons Faktorer, der før behandling er prædiktive for HBeAg serokonvertering, er lavt HBV- DNA ( 10 7 IU/ml), højt ALAT ( 3 x øvre normalniveau) og høj aktivitetsscore på leverbiopsi ( A2). HBV genotype A og B responderer bedre på interferonbehandling sammenlignet med genotype C og D. HBV genotyper har ingen indflydelse på respons ved nukleosidbehandling. Behandlingsstrategi Behandling kan være tidsbegrænset eller vedvarende. Kun med interferon er der en endelig tidsbegrænsning, fx 48 uger. Behandling med nukleosidanaloger kan gøres tidsbegrænset til fx 12 måneders behandling efter HBeAg serokonvertering, men der kan ikke sættes nogen tidsgrænse forud for behandlingen. Anti-HBe positive patienter med cirrose, der sættes i behandling med nukleosidanalog, må forventes at skulle behandles livslangt, med mindre der opnås HBsAg serokonvertering. Behandlingskontrol Hos patienter i interferonbehandling kontrolleres hæmatologi, nyrefunktion, ALAT, bilirubin, basisk fosfatase, faktor II, VII og X /INR, albumin, TSH og HBV-DNA niveau. Hæmatologi, levertal og nyrefunktion kontrolleres efter 1, 2 og 4 uger, herefter hver 4. uge til behandlingsophør. TSH kontrolleres hver 3. måned, ligesom HBV-DNA niveauet kontrolleres hver 3. måned. Hos patienter i nukleosidanalog behandling kontrolleres hæmatologi, nyrefunktion, ALAT, bilirubin, basisk fosfatase, fosfat, faktor II, VII og X /INR, albumin og HBV-DNA niveau. Hæmatologi, levertal og nyrefunktion kontrolleres 1 måned efter start og herefter hver 3. måned. HBV-DNA niveauet kontrolleres hver 3. måned. Efter 2 års velkontrolleret behandling kan man hos stabile patienter overveje at skifte til kontrol hver 6. måned (15). Behandlingssvigt Ved behandlingssvigt vurderes altid patientens komplians. Forudsat patienterne er kompliante, skelnes der ved nukleosidanaloger mellem 3 forskellige situationer (5): 1) Primært non-respons, hvor HBV-DNA er uændret eller falder <1 log 10 efter 12 ugers behandling. I dette tilfælde bør den givne behandling skiftes eller suppleres med et andet potent stof. 2) Partielt virologisk respons, hvor HBV-DNA fortsat er positiv efter 24 ugers behandling. Også i dette tilfælde bør den givne behandling skiftes eller suppleres med et andet potent stof. 3) Virologisk resistensudvikling (virological breakthrough) under behandling ses som virologisk gennembrud med stigning i HBV-DNA med >1 log 10 over nadir efter at have opnået initialt respons. Ved tæt monitorering kan resistensudvikling påvises før biokemisk gennembrud med vedvarende stigning i ALAT under behandling. Ved genotypisk resistens

7 påvises i polymerasegenet mutation, som er vist at medføre nedsat følsomhed for behandlingen. Endelig taler man om fænotypisk resistens, hvis mutationen i polymerasegenet i en in vitro test er vist at nedsætte følsomheden for behandlingen. Ved virologisk resistensudvikling skal skiftes til andet præparat. Der er med 7 års opfølgning efter tenofovir behandling endnu ikke påvist udvikling af resistens (Marcellin P et al., AASLD 2014,#229). Præparatvalg Interferon Pegyleret interferon alfa-2a: Nukleosidanaloger Entecavir: Tenofovir: Lamivudin: 180 µg/uge i 48 uger. 0.5-1 mg/dagligt 245 mg/dagligt 100 mg/dagligt Pegyleret interferon alfa-2a har den fordel, at behandlingen er tidsbegrænset. Der er ikke resistensudvikling, og HBeAg serokonvertering er vedvarende og ses hos op til 30 % af behandlede patienter (6). Interferon bør ikke bruges til patienter med cirrose. Som anført responderer HBV genotype A og B bedre på interferonbehandling sammenlignet med genotype C og D. Behandlingsvalg bør dog ikke udelukkende baseres på HBV genotype. Entecavir er særdeles potent, med meget begrænset resistensudvikling hos tidligere ubehandlede patienter (16),(17). De fleste opnår umåleligt HBV-DNA (< 10-20 IU/ml) under behandling. Patienter med lamivudin-resistens behandles med 1 mg/dagligt, men alligevel ses resistensudvikling. Entecavir er derfor ikke førstevalgsbehandling til patienter med lamivudin-resistens. Der er få bivirkninger. Tenofovir er særdeles potent uden påvist resistensudvikling. De fleste opnår umåleligt HBV-DNA (<10-20 IU/ml) under behandling (18). Lamivudin-resistente stammer er fuldt følsomme for tenofovir, hvorfor tenofovir i dag er førstevalgsbehandling ved lamivudinresistens (19). Nyrefunktionen og s-fosfat skal monitoreres under behandling, men i øvrigt er der meget få bivirkninger. Lamivudin har været det mest anvendte stof i behandlingen af hepatitis B, men er ikke længere førstevalgsbehandling (20). Op mod 70 % opnår umåleligt HBV-DNA (<10-20 IU/ml) under behandling, men hovedparten udvikler resistens under vedvarende behandling (21),(22). Ved planlagt kort profylaktisk behandling, fx patienter som skal i immun suppressiv behandling eller i kombinationsbehandling, kan lamivudin stadig have en plads. Der er få bivirkninger. 9. Konklusion vedrørende behandling HBeAg positiv kronisk hepatitis B uden cirrose, men med indikation for behandling.

8 Pegyleret interferon alfa-2a 180 µg/uge i 48 uger anbefales, hvis patienten har genotype A eller B og har ALAT forhøjelse > 2 x øvre normalværdi. Alternativ behandling er entecavir 0,5 mg/dagligt eller tenofovir 245 mg/dagligt i mindst 1 år eller til 6 12 måneder efter HBeAg serokonvertering. Anti-HBeAg positiv kronisk hepatitis B uden cirrose, men med indikation for behandling. Entecavir 0,5 mg/dagligt eller tenofovir 245 mg/dagligt. Der findes ikke data vedrørende behandlingsvarighed, som bør være vedvarende. Hvis der kommer serokonvertering af HBsAg til anti-hbs kan behandlingen stoppes 6 måneder efter serokonvertering. Pegyleret interferon alfa-2a 180 µg/uge i 48 uger, forud for nukleosid-behandling, kan især anbefales, hvis patienten har genotype A eller B. Kronisk hepatitis B med cirrose. Alle patienter med cirrose og positiv HBV-DNA bør behandles, uanset HBV-DNA og ALAT niveau. Førstevalgsbehandling er entecavir 0,5 mg/dagligt eller tenofovir 245 mg/dagligt. Ved tidligere lamivudinbehandling er tenofovir førstevalg. Behandlingen bør være vedvarende. Hvis der kommer serokonvertering af HBsAg til anti-hbs kan behandlingen stoppes 6 måneder efter serokonvertering. 10. Behandling af særlige patientgrupper Patienter med samtidig HCV infektion Ved vanlig indikation bør den dominerende infektion bedømt på HBV-DNA og HCV-RNA niveau behandles. Dette vil hyppigt være HCV. Behandlingsresultatet af HCV ved coinfektion med HBV er stort set som ved HCV infektion alene (23). Efter endt behandling for HCV kan ses en opblussen i HBV, som bør følges nøje og evt. behandles med nukleosidanalog efter gældende anbefalinger, men det ses også, at patienten serokonverterer eller forbliver i den inaktive HBV bærertilstand. Patienter med samtidig HDV infektion Co-infektion med HDV bedømmes på positiv HDV-RNA. Kun interferonbehandling er effektiv over for HDV. Behandlingen er som interferonbehandling af HBV. Ved HDV infektion er der oftest behandlingsindikation tidligt i forløbet uanset forandringer i leveren. Blodprøvekontrollen suppleres med HDV-RNA. Der kan være behov for at behandle mere end et år. HDV-RNA vil ofte blive umålelig (<100 kopier/ml) under behandling (24). Behandling med nukleosidanaloger synes ikke at påvirke HDV replikationen (25). Patienter med samtidig HIV infektion HIV-positive patienter co-inficerede med HBV har en øget risiko for udvikling af cirrose (26). Indikationen for behandling af HBV er den samme som for HIV negative patienter (27). Det anbefales, at co-inficerede patienter behandles samtidig for både HBV og HIV de novo. En kombinationsbehandling af tenofovir og emtricitabin (Truvada) plus et tredje stof anbefales (28),(29). Entecavir er kontraindiceret som monoterapi, da den også har aktivitet mod HIV og kan medføre resistensudvikling (30).

9 Behandling af gravide og graviditet under behandling Nogle studier tyder på, at vertikal transmission med hepatitis B virus er øget, såfremt den gravide kvinde har høj virusmængde (> 10 6 IU/ml) og uanset at det nyfødte barn vaccineres (31),(32). Man bør derfor, såfremt kvinden har HBV virusmængde > 10 6 IU/ml og ikke allerede er i medikamentel behandling, overveje at starte en sådan omkring graviditetens uge 28. Behandlingen kan, af risiko for flair, fortsættes til 12-24 uger efter fødslen. Der er betydelig erfaring med behandling af HIV-positive gravide kvinder med lamivudin og tenofovir. Det anbefales, at behandle med tenofovir som første valgs præparat, dels fordi tenofovir af FDA er listet som kategori B medikament, dels fordi det har den højeste potens og lav risiko for resistensudvikling. Lamivudin og entecavir er af FDA listet som kategori C medikamenter (13) (FDA Pregnancy Categories, http://emedicine.medscape.com/article/2039748-overview). Forebyggende behandling før immun suppressiv behandling Patienter, som skal sættes i immun suppressiv behandling bør screenes for pågående, okkult eller tidligere HBV infektion med HBsAg og anti-hbc. Tidligere uvaccinerede patienter bør også screenes for anti-hbs og vaccineres. HBsAg-positive patienter skal sættes i behandling, ligesom forebyggende (preemptive) behandling bør overvejes, såfremt patienten er anti-hbc positiv, men anti-hbs antistof negativ. Alle HBsAg-positive patienter bør sættes i forebyggende behandling før start af kemoterapi og anti-hbc positive og uvaccinerede anti-hbs positive patienter overvåges tæt med HBV-DNA målinger initialt hver måned, så forebyggende behandling kan indsættes før biokemisk opblussen, hvis patienten bliver positiv for HBV-DNA. Lamivudin er det præparat, der er størst erfaring med, men på grund af risiko for resistensudvikling bør entecavir eller tenofovir anvendes ved behov for længerevarende behandling (>6 måneder) eller ved højt HBV-DNA niveau (33). 11. Valg af behandling ved resistent hepatitis B Ved resistens over for lamivudin, entecavir, eller ved resistens over for flere nukleosid analoger: Skift til tenofovir.

10 HCV guideline 1. Forekomst Forekomsten af hepatitis C i Danmark er ukendt, men er per 1. januar 2008 estimeret til 21.000 personer, svarende til 0,5% af den voksne befolkning. Den højeste forekomst var i gruppen af 40-50 årige, to tredjedele var mænd og 40% fra hovedstadsområdet. Kun halvdelen af patienter med kronisk hepatitis C i Danmark er diagnosticerede og 20% går til kontrol på specialafdeling (34). En prævalens på 0,5% er også fundet i Norge, Sverige og Tyskland (30,31,(35),(36). HCV smitter næsten udelukkende ved blodkontakt, og den altdominerende gruppe af smittede (85%) (34) er personer med intravenøst stofmisbrug. Blandt disse er forekomsten af antistoffer mod HCV 70% og ca. 50% har kronisk infektion (37). Ud over stofmisbrugere har dialyse- og hæmofili patienter, multitransfunderede og indvandrere fra højendemiske områder øget forekomst af kronisk hepatitis C. 2. Udredning Følgende personer bør undersøges for hepatitis C: Nuværende eller tidligere stofmisbrugere Patienter, der har modtaget blod eller organer før indførelse af screening (1991) Hæmofilipatienter som har modtaget faktorpræparater før effektiv varmebehandling (1984) Dialysepatienter Børn født af HCV-inficerede kvinder Sundhedspersonale udsat for stikuheld Patienter med uforklaret forhøjelse af ALAT (>50 IU/l mænd og >35 IU/l kvinder) HBV-inficerede patienter HIV-inficerede patienter Patienter med cirrose For dialyse- og HIV-inficerede patienters vedkommende kan antistoftesten være negativ trods kronisk infektion. Hos disse patienter med påvirkede levertal og negativ HCV antistof test bør derfor undersøges for HCV-RNA. Personer, som lever i et monogamt forhold med en HCV inficeret partner, har i de fleste undersøgelser en ringe risiko for smitte (38), hvorimod personer med vekslende seksualpartnere har en øget risiko (39),(40). I begge tilfælde bør tilbydes test for hepatitis C. Der testes for HCV antistoffer (anti-hcv), ved positivt resultat undersøges med PCR for tilstedeværelse af virus. Prøver negativ ved PCR teknik skal genundersøges efter 3-6 måneder.

11 3. Normal området for ALAT ved kronisk viral hepatitis Der er i Skandinavien indført nyt normalområde for ALAT, hvor øvre normalgrænse er 70 IU/l hos mænd og 50 IU/l hos kvinder. Disse grænser er uhensigtsmæssige til vurdering af leversygdom. Internationalt har flere store studier vist, at normale personer og hepatitis patienter helbredt for infektion har en øvre normalgrænse på 30 IU/l for mænd og 19 IU/l for kvinder (3,4). Imidlertid er de fleste behandlingsstudier gennemført med normalgrænser på 50 IU/l for mænd og 35 IU/l for kvinder, og det er disse grænser, der lægges til grund for nærværende rekommandationer. 4. Forløb Risikoen for infektion afhænger af smittemåden, formentlig på grund af varierende inoculum, og er størst ved transfusion med blod fra HCV smittet person. Gennemsnitlig risiko for kronisk infektion efter transmission er 50-80% (41). Risikoen for såvel smitte som udvikling af sygdommen er vanskelig at studere, da den akutte fase er symptomfri/svag i ca. 80% af tilfældene (42), og de efterfølgende tal er derfor usikre. Kronisk HCV infektion er som regel en symptomfattig tilstand, som kan medføre fibrose og cirrose. Alder på smittetidspunktet og køn har indflydelse på fibroseudviklingen. Alkoholindtag over 50 g daglig (i enkelte undersøgelser lavere), co-infektion med HBV, immun suppression og konkurrerende leverlidelser øger fibroseudviklingen. Ved coinfektion med HIV ses accelereret fibroseudvikling ved CD4 tal under 500, uden samtidig antiretroviral behandling, hvorimod det næppe er tilfældet hos velbehandlede HIV inficerede patienter (43),(44). Fibroseudviklingen er muligvis ikke lineær, men tiltager i visse undersøgelser eksponentielt med alderen (45). Risikoen for cirrose varierer i forskellige opgørelser mellem 4 og 20% over en 20-årig periode (38,42,46). Når cirrosen er etableret, ses en stærkt øget morbiditet og mortalitet. Således er risikoen for udvikling af hepatocellulært carcinom (HCC) over en 5 års periode omkring 7%, mens risikoen for dekompensering (udvikling af ascites, portal hypertension, esophagusvaricer, hepatisk encefalopati) over en tilsvarende periode ligger omkring 18%. Har patienten udviklet dekompenseret cirrose, falder overlevelsen markant til en 5-års overlevelse på godt 50% (46),(47). 5. Akut hepatitis C Smitte med hepatitis C virus udvikler sig kronisk i ca. 2/3 af tilfældene (48). Det akutte forløb er sjældent symptomatisk og diagnosticeres derfor kun undtagelsesvist. Symptomgivende infektioner medfører mindre hyppigt kronisk infektion end subkliniske. Man har tidligere i to tyske studier (49) 52) vist, at 6 måneders interferon behandling af viræmiske patienter med akut HCV infektion, 3 mdr. efter smitte, gav en høj sandsynlighed for respons. De nye direct acting antivirals (DAA er) er imidlertid så effektive i den kroniske fase, at behandling med interferon i den akutte fase ikke længere anbefales. Der foreligger endnu ingen dokumentation vedrørende behandling af akut hepatitis C med disse præparater.

12 6. Opfølgning af patienter med kronisk hepatitis C I forbindelse med journaloptagelse klarlægges smitteforhold og tidspunkt om muligt, misbrugsproblemer, co-morbiditet og sociale forhold. Leverstatus vurderes ved objektiv undersøgelse og ud fra biokemi: ALAT (evt. ASAT), bilirubin, basisk fosfatase, koagulationsfaktor II, VII og X/INR og albumin samt alfaføtoprotein (AFP). Der bør desuden ske en vurdering af hæmatologiske forhold med hæmoglobin, trombocytter og leukocyttal med fordeling og thyroideastatus. Kvantiteret HCV-RNA og HCV genotype bestemmes ved første kontakt. Patienten skal screenes for HBV og HIV co-infektion og udredes for samtidig alkoholisk, autoimmun - eller metabolisk leversygdom. Patienten bør screenes med immunoglobuliner, ANA, AMA, SMA og ferritin. Desuden tilrådes undersøgelse for tidligere hepatitis A og B. Efter de initiale undersøgelser vil man i de fleste tilfælde undersøge for tilstedeværelsen af fibrose/cirrose. Guldstandard for undersøgelse for fibrose er histologisk undersøgelse ved leverbiopsi, som er en invasiv undersøgelse med sjældne, men alvorlige komplikationer (8). Alternativt kan fibrosegraden bestemmes ved non-invasive metoder, som generelt er bedre til at forudsige cirrose (metavir 4) end betydende fibrose (metavir 2-3). Ved anvendelse af elastiometrisk måling (Fibroscan) foreslås, at 7,0 kpa, målt efter 2 timers faste, vælges som øvre normalgrænse. Ved forhøjede værdier gentages undersøgelsen, med patienten fastende i 2 timer, efter 1-3 måneder. Alle patienter med klinisk og biokemisk oplagt cirrose kan dog behandles umiddelbart. Flertallet af patienter med let forhøjede fibroskanningsværdier (lever stivhed måling, LSM) (7-10kPa) normaliseres ved gentagen måling over tid. Hvis målingen vedvarende ligger i dette interval foreslås leverbiopsi mhp., om der foreligger betydende fibrose (F2). Patienter med gentagen LSM >10 har øget leverrelateret morbiditet og mortalitet og bør tilbydes behandling (9-12). Værdier 17 kpa, hvor andre årsager til øget LSM kan udelukkes (inflammation i leveren, højresidig hjerteinsufficiens m.v.), skyldes med høj sandsynlighed cirrose (9). Disse patienter bør følges og behandles som patienter med cirrose og leverbiopsi vil ofte kunne undlades. Patienter med fibrose, for hvem der ikke er behandlingsindikation, kontrolleres efterfølgende med levertal, hæmatologi og fibrosevurdering hver 6. til 12. måned. 7. Opfølgning af patienter med kronisk hepatitis C og cirrose Foruden almindelig blodprøvekontrol med ALAT, bilirubin, basisk fosfatase, faktor II, VII og X/INR, albumin, hæmoglobin, trombocyt - og leukocyttal og AFP hver 3.- 6. måned, kontrolleres UL-scanning af leveren halvårligt og gastroskopi med henblik på varicer hvert 2. år. Patienter med cirrose bør vurderes af gastroenterolog/hepatolog med henblik på optimering af cirrosebehandling og vurdering af indikation for transplantation.

13 8. Behandling Formålet med behandlingen af kronisk hepatitis C er at forhindre udvikling af cirrose og levercancer ved at fjerne den tilgrundliggende virale årsag. En succesfuld behandling defineres som opnåelse af et vedvarende tab af HCV-RNA (sustained virologic response SVR). Patienter, der fortsat har umålelig HCV-RNA i plasma 6 måneder efter endt behandling, betragtes således som helbredte for hepatitis C. I kliniske studier af den nye DAA behandling er SVR vurderet 3 måneder efter afsluttet behandling, men da viden om SVR efter DAA behandling udenfor klinisk afprøvning er sparsom, anbefales det fortsat at måle HCV-RNA 6 måneder efter afsluttet behandling. Patienter uden cirrose, som opnår SVR, kan afsluttes 1 år efter endt behandling. Præparatvalg Præparater dosis og administration Daclatasvir er en NS5A hæmmer med pan-genotypisk effekt, dog størst effekt overfor genotype 1 og 4. Daclatasvir administreres som en tablet a 60 mg daglig. Der er beskedne interaktioner. Præparatet kan således anvendes ved samtidig anvendelse af en række præparater, der omsættes over cytokrom 3A4 systemet. Ved anvendelse af ritonavir-boostet Reyataz i forbindelse med HIV behandling skal dosis dog reduceres til 30 mg. Ved anvendelse af Efavirenz skal dosis øges til 90 mg. Desuden skal dosis reduceres til 30 mg ved samtidig anvendelse af visse makrolider (clarythromycin og erythromycin) og azoler. Bivirkninger kan ses i form af hovedpine, træthed og kvalme. Dasabuvir er en non-nukleosid polymerasehæmmer (NS5B palm polymerasehæmmer) med effekt på genotype 1a og 1b. Dasabuvir omsættes via flere cyp systemer herunder 3A4. Stoffet anvendes sammen med paritaprevir og ombitasvir, som boostes med ritonavir. Der er derfor betydende interaktion med stoffer, der omsættes via dette enzymsystem. Dasabuvir, pariteprevir og ombitasvir er undersøgt sammen og bivirkningsprofilen gælder således for kombinationen af disse præparater. Bivirkningerne er beskedne og omfatter træthed, hovepine og kvalme. Der forligger ikke data på patienter med svær leverpåvirkning. Biokemisk ses forhøjet bilirubin pga. interaktion med transportproteinet organic anion-transporting polypeptide (OATP) 1B1 og UGT1A1. Præparatet kan anvendes uden dosisjustering hos patienter med nyreinsufficiens, inklusive dialysepatienter (Pockros PJ et al., EASL 2015,# LB01). Ledipasvir er en NS5A hæmmer med effekt på genotype 1,3,4,6. Ledipasvir findes i en kombinationstablet med sofosbuvir (90 mg/400 mg). Det skal dog bemærkes, at in-vitro data for genotype 3 er op til 1000 gange dårligere end for daclatasvir i replikon assays (monoterapi) (50). Der foreligger kun data for få patienter og kun i abstract form. I det engelske compassionate use program var behandlingseffekten af kombinationen sofosbuvir daclatasvir større end sofosbuvir ledipasvir (Foster G at al., EASL 2015, #002). Gane EJ et al. fandt dog ingen forskel mellem de to kombinationer (Gane EJ et al., AASLD 2014,#LB11). Der er ingen data for behandling af patienter med dekompenseret cirrose. Ved alle andre fibrosestadier behandles med den anbefalede dosis uden reduktion. Der er ingen dosisreduktion ved mild til moderat nyrepåvirkning. Der er ingen data for behandling ved svær nyreinsufficiens. Der er kun registreret beskedne bivirkninger, som ved sofosbuvir.

14 Ombitasvir er en pangenotypisk NS5A hæmmer. Ombitasvir omsættes over cyp 3A4 og administreres sammen med pariteprevir og ritonavir samt dasabuvir. Der er derfor betydende interaktion med stoffer, der omsættes over dette enzymsystem. Med hensyn til bivirkninger, se dasabuvir. Paritaprevir er en proteasehæmmer med effekt på genotype 1 og 4. Koncentration øges og metaboliseringen forsinkes ved co-administration af ritonavir 100 mg. Effekten skyldes blokering af cyp 3A4 systemet. Der er således betydende interaktion med stoffer, der omsættes via dette enzymsystem. Med hensyn til bivirkninger, se dasabuvir. Simeprevir er en protease-hæmmer med effekt overfor genotype 1, 4, 5 og 6. Simeprevir administreres som en tablet a 150 mg indgivet med et måltid én gang dagligt, og kan anvendes med begge former for pegyleret interferon-alfa og ribavirin. Der foreligger beskedne data for anvendelse af simeprevir hos patienter med dekompenseret cirrose. Bivirkninger kan ses i form af mildt til moderat udslæt, fotosensibilitet og hyperbillirubinæmi. Sofosbuvir er en nukleotidanalog med pan-genotypisk aktivitet. Sofosbuvir administreres som en tablet a 400 mg indgivet med et måltid én gang dagligt, og kan anvendes med begge former for pegyleret interferon-alfa og ribavirin. Der er ingen dosisreduktion ved mild til moderat nyrepåvirkning. Der er ingen data for behandling ved svær nyreinsufficiens. Bivirkninger kan ses i form af hovedpine. Interferon behandling administreres som ugentlige injektioner i form af enten pegyleret interferon-alfa-2a 180 µg/uge eller pegyleret interferon-alfa-2b 1,5µg/kg/uge. Ribavirin administreres som tabletter og doseres to gange dagligt indgivet med et måltid mad (vægtbaseres 15 mg/kg/døgn; dog minimum 1000 mg/døgn og maksimum 1400 mg/døgn). Oftest 1000 mg daglig for patienter, som vejer < 75 kg og 1200 mg dagligt for patienter, som vejer > 75 kg. Der "rundes op til nærmeste hele tablet". Det anbefales at reducere dosis af ribavirin og pegyleret interferon frem for at anvende erythropoietin og GSF. Det anbefales generelt, at man forud for start af antiviral behandling undersøger for forekomst af eventuelle interaktioner på www.hep-druginteractions.org. Ved interferon baseret behandling er forhold korreleret til et godt behandlingsrespons, genotype (hvor genotype 2 og 3 responderer bedre end genotype 1 og 4), IL28 genotype CC, lavt HCV-RNA niveau forud for start af behandling, kvindekøn, beskeden fibrose, yngre alder samt tab af HCV-RNA inden for de første 4 uger af behandlingen (rapid virologic response; RVR). Ved DAA behandling synes høj fibrosegrad samt tidligere P/R behandling i nogle tilfælde at være korreleret til lavere SVR, særligt for tidligere null-responders (patienter, som ikke på noget tidpunkt blev HCV-RNA negative under P/R behandling). Tab af HCV-RNA i

15 løbet af de første 4 uger af DAA behandling er så hyppig, at RVR ikke kan bruges til at forudsige SVR (51). Overvejelser om behandlingens længde For alle HCV genotyper kan det overvejes at forlænge behandlingen fra 12 op til 24 uger (se under individuelle genotyper), hvis patienten har tilstedeværelse af en eller flere faktorer associeret med lavere a priori sandsynlighed for helbredelse, som fremskreden cirrose med trombocytopeni og påvirkede synteseparametre. Indikation for behandling Behandling overvejes, hvis en patient har Positiv HCV-RNA og leverbiopsi eller Fibroskanning indikerer betydende fibrose (metavir F2 eller Fibroskanning 10 kpa). Se punkt 6. Behandling kan dog være indiceret ved lavere stadium såfremt der foreligger comorbiditet, hvor det kan være af betydning at behandle HCV. Patienter med genotype 1: Følgende 4 behandlingsregimer anses for ligeværdige: Behandling i 12 uger med daclatasvir og sofosbuvir +/- ribavirin (51). Behandling i 12 uger med simeprevir og sofosbuvir +/- ribavirin (52). Behandling i 8 12 uger med ledipasvir og sofosbuvir +/- ribavirin. Behandlingsnaive patienter uden cirrose og med HCV-RNA < 6 mill. IU/ml kan behandles i 8 uger, øvrige patienter (+/- tidligere behandling; +/- cirrose) behandles i 12 uger (53)(54). Behandling i 12 uger med kombinationen af paritaprevir 150 mg, boostet med ritonavir 100 mg og ombitasvir 25 mg en gang daglig med dasabuvir 250 mg to gange daglig. Der suppleres med vægtdoseret ribavirin, som dog kan udelades hos patienter uden cirrose, som er inficerede med genotype 1b (55)). Indtil der foreligger data, bør denne behandling ikke anvendes til patienter med Child Pugh B og C. I udvalgte tilfælde kan overvejes behandling i 12 uger med ugentlig injektion pegyleret interferon og daglig ribavirin og sofosbuvir (56). Patienter med genotype 2: Behandling i 12 uger med daglig sofosbuvir og ribavirin (57). For patienter med cirrose, specielt de som er behandlingserfarne, kan det overvejes at forlænge behandlingsperioden til 16 eller 20 uger.

16 Patienter med genotype 3: Behandling i 12 uger med daglig daclatasvir og sofosbuvir +/- ribavirin (51). For patienter med Child Pugh B og C bør behandlingslængden overvejes forlænget til 24 uger. Alternativt kan overvejes sofosbuvir og ribavirin i 24 uger (58). I udvalgte tilfælde kan overvejes behandling i 12 uger med ugentlig injektion pegyleret interferon og daglig ribavirin og sofosbuvir (56). Patienter med genotype 4: Følgende 4 behandlingsregimer anses for ligeværdige: Behandling i 12 uger med daclatasvir og sofosbuvir +/- ribavirin (51) Behandling i 12 uger med simeprevir og sofosbuvir +/- ribavirin (52). Behandling i 12 uger med sofosbuvir og ledipasvir tillagt ribavirin (Kapoor R et al., AASLD 2014,#240) Behandling i 12 uger med kombinationen af paritaprevir 150 mg, boostet med ritonavir 100 mg og ombitasvir 25 mg en gang daglig. Der suppleres med vægtdoseret ribavirin. Der foreligger foreløbigt kun data for patienter uden cirrose (59). I udvalgte tilfælde kan overvejes behandling i 12 uger med ugentlig injektion pegyleret interferon og daglig ribavirin og sofosbuvir (56). Patienter med genotype 5 eller 6: Behandling i 12 uger med daglig daclatasvir og sofosbuvir. Alternativt kan anvendes sofosbuvir og ledipasvir i 12 uger (Gane et al. AASLD 2014,#LB11). Data beror dog på meget få patienter. Kontraindikationer mod behandling med pegyleret interferon/ribavirin Absolutte kontraindikationer er: Svær ukontrolleret psykisk lidelse (60),(61) dekompenseret cirrose, fremskreden kardial eller pulmonal lidelse, autoimmun leverlidelse, insufficient behandlet epilepsi, ubehandlet svær anæmi og dysreguleret diabetes. Ribavirin har medført fosterskader i dyreforsøg. Graviditet eller utilstrækkelig antikonception er kontraindikationer for behandling. Sikker antikonception skal anvendes indtil 6 måneder efter ophør af behandling for kvinder og indtil 7 måneder for mænd. Ved nyreinsufficiens med creatininclearance under 50 ml/min er ribavirin i princippet kontraindiceret. Behandling med lav dosis ribavirin under tæt kontrol af hæmoglobin og måling af plasma ribavirin kan dog overvejes i enkelte tilfælde på afdelinger med særlig erfaring.

17 For patienter med cirrose, som tidligere har været dekompenserede, ved neutropeni <0,75 x 10 9 /l eller trombocytopeni <50 x 10 9 /l er behandling med Pegyleret Interferon kontraindiceret. Patienter med betydende alkoholforbrug og/eller aktivt stofmisbrug vil ofte have betydelige problemer med komplians. Alkohol kan desuden nedsætte sandsynligheden for respons af behandlingen, og intravenøse stofmisbrugere kan have øget risiko for reinfektion. Det anbefales derfor, at misbrugsproblemerne håndteres først, og at man venter med hepatitis C behandling, til patienten er socialt stabil. Substitutionsbehandling hos personer med intravenøst stofmisbrug (metadon, buprenorfin, lægeordineret heroin) eller antabusbehandling af alkoholafhængige udgør ikke nogen kontraindikation for behandling. Behandling af patienter med kronisk hepatitis C og cirrose Med introduktion af 2. generations DAA behandling, kan patienter med HCV infektion og kompenseret cirrose (Child-Pugh A score), inklusive patienter med hepatocellulært carcinom, behandles tilsvarende patienter uden cirrose. Patienter med HCV-dekompenseret cirrose (Child-Pugh score B eller C) bør henvises til gastroenterologisk/hepatologisk afdeling med henblik på vurdering af mulighed for levertransplantation. Behandling af patienter co-inficerede med HIV Patienter, co-inficerede med HIV, behandles som HCV mono-inficerede patienter under hensyntagen til interaktion med eventuel antiretroviral behandling. Ubehandlede HIV/HCV co-inficerede patienter har en hastigere progression af fibrosedannelse ved lave CD4 tal. Det er derfor vigtigt at følge patienterne med gentagen fibroskanning, såfremt man har valgt at følge patienten uden behandling. Det er ikke afklaret, hvorvidt HIV-behandling påvirker fibrosedannelsen, men de foreliggende data taler for, at effektiv antiretroviral behandling nedsætter fibroseudviklingen. Som ved HCV-monoinficerede patienter stilles behandlingsindikationen primært ud fra fibrosevurdering. Visse komponenter af anti-retroviral behandling interfererer med præparater anvendt til behandling af HCV infektion, se www.hep-druginteractions.org. Behandling af patienter med nyresvigt Abbvie 3D kan anvendes for alle patienter med nefropati, inklusive patienter i dialyse (Pockros PJ et al., EASL 2015,#LB01). Sofosbuvir udskilles renalt, men kan anvendes ned til en GFR på 30ml/min, herunder frarådes brugen indtil der foreligger yderligere undersøgelser vedrørende effekt og dosisjustering (Gane EJ et al., AASLD 2014,#966).

18 Simeprevir udskilles via galden og denne er derfor ikke påvirket af nyresvigt. Imidlertid foreligger der ikke behandlingsstudier med simeprevir hos patienter med GFR <30ml/min. Ved påvirket nyrefunktion skal dosis af pegyleret interferon reduceres. Ca. 30% af pegyleret interferon-alfa-2b udskilles gennem nyrerne. Dosis reduceres som følge deraf i clearenceintervallet 30-50 ml/min med 25 % og i intervallet 15-29 ml/min med 50%. Bør ikke anvendes ved creatininclearance under 15 ml/min. Pegyleret interferon-alfa-2a påvirkes i mindre grad af nedsat nyrefunktion. Dosis anbefales dog nedsat til 135 µg ved clearance under 10 ml/min. Ribavirin udskilles overvejende gennem nyrerne, og stoffet bør sædvanligvis ikke anvendes ved creatininclearance under 50 ml/min. I enkelte tilfælde kan ribavirin med forsigtighed anvendes under kontrol af hæmoglobin og serumkoncentration af ribavirin, denne behandling foreslås centraliseret til få centre.

19 Referenceliste: 1. Hansen N, Hay G, Cowan S, Jepsen P, Bygum Krarup H, Obel N, et al. Hepatitis B prevalence in Denmark - an estimate based on nationwide registers and a national screening programme, as on 31 December 2007. Euro Surveill Bull Eur Sur Mal Transm Eur Commun Dis Bull. 2013;18(47). 2. Krarup H, Andersen S, Madsen PH, Christensen PB, Laursen AL, Bentzen- Petersen A, et al. HBeAg and not genotypes predicts viral load in patients with hepatitis B in Denmark: a nationwide cohort study. Scand J Gastroenterol. December 2011;46(12):1484 91. 3. Prati D, Taioli E, Zanella A, Della Torre E, Butelli S, Del Vecchio E, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med. 2. Juli 2002;137(1):1 10. 4. Kim HC, Nam CM, Jee SH, Han KH, Oh DK, Suh I. Normal serum aminotransferase concentration and risk of mortality from liver diseases: prospective cohort study. BMJ. 24. April 2004;328(7446):983. 5. Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatol Baltim Md. September 2009;50(3):661 2. 6. European Association For The Study Of The Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol. Februar 2009;50(2):227 42. 7. Raimondo G, Caccamo G, Filomia R, Pollicino T. Occult HBV infection. Semin Immunopathol. Januar 2013;35(1):39 52. 8. Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith AD, American Association for the Study of Liver Diseases. Liver biopsy. Hepatol Baltim Md. Marts 2009;49(3):1017 44. 9. Degos F, Perez P, Roche B, Mahmoudi A, Asselineau J, Voitot H, et al. Diagnostic accuracy of FibroScan and comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic viral hepatitis: a multicenter prospective study (the FIBROSTIC study). J Hepatol. December 2010;53(6):1013 21. 10. Vergniol J, Boursier J, Coutzac C, Bertrais S, Foucher J, Angel C, et al. Evolution of noninvasive tests of liver fibrosis is associated with prognosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatol Baltim Md. Juli 2014;60(1):65 76. 11. El-Serag HB, Marrero JA, Rudolph L, Reddy KR. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. Maj 2008;134(6):1752 63. 12. Lindh M, Uhnoo I, Bläckberg J, Duberg A-S, Friman S, Fischler B, et al. Treatment of chronic hepatitis B infection: an update of Swedish recommendations. Scand J Infect Dis. 2008;40(6-7):436 50.

20 13. European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. Juli 2012;57(1):167 85. 14. Vyberg M. DANSK STANDARD FOR RAPPORTERING AF KRONISK HEPATITIS B OG C [Internet]. 24052005 [citeret 12. August 2014]. Hentet fra: www.patobank.dk/snomed 15. Yapali S, Talaat N, Lok AS. Management of hepatitis B: our practice and how it relates to the guidelines. Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. Januar 2014;12(1):16 26. 16. Chang T-T, Gish RG, de Man R, Gadano A, Sollano J, Chao Y-C, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 9. Marts 2006;354(10):1001 10. 17. Lai C-L, Shouval D, Lok AS, Chang T-T, Cheinquer H, Goodman Z, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 9. Marts 2006;354(10):1011 20. 18. Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, Gane E, de Man RA, Krastev Z, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med. 4. December 2008;359(23):2442 55. 19. Snow-Lampart A, Chappell B, Curtis M, Zhu Y, Myrick F, Schawalder J, et al. No resistance to tenofovir disoproxil fumarate detected after up to 144 weeks of therapy in patients monoinfected with chronic hepatitis B virus. Hepatol Baltim Md. Marts 2011;53(3):763 73. 20. Liaw Y-F, Sung JJY, Chow WC, Farrell G, Lee C-Z, Yuen H, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med. 7. Oktober 2004;351(15):1521 31. 21. Chang T-T, Lai C-L, Chien R-N, Guan R, Lim S-G, Lee C-M, et al. Four years of lamivudine treatment in Chinese patients with chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol. November 2004;19(11):1276 82. 22. Lok ASF, Lai C-L, Leung N, Yao G-B, Cui Z-Y, Schiff ER, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology. December 2003;125(6):1714 22. 23. Liu C-J, Chen P-J, Lai M-Y, Kao J-H, Jeng Y-M, Chen D-S. Ribavirin and interferon is effective for hepatitis C virus clearance in hepatitis B and C dually infected patients. Hepatol Baltim Md. Marts 2003;37(3):568 76. 24. Yurdaydin C, Bozkaya H, Karaaslan H, Onder FO, Erkan OE, Yalçin K, et al. A pilot study of 2 years of interferon treatment in patients with chronic delta hepatitis. J Viral Hepat. November 2007;14(11):812 6.

21 25. Yurdaydin C, Bozkaya H, Onder FO, Sentürk H, Karaaslan H, Akdoğan M, et al. Treatment of chronic delta hepatitis with lamivudine vs lamivudine + interferon vs interferon. J Viral Hepat. April 2008;15(4):314 21. 26. Puoti M, Torti C, Bruno R, Filice G, Carosi G. Natural history of chronic hepatitis B in co-infected patients. J Hepatol. 2006;44(1 Suppl):S65 70. 27. Soriano V, Puoti M, Bonacini M, Brook G, Cargnel A, Rockstroh J, et al. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV co-infection: recommendations from an HIV-HBV International Panel. AIDS Lond Engl. 18. Februar 2005;19(3):221 40. 28. Benhamou Y, Fleury H, Trimoulet P, Pellegrin I, Urbinelli R, Katlama C, et al. Anti-hepatitis B virus efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in HIV-infected patients. Hepatol Baltim Md. Marts 2006;43(3):548 55. 29. Rockstroh JK, Bhagani S, Benhamou Y, Bruno R, Mauss S, Peters L, et al. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults. HIV Med. Februar 2008;9(2):82 8. 30. McMahon MA, Jilek BL, Brennan TP, Shen L, Zhou Y, Wind-Rotolo M, et al. The HBV drug entecavir - effects on HIV-1 replication and resistance. N Engl J Med. 21. Juni 2007;356(25):2614 21. 31. van Zonneveld M, van Nunen AB, Niesters HGM, de Man RA, Schalm SW, Janssen HLA. Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Viral Hepat. Juli 2003;10(4):294 7. 32. Zou H, Chen Y, Duan Z, Zhang H, Pan C. Virologic factors associated with failure to passive-active immunoprophylaxis in infants born to HBsAg-positive mothers. J Viral Hepat. Februar 2012;19(2):e18 25. 33. Hoofnagle JH. Reactivation of hepatitis B. Hepatol Baltim Md. Maj 2009;49(5 Suppl):S156 65. 34. Christensen PB, Hay G, Jepsen P, Omland LH, Just SA, Krarup HB, et al. Hepatitis C prevalence in Denmark -an estimate based on multiple national registers. BMC Infect Dis. 2012;12:178. 35. Dalgard O, Jeansson S, Skaug K, Raknerud N, Bell H. Hepatitis C in the general adult population of Oslo: prevalence and clinical spectrum. Scand J Gastroenterol. August 2003;38(8):864 70. 36. Duberg A, Janzon R, Bäck E, Ekdahl K, Blaxhult A. The epidemiology of hepatitis C virus infection in Sweden. Euro Surveill Bull Eur Sur Mal Transm Eur Commun Dis Bull. 22. Maj 2008;13(21). 37. Mössner BK, Skamling M, Jørgensen TR, Georgsen J, Pedersen C, Christensen PB. Decline in hepatitis B infection observed after 11 years of regional vaccination among Danish drug users. J Med Virol. Oktober 2010;82(10):1635 9.