Behandling af hepatitis B virus (HBV) og hepatitis C virus (HCV) infektion

Transkript

1 Behandling af hepatitis B virus (HBV) og hepatitis C virus (HCV) infektion En guideline Udarbejdet af en arbejdsgruppe nedsat af Dansk Selskab for Infektionsmedicin Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi Medlemmer Overlæge, ph.d. Nina Weis (formand) Infektionsmedicinsk afdeling Hvidovre Hospital Overlæge, dr.med. Mette Rye Clausen Hepatologisk afdeling Rigshospitalet Professor, overlæge, ph.d. Peer Brehm Christensen Infektionsmedicinsk afdeling Odense Universitetshospital Overlæge, ph.d. Henrik Krarup Gastroenterologisk afdeling og Afsnit for Molekylær Diagnostik, Klinisk Biokemi Ålborg Universitetshospital Overlæge, dr.med. Alex Lund Laursen Infektionsmedicinsk afdeling Aarhus Universitetshospital, Skejby Overlæge, ph.d. Lone Galmstrup Madsen Medicinsk afdeling Sjællands Universitetshospital, Køge 8. udgave juni 2018

2 Kort om hepatitis B og C 2 Hepatitis B skyldes infektion med hepatitis B virus (HBV) Prævalens i Danmark personer > 15 år (2008) Smittemåde Risikogrupper Inkubationstid Symptomer på akut infektion Kontakt med inficeret blod, sæd og andre kropssekreter, primært ved perinatal smitte fra inficeret mor til barn, seksuel kontakt, deling af inficeret værktøj (kanyler, sprøjter eller andet til injektion i forbindelse med stofbrug), stikuheld Børn, født af HBV inficerede mødre, sexpartnere til inficerede personer, personer med multiple sexpartnere, mænd som har sex med mænd, personer med tidligere eller aktuelt intravenøst stofbrug, husstandskontakter til inficerede personer, beboere og personale på institutioner for udviklingshæmmede personer og rejsende til lande med intermediær eller høj prævalens af hepatitis B dage (gennemsnit 120 dage) Feber, ikterus, træthed, appetitløshed, kvalme, opkastning, mavesmerter, ledsmerter, lys (kit) farvet afføring Risiko for udvikling af kronisk infektion Blandt uvaccinerede: > 90% spædbørn, 25-50% af børn 1-5 år, og 5-10% af ældre børn og voksne Naturhistorie Serologiske test for akut infektion Serologiske test for kronisk infektion Screenings anbefaling for kronisk infektion Behandling Vaccinations anbefaling Flertallet kommer sig uden mén efter en akut infektion; 15-25% af patienter med kronisk hepatitis udvikler levercirrose, leversvigt eller levercancer HBsAg og IgM anti-hbc HBsAg Børn født af mødre med kronisk hepatitis B, indvandrere fra områder uden for Nordeuropa, mænd, som har sex med mænd, tidligere eller aktuelt intravenøst stofbrug, seksualpartnere til personer med kronisk hepatitis B, husstandsmedlemmer til personer med kronisk hepatitis B, patienter i kronisk hæmodialysebehandling, patienter forud for behandling med biologiske lægemidler og kemoterapi, patienter med forhøjet ALAT (>50 IU/l mænd og 35 IU/l kvinder), HCV-og HIV-inficerede patienter, patienter med cirrose, patienter med primær levercancer Nukleosidanalog mhp supprimering af HBV hos patienter med kronisk hepatitis B. Behandlings-indikation afhænger af HBV-DNA niveau, ALAT niveau og histologisk vurdering (F2) Hyppigst 3 vacciner til tiden 0,1 og 6 måneder

3 Kort om hepatitis B og C 3 Hepatitis C skyldes infektion med hepatitis C virus (HCV) Prævalens i Danmark personer > 15 år (2008) Smittemåde Risikogrupper Inkubationstid Symptomer på akut infektion Risiko for udvikling af kronisk infektion Naturhistorie Serologiske test for akut infektion Serologiske test for kronisk infektion Screenings anbefaling for kronisk infektion Behandling Vaccinations anbefaling Kontakt med inficeret blod, primært ved deling af inficeret værktøj (kanyler, sprøjter eller andet til injektion i forbindelse med stofmisbrug), meget sjældent ved perinatal smitte fra inficeret mor til barn, seksuel kontakt eller stikuheld Personer med tidligere eller aktuelt stofbrug, personer som har modtaget blod- eller blod-produkter førend screening for HCV blev indført, hæmodialysepatienter, personer, som kan være smittet i forbindelse med stikuheld, HBV- og HIV-inficerede personer, børn født af HCV-inficerede mødre dage (gennemsnit 45 dage) Feber, ikterus, træthed, appetitløshed, kvalme, opkastning, mavesmerter, ledsmerter, lys (kit) farvet afføring 65% udvikler kronisk infektion Flertallet (80%) har ingen symptomer af den akutte infektion og kommer sig uden mén. Den akutte infektion er sjælden fatal. 65% udvikler kronisk hepatitis, 5-20% udvikler levercirrose over en årig periode, 1-5% af patienter med cirrose dør årligt som følge af leversvigt eller levercancer Ingen specifik markør for akut infektion Screening med Anti-HCV; hvis positiv anti-hcv eller mistanke om nylig smitte/immundefekt, da undersøgelse med HCV RNA (eller nuclein acid test (NAT)) Tidligere eller aktuelle stofbrugere, indvandrere fra lande med høj forekomst af hepatitis C, patienter, der har modtaget blod eller organer før indførelse af screening, patienter i kronisk hæmodialyse-behandling, børn født af HCV-inficerede kvinder, sundhedspersonale udsat for stikuheld, patienter med forhøjet ALAT (>50 IU/l mænd og >35 IU/l kvinder), HBV- og HIV-inficerede patienter, patienter med cirrose, patienter med primær levercancer Direkte Agerende Antiviral (DAA) terapi, som (afhængig af præparat) er en tabletbaseret behandling med 1-3 tabletter daglig i 8- og helbredelsesrater >95%. Patienter, som forud for behandling har avanceret fibrose (F3-F4), anbefales kontrolleret med livslang screening for HCC, med UL og AFP hver 6 måned. Der findes ingen vaccine mod hepatitis C

4 Hepatitis B 4 Hepatitis B (HBV) guideline 1. Forekomst Forekomsten af hepatitis B i Danmark var per 1. januar 2008 estimeret til at være 0,24% blandt personer ældre end 15 år svarende til ca personer. Halvdelen af disse var udiagnosticeret og kun 17% var henvist til specialafdeling (1). Hovedparten af disse patienter har anden etnisk oprindelse end dansk. Ca. halvdelen af patienterne stammer fra landene omkring Middelhavet og den nære orient, især Tyrkiet, mens ca. en tredjedel kommer fra Fjernøsten, mest Vietnam, Thailand og Kina (2). Patienterne formodes langt overvejende smittet ved fødslen eller tidligt i barndommen. Blandt etniske danskere er den hyppigste smittemåde seksuel kontakt. Grupper med øget forekomst fremgår af nedenstående liste. Det vurderes, at prævalencen af kronisk hepatitis B virus (HBV) infektion i Danmark har været stigende de sidste 10 år - ikke som følge af øget incidens i Danmark som sådan, men på grund af øget indvandring fra hepatitis B endemiske områder (3). Verdenssundhedsorganisationen WHO har i sit globale strategi dokument fra 2016 sat som mål at kronisk hepatitis B skal være under kontrol i 2030 (4). I 2030 skal HBV incidensen være reduceret med 90 %, den hepatitis B relaterede mortalitet med 65%, 90% af befolkningen skal være vaccineret mod hepatitis B, 90% af hepatitis B populationen diagnostiseret og 80% af tilgængelige patienter skal være behandlet. Danmark har tilsluttet sig denne strategi, men en konkret national handlingsplan er endnu ikke udformet. 2. Udredning Følgende bør undersøges med henblik på kronisk hepatitis B (A1): Børn født af mødre med kronisk hepatitis B Alle indvandrere fra områder uden for Nordeuropa Mænd, der har sex med mænd Stofmisbrugere Seksualpartnere til personer med kronisk hepatitis B Husstandsmedlemmer til personer med kronisk hepatitis Personer med Down's syndrom, også hjemmeboende Alle beboere i institutioner for udviklingshæmmede, der bor under husstandslignende forhold sammen med personer med kronisk hepatitis B Patienter i kronisk hæmodialysebehandling Patienter med hæmofili, som har modtaget faktorpræparater før effektiv varmebehandling (1984) Patienter forud for behandling med biologiske stoffer (fx monoklonale antistoffer, TNF-alfa og interleukin 1 blokerende behandling) Patienter forud for kemoterapi

5 Hepatitis B 5 Patienter med forhøjet ALAT (>50 IU/l mænd og 35 IU/l kvinder) HCV-inficerede patienter HIV-inficerede patienter Patienter med cirrose Patienter med primær levercancer 3. Normal området for ALAT ved kronisk viral hepatitis Der er i Skandinavien indført et normalområde for ALAT, hvor øvre normalgrænse er 70 IU/l hos mænd og 50 IU/l hos kvinder. Disse grænser er uhensigtsmæssige til vurdering af patienter med leversygdom. Internationalt har flere store studier vist, at normale personer og hepatitis patienter helbredt for infektion har en øvre normalgrænse på 30 IU/l for mænd og 19 IU/l for kvinder (3,4). Imidlertid er de fleste behandlingsstudier gennemført med normalgrænser på 50 IU/l for mænd og 35 IU/l for kvinder, og det er disse grænser, der lægges til grund for nærværende rekommandationer (5). De europæiske guidelines for hepatitis B bruger en fælles øvre normalgrænse begge køn på 40 IU/l (6). 4. Forløb Kronisk hepatitis B er en dynamisk sygdom, hvis forløb kan inddeles i 4 5 faser (7,8). Traditionelt har man skematisk inddelt kronisk hepatitis B i fem faser, vurderet ud fra tilstedeværelse af HBeAg, HBV-DNA niveau, ALAT værdi og tilstedeværelse eller fravær af lever inflammation. I de kliniske retningslinjer fra the European Association for the Study of the Liver (EASL) (6) er nomenklaturen for kronisk hepatitis B revideret, således at den i stedet baseres på de to hovedkarakteristika for kronicitet: infektion versus hepatitis. Selv med denne nomenklatur er det ikke sikkert, at alle patienter kan klassificeres ud fra en enkelt måling af HBeAg, HBV-DNA og ALAT niveau, men at disse må gentages, eller hvis gentagne målinger fortsat ikke endeligt afklarer klassifikationen at man helt må individualisere forløbet. De forskellige faser af kronisk hepatitis B er ikke nødvendigvis sekventielle. Fase 1: HBeAg-positiv kronisk HBV infektion ( Immuntolerance fasen ) er kendetegnet ved, at patienterne er HBeAg positive, har højt serum HBV-DNA ( 10 8 IU/ml), har normal eller kun let forhøjet ALAT (K 35 U/l; M 50 U/l) og en leverbiopsi med ingen eller kun let inflammatorisk aktivitet og ingen eller let fibrose. I denne fase findes børn, som er smittet vertikalt eller horisontalt tidligt i barndommen. Fase 2: HBeAg-positiv kronisk hepatitis B ( Den immunreaktive fase ) er kendetegnet ved, at patienterne er HBeAg positive, har lavere serum HBV-DNA ( IU/ml), har forhøjet eller svingende ALAT og en leverbiopsi med moderat eller svær inflammatorisk aktivitet og udvikling af fibrose. Denne tilstand kan vare fra uger til år. Typisk vil patienter gå fra immuntolerance fasen over i denne fase, ligesom patienter smittet som voksne ofte går direkte over i denne fase.

6 Hepatitis B 6 Fase 3: HBeAg-negativ kronisk HBV infektion ( Den inaktive HBV bærertilstand ) kan følge HBeAg serokonvertering til anti-hbe og er kendetegnet ved, at patienterne har lavt ( 10 3 IU/ml) eller umåleligt serum HBV-DNA, har normal ALAT og en leverbiopsi med minimal inflammatorisk aktivitet og varierende grader af fibrose, fra let fibrose til cirrose. Denne tilstand er for de fleste patienter stationær og lig med en god prognose. En ½ - 3% pr. år vil spontant serokonvertere fra HBsAg til anti-hbs. Fase 4: HBeAg-negativ kronisk hepatitis B ( Reaktiveringsfasen eller HBeAg negativ kronisk aktiv HBV ) er karakteriseret ved periodevis reaktivering eller vedvarende aktiv kronisk HBV med svingende ALAT, serum HBV-DNA ( 10 4 IU/ml), lejlighedsvis reversering af anti-hbe til HBeAg og leverbiopsi med progression af fibrose til cirrose og risiko for udvikling af komplikationer, som dekompenseret cirrose eller hepatocellulært carcinom. For med sikkerhed at kunne skelne den inaktive HBV bærertilstand fra reaktiveringsfasen er en nøje monitorering af patienterne nødvendig. Kontrol af ALAT og HBV-DNA hver 3. måned i et år og derefter hver måned, afhængig af sygdoms-aktivitet. Fase 5: HBsAg negativ fase ( Okkult hepatitis B ) efter tab af HBsAg i blodet forekommer med lavt til umåleligt serum HBV-DNA, men påviselig HBV-DNA i levervævet. Den kliniske relevans af okkult hepatitis B er usikker, men i forbindelse med immunsuppression kan tilstanden reaktiveres (9). 5. Akut hepatitis B Diagnosen stilles i de fleste tilfælde på baggrund af anamnese, betydelig forhøjede transaminaser og påvisning af HBsAg. I enkelte tilfælde kan der være behov for at supplere med anti-hbc IgM, hvis der er en mistanke om hepatitis B, og patienten er HBsAg negativ (befinder sig i det diagnostiske vindue, hvor HBsAg er blevet negativ og anti-hbs endnu ikke positiv). Der er nu under 30 anmeldte tilfælde af akut hepatitis B om året i Danmark. Mortaliteten er <1%. Patienterne vurderes ud fra klinik og leverens syntesefunktion, leverbiopsi er ikke indiceret. Ved koagulationsfaktorer under 0,40 (INR >1,7) bør patienten indlægges til observation på specialafdeling. Behandlingen er symptomatisk, men ved mistanke om begyndende fulminant hepatitis (koagulations-faktorer <0,25; INR >2,0) eller begyndende hepatisk encefalopati) bør patienten overflyttes til transplantationsafdeling, hvor behandling med nukleosidanaloger kan overvejes. 6. Opfølgning af patienter med kronisk hepatitis B Alle patienter positive for HBsAg eller HBV-DNA skal vurderes på afdeling med specialfunktion. I forbindelse med journaloptagelse klarlægges smitteforhold og smittetidspunkt om muligt, misbrugsproblemer, co-morbiditet og sociale forhold. Leverstatus vurderes ved objektiv undersøgelse og ud fra biokemi: ALAT (evt. ASAT), bilirubin, basisk fosfatase, koagulationsfaktor II, VII, X /INR, albumin og alfa-føtoprotein (AFP). Der bør

7 Hepatitis B 7 desuden ske en vurdering af hæmatologiske forhold med hæmoglobin, trombocytter og leukocyttal. Kontrol af HBV-DNA er vigtig for diagnosen, behandlingsindikation og efterfølgende monitorering. Patienten skal screenes for HDV, HCV og HIV co-infektion og udredes for samtidig alkoholisk -, autoimmun - eller metabolisk leversygdom. Patienten bør screenes for eventuel anden underliggende leverlidelse med immunoglobuliner, ANA, SMA, AMA, HbA1c og ferritin og jern/transferrinmætning. Der tilrådes undersøgelse for tidligere hepatitis A og såfremt patienten ikke tidligere har haft hepatitis A, anbefales vaccination. Efter de initiale undersøgelser vil man i de fleste tilfælde undersøge for tilstedeværelsen af fibrose/cirrose. Guldstandard for undersøgelse for fibrose er histologisk undersøgelse ved leverbiopsi, som er en invasiv undersøgelse med sjældne, men alvorlige komplikationer hvorfor denne undersøgelse sjældent er første valg (10). Som regel bestemmes fibrosegraden ved noninvasive metoder, som generelt er bedre til at forudsige cirrose (Metavir 4) end betydende fibrose (Metavir 2-3) (11). Den mest udbredte og bedst validerede metode er Transient Elastografi (TE), som er god til at udelukke betydende fibrose (TE <6,0 kpa for hepatitis B patienter) (A1). Ved normale lever enzymer er en gentagen valid scanning >9 kpa udtryk for betydende fibrose. Ved forhøjet ALAT (men <5 x øvre normalgrænse) skal cut-off øges til 12 kpa, og ved ALAT > 10 x øvre normalgrænse er TE ikke pålidelig til at bestemme fibrosegrad (11). Ved anvendelse af elastiometrisk måling (Fibroscan) foreslås, at 6,0 kpa, målt efter 2 timers faste, vælges som øvre normalgrænse (HBV patienter). Ved forhøjede værdier gentages undersøgelsen, med patienten fastende i 2 timer, efter 1-3 måneder. Alle patienter, med klinisk og biokemisk oplagt cirrose, kan dog behandles umiddelbart. Reproducerbare målinger mellem 6 kpa og 9 kpa hhv.12 kpa (jf. ovenfor) bør udredes yderligere, typisk med leverbiopsi (såfremt dette vil have klinisk konsekvens). Værdier >9 kpa hhv. 12 kpa vil indicere betydende fibrose (Metavir F2) og dermed indikation for behandling. Værdier 17 kpa, hvor andre årsager til øget leverstivhed kan udelukkes, inflammation i leveren, højresidig hjerteinsufficiens m.v., skyldes med høj sandsynlighed cirrose(12),(13). Disse patienter bør følges og behandles som patienter med cirrose, og leverbiopsi vil ofte kunne undlades. Da visse grupper af patienter med kronisk hepatitis B har øget forekomst af hepatocellulært carcinom (HCC), også uden at have udviklet cirrose, bør man for patienter med familiær ophobning af HCC, asiatiske patienter over år overveje screening med alfa-føtoprotein (AFP) og UL-scanning af leveren, som anført under cirrose. Et nyt studie tyder på, at PAGE-B score (baseret på køn, alder og trombocyttal) kan anvendes til at estimere risiko for HCC, også for ubehandlede kaukasiske patienter (14). Implementering i Danmark afventer dog national validering.

8 Hepatitis B 8 7. Opfølgning af patienter med kronisk hepatitis B og cirrose Alle patienter med HBV cirrose skal behandles (se nedenfor) (8),(15),(16). Foruden almindelig blodprøvekontrol med ALAT, bilirubin, basisk fosfatase, faktor II,VII,X/INR, albumin, hæmoglobin, trombocyt - og leukocyttal, kontrolleres AFP og UL-scanning af leveren halvårligt (17) og gastroskopi med henblik på varicer hvert 2. år. Hos patienter med fibroscanningsværdi <20 kpa og trombocyttal over 150 x10 9 /L vil sandsynligheden for forekomst af varicer være meget lav og screening med gastroskopi derfor ikke nødvendig (18). Patienter med cirrose bør vurderes af gastroenterolog/hepatolog med henblik på optimering af cirrosebehandling og vurdering af indikation for transplantation. 8. Behandling Evaluering, kontrol og i særdeleshed behandling af patienter med hepatitis B kræver ekspertise og skal foregå på afdelinger med specialfunktion. Formålet med behandling er at forhindre cirroseudvikling, dekompensation og HCC. Disse mål kan i et vist omfang opnås ved at reducere HBV-DNA til <10-20 IU/ml, hvilket medfører reduktion i histologisk aktivitet og normalisering af ALAT. Derimod synes fuldstændig eradikation af HBV endnu ikke mulig på grund af tilstedeværelsen af cccdna i leveren. Indikation for behandling (A1) Indikationerne for behandling er de samme for HBeAg positiv og anti-hbe positiv kronisk hepatitis B og baseres på kombinationen af 3 kriterier: HBV-DNA niveau, ALAT niveau og histologisk vurdering (inflammatorisk grad og fibrose stadie). Behandling bør påbegyndes, hvis fibroskanning viser > 9 kpa hhv. 12 kpa eller en biopsi viser inflammationsgrad A2 og/eller fibrosestadium F2 (19),(20) og der er enten HBV-DNA > 2000 IU/ml eller ALAT over øvre normal grænse. Ligeledes bør patienter med HBV-DNA > IU/ml og ALAT > 2 x øvre normal værdi og normal fibroskanning udredes med leverbiopsi mhp. evt. start af behandling. Se punkt 6 for vurdering af behandlingsindikation. Behandling bør også overvejes, hvis patienten har en familieanamnese med HCC eller er gravid. Se punkt 10 for behandling af særlige patientgrupper.

9 Hepatitis B 9 Evidensniveau for rekommendationer for antiviral behandling ved kronisk hepatitis B: Rekommendationer Evidens niveau Anbefaling Patienter med kronisk hepatitis B med histologisk inflammation A2 og/eller fibrose stadium F2 og samtidig enten HBV-DNA > 2000 IU/ml eller ALAT over øvre normal grænse. Patienter med klinisk eller histologisk cirrose og kronisk hepatitis B (positiv HBV- DNA) uanset ALAT niveau Gravide kvinder med høj HBV-DNA > IU/ml eller HBsAg > IU/ml bør antiviral behandles med tenoforvir fra gestationsuge og i op til 12-(24) uger efter fødslen 1 A 1 A 1 A Behandlingsmål Umåleligt HBV-DNA (<10-20 IU/ml) Serokonvertering HBeAg/anti-HBe Normalisering af ALAT Normalisering af leverhistologi Serokonvertering HBsAg/anti-HBs Prædiktorer for respons Faktorer, der før behandling er prædiktive for HBeAg serokonvertering, er lavt HBV-DNA ( 10 7 IU/ml), højt ALAT ( 3 x øvre normalniveau) og høj aktivitetsscore på leverbiopsi ( A2). HBV genotype A og B responderer bedre på interferonbehandling sammenlignet med genotype C og D. HBV genotyper har ingen indflydelse på respons ved nukleosid-behandling. Behandlingsstrategi Behandling kan være tidsbegrænset eller vedvarende. Kun med interferon er der en endelig tidsbegrænsning, fx 48 uger. Behandling med nukleosidanaloger kan gøres tidsbegrænset til fx 12 måneders behandling efter HBeAg serokonvertering, men der kan ikke sættes nogen tidsgrænse forud for behandlingen. Anti-HBe positive patienter med cirrose, der sættes i behandling med nukleosidanalog, må forventes at skulle behandles livslangt, med mindre der opnås HBsAg serokonvertering. Behandlingskontrol Hos patienter i interferonbehandling kontrolleres hæmatologi, nyrefunktion, ALAT, bilirubin, basisk fosfatase, faktor II, VII og X /INR, albumin, TSH og HBV-DNA niveau. Hæmatologi, levertal og nyrefunktion kontrolleres efter 1, 2 og 4 uger, herefter hver 4. uge til behandlingsophør. TSH kontrolleres hver 3. måned, ligesom HBV-DNA niveauet kontrolleres hver 3. måned. Måling af kvantitativ HBsAg anbefales ved behandlingsstart og efter 12 og 24 uger (21). Hos patienter i nukleosidanalog behandling kontrolleres hæmatologi, nyrefunktion, ALAT, bilirubin, basisk fosfatase, fosfat, faktor II, VII og X /INR, albumin og HBV-DNA niveau. Hæmatologi, levertal og nyrefunktion kontrolleres 1 måned efter start og herefter hver 3. måned. HBV-DNA

10 Hepatitis B 10 niveauet kontrolleres hver 3. måned. Efter 2 års velkontrolleret behandling kan man hos stabile patienter overveje at skifte til kontrol hver 6. måned (15). Behandlingssvigt Ved behandlingssvigt vurderes altid patientens komplians. Forudsat patienterne er kompliante, skelnes der ved nukleosidanaloger mellem 3 forskellige situationer (7): 1) Primært non-respons, hvor HBV-DNA er uændret eller falder <1 log10 efter s behandling. 2) Partielt virologisk respons, hvor HBV-DNA fortsat er positiv efter 24 ugers behandling. 3) Virologisk resistensudvikling (virological breakthrough) under behandling ses som virologisk gennembrud med stigning i HBV-DNA med >1 log10 over nadir efter at have opnået initialt respons. Ved tæt monitorering kan resistensudvikling påvises før biokemisk gennembrud med vedvarende stigning i ALAT under behandling. Ved genotypisk resistens påvises i polymerasegenet mutation, som er vist at medføre nedsat følsomhed for behandlingen. Endelig taler man om fænotypisk resistens, hvis mutationen i polymerasegenet i en in vitro test er vist at nedsætte følsomheden for behandlingen. Ved virologisk resistensudvikling skal skiftes til andet præparat. Der er ved 8 års opfølgning af tenofovir behandling ikke påvist udvikling af resistens (22). Præparatvalg Interferon Pegyleret interferon alfa-2a: Nukleosidanaloger Entecavir: Tenofovir disaproxil: Tenofovir alafanamid Lamivudin 180 µg/uge i 48 uger mg/dagligt 245 mg/dagligt 50 mg/daglig 100 mg/dagligt Pegyleret interferon alfa-2a har den fordel, at behandlingen er tidsbegrænset. Der er ikke resistensudvikling, og HBeAg serokonvertering er vedvarende og ses hos op til 30 % af behandlede patienter (8). Interferon bør ikke bruges til patienter med cirrose. Som anført responderer HBV genotype A og B bedre på interferonbehandling sammenlignet med genotype C og D. Behandlingsvalg bør dog ikke udelukkende baseres på HBV genotype. Entecavir er særdeles potent, med meget begrænset resistensudvikling hos tidligere ubehandlede patienter (23). De fleste opnår umåleligt HBV-DNA (<10-20 IU/ml) under behandling. Patienter med lamivudin-resistens behandles med 1 mg/dagligt, men alligevel ses resistensudvikling. Entecavir er derfor ikke førstevalgsbehandling til patienter med lamivudin-resistens. Der er få bivirkninger.

11 Hepatitis B 11 Tenofovir er særdeles potent uden påvist resistensudvikling. De fleste opnår umåleligt HBV-DNA (<10-20 IU/ml) under behandling (24). Tenofovir eksisterer som tenofovirdisaproxil og tenofoviralafanamid (TAF) (25). Lamivudin-resistente stammer er fuldt følsomme for tenofovir, hvorfor tenofovir i dag er førstevalgsbehandling ved lamivudin-resistens (26). Nyrefunktionen og s- fosfat skal monitoreres under behandling, men i øvrigt er der meget få bivirkninger. Tenofovirdisaproxil er førstevalget, men ved påvirket nyrefunktion og/eller osteoporose skal TAF anvendes. Ved kreatinclearence < 30 ml/min er også TAF kontraindiceret. I stedet bør anvendes entecavir i nedsat dosering. Lamivudin har været det mest anvendte stof i behandlingen af hepatitis B, men er ikke længere førstevalgsbehandling (27). Op mod 70 % opnår umåleligt HBV-DNA (<10-20 IU/ml) under behandling, men hovedparten udvikler resistens under vedvarende behandling (28,29). Ved planlagt kort profylaktisk behandling, fx patienter som skal i immun suppressiv behandling eller i kombinationsbehandling, kan lamivudin stadig have en plads. Der er få bivirkninger. 9. Konklusion vedrørende behandling HBeAg positiv kronisk hepatitis B uden cirrose, men med indikation for behandling. Pegyleret interferon alfa-2a 180 µg/uge i 48 uger anbefales, hvis patienten har genotype A eller B og har ALAT forhøjelse > 2 x øvre normalværdi. Et ligeværdigt alternativ er behandling med entecavir 0,5 mg/dagligt eller tenofovir 245 mg/dagligt i mindst 1 år eller til 6 12 måneder efter HBeAg serokonvertering. HBeAg negativ kronisk hepatitis B uden cirrose, men med indikation for behandling. Entecavir 0,5 mg/dagligt eller tenofovir 245 mg/dagligt. Der findes ikke data vedrørende behandlingsvarighed, som bør være vedvarende. Hvis der kommer serokonvertering af HBsAg til anti-hbs kan behandlingen stoppes 6-12 måneder efter serokonvertering, under fortsat tæt kontrol mhp. serorevertering til HBsAg positiv. Pegyleret interferon alfa-2a 180 µg/uge i 48 uger, forud for nukleosid-behandling, kan især anbefales, hvis patienten har genotype A eller B. Kronisk hepatitis B med cirrose. Alle patienter med cirrose og positiv HBV-DNA bør behandles, uanset HBV-DNA og ALAT niveau. Førstevalgsbehandling er entecavir 0,5 mg/dagligt eller tenofovir 245 mg/dagligt. Ved tidligere lamivudinbehandling er tenofovir førstevalg. Behandlingen bør være vedvarende. Hvis der kommer serokonvertering af HBsAg til anti-hbs kan behandlingen stoppes 6-12 måneder efter serokonvertering. Cirrosepatienter skal dog følges tæt for reaktivering.

12 Hepatitis B Behandling af særlige patientgrupper Patienter med samtidig HCV infektion Ved vanlig indikation bør den dominerende infektion bedømt på HBV-DNA og HCV-RNA niveau behandles. Dette vil hyppigt være HCV. Behandlingsresultatet af HCV ved co-infektion med HBV er stort set som ved HCV infektion alene (30). Efter endt behandling for HCV kan ses en opblussen i HBV, som bør følges nøje og evt. behandles med nukleosid-analog efter gældende anbefalinger, men det ses også, at patienten serokonverterer eller forbliver i den inaktive HBV bærertilstand. Patienter med samtidig HDV infektion Co-infektion med HDV bedømmes på positiv HDV-RNA. Kun interferonbehandling er effektiv over for HDV. Behandlingen er som interferonbehandling af HBV. Behandlings-indikationen er som ved hepatitis B. Behandling bør påbegyndes, hvis en biopsi viser inflammationsgrad A2 og/eller fibrosestadium F2. Blodprøvekontrollen suppleres med HDV-RNA. Der kan være behov for at behandle mere end et år. HDV-RNA vil ofte blive umålelig (<100 kopier/ml) under behandling (31). Behandling med nukleosidanaloger synes ikke at påvirke HDV replikationen (32). Patienter med samtidig HIV infektion HIV-positive patienter co-inficerede med HBV har en øget risiko for udvikling af cirrose (33). Indikationen for behandling af HBV er den samme som for HIV negative patienter (34). Det anbefales, at co-inficerede patienter behandles samtidig for både HBV og HIV de novo. En kombinationsbehandling af tenofovir og emtricitabin (Truvada) plus et tredje stof anbefales (35,36). Entecavir er kontraindiceret som monoterapi, da den også har aktivitet mod HIV og kan medføre resistensudvikling (37). Behandling af gravide og graviditet under behandling Kvinder, som bliver gravide under antiviral behandling med tenofovir, kan fortsætte denne behandling uændret, mens kvinder, som bliver gravide under entecavir behandling, anbefales skiftet til tenofovir (38). Nogle studier tyder på, at vertikal transmission med hepatitis B virus er øget, såfremt den gravide kvinde har høj virusmængde (> IU/ml) og uanset at det nyfødte barn vaccineres (6). Man bør derfor, såfremt kvinden har høj HBV-DNA (virusmængde > IU/ml) eller - HBsAg (værdi > IU/ml) (39) og ikke allerede er i medikamentel behandling, overveje at starte en sådan omkring graviditetens uge 28. Det er omdiskuteret, hvor længe behandlingen skal fortsætte, dels af hensyn til amning under behandling, dels på grund af risiko for flare. Amning under tenofovir behandling er ifølge producenten kontraindiceret, men risikoen synes minimal, fordi den orale tilgængelighed er begrænset og barnet derfor kun udsat for små koncentrationer af tenofovir i brystmælk (6). Risiko for flare synes lige stor, hvad enten behandlingen afbrydes lige efter fødslen eller fortsættes til uger efter fødslen, så hvornår man vil tage denne risiko, kan med fordel diskuteres med moderen.

13 Hepatitis B 13 Der er betydelig erfaring med behandling af HIV-positive gravide kvinder med tenofovir. Det anbefales, at behandle med tenofovir som første valgs præparat, dels fordi tenofovir af FDA er listet som kategori B medikament, dels fordi det har den højeste potens og lav risiko for resistensudvikling. Lamivudin og entecavir er af FDA listet som kategori C medikamenter (17). (FDA Pregnancy Categories, Forebyggende behandling før immunsuppressiv behandling Evidensniveau for kliniske rekommandationer for profylaktisk behandling Rekommandationer Evidens niveau Anbefaling Før kemoterapi eller anden immunsupprimerende behandling screenes for kronisk 2a B eller tidligere HBV infektion med HBsAg og anti-hbc Alle HBsAg-positive patienter bør sættes i profylaktisk antiviral behandling før start 1b A af kemoterapi/immunsupprimerende behandling Profylaktisk antiviral behandling bør overvejes hvis patienten er HBsAg negativ, 3a B men anti-hbc positiv såfremt der er høj risiko for HBV reaktivering Profylaktisk antiviral behandling bør fortsætte 6-12 måneder efter endt immunsupprimerende behandling 4 C Vurdering af den underliggende evidens og gradering af anbefalinger i ovennævnte guideline følger Grade Systemet (40). Ved immunsuppressiv behandling (kemoterapi og/eller biologisk behandling) er der risiko for reaktivering af hepatitis B, hvilket er forbundet med betydende morbiditet og mortalitet (6) (41). Risiko for reaktivering afhænger dels af den serologiske HBV status, dels af det immunsupprimerende regime. Med hensyn til den serologiske status er risikoen størst hos HBsAgpositive patienter, men også tilstede hos patienter, der udelukkende er anti-hbc positive (HBsAgnegative) grundet den persisterende tilstedeværelse af cccdna i hepatocytterne og visse andre celler (42). Profylaktisk antiviral behandling reducerer signifikant risikoen for reaktivering (43). For at identificere patienter med nuværende eller tidligere HBV infektion bør screening foretages rutinemæssigt forud for immunsuppressiv behandling. Ved positive fund bør forholdsregler tages i henhold til nedenstående anbefalinger: Patienter, som skal behandles med kemoterapi eller anden immunsupprimerende behandling bør screenes for kronisk - eller tidligere HBV infektion med HBsAg og anti-hbc. HBsAg positive og anti-hbc positive patienter, som ikke er anti-hbs positive, ( antihbc only ) bør testes med HBV-DNA. Patienter uden tegn på kronisk eller tidligere HBV infektion bør vaccineres såfremt anti-hbs er negativ. Alle HBsAg-positive patienter bør sættes i profylaktisk antiviral behandling forud for kemoterapi/immunsupprimerende behandling uanset HBV-DNA niveau. Profylaktisk antiviral behandling bør overvejes hvis patienten er HBsAg negativ, men anti-hbc positiv såfremt der er høj risiko for HBV reaktivering. Dette vil afhænge af det

14 Hepatitis B 14 immunsupprimerende regime og er i særdeleshed tilfældet for patienter der skal i behandling med rituximab eller skal organtransplanteres. Er dette ikke tilfældet bør patienterne overvåges tæt med HBV-DNA målinger initialt hver måned, så forebyggende behandling kan iværksættes før biokemisk opblussen, hvis patienten bliver positiv for HBV-DNA. Lamivudin er det præparat, der er størst erfaring med, men på grund af risiko for resistensudvikling bør entecavir eller tenofovir anvendes ved behov for længerevarende behandling (>6 måneder) eller ved højt HBV-DNA niveau (41) (42) (44). Profylaktisk antiviral behandling bør fortsætte 6-12 måneder efter endt immunsupprimerende behandling. 11. Valg af behandling ved resistent hepatitis B Ved resistens over for lamivudin, entecavir, eller ved resistens over for flere nukleosid analoger: Skift til tenofovir.

15 Hepatitis C 15 Hepatitis C (HCV) guideline 1. Forekomst Forekomsten af hepatitis C i Danmark er ukendt, men er per 1. januar 2008 estimeret til personer, svarende til 0,5% af den voksne befolkning. Den højeste forekomst var i gruppen af årige, to tredjedele var mænd og 40% fra hovedstadsområdet. Kun halvdelen af patienter med kronisk hepatitis C i Danmark er diagnosticerede og 20% går til kontrol på specialafdeling (45). En prævalens på 0,5% er også fundet i Norge, Sverige og Tyskland (45) (46) (47). HCV smitter næsten udelukkende ved blodkontakt, og den altdominerende gruppe af smittede (85%) (45) er personer med intravenøst stofmisbrug. Blandt disse er forekomsten af antistoffer mod HCV 70% og ca. 50% har kronisk infektion (48). Ud over stofmisbrugere har dialyse- og hæmofili patienter, multitransfunderede og indvandrere fra højendemiske områder øget forekomst af kronisk hepatitis C. 2. Udredning Følgende personer bør undersøges for hepatitis C (A1): Nuværende eller tidligere stofmisbrugere Indvandrere fra lande med høj forekomst af hepatitis C Patienter, der har modtaget blod eller organer før indførelse af screening (1991) Hæmofilipatienter som har modtaget faktorpræparater før effektiv varmebehandling (1984) Dialysepatienter Børn født af HCV-inficerede kvinder Sundhedspersonale udsat for stikuheld Patienter med uforklaret forhøjelse af ALAT (>50 IU/l mænd og >35 IU/l kvinder) HBV-inficerede patienter HIV-inficerede patienter Patienter med cirrose Patienter med primær levercancer For dialyse- og HIV-inficerede patienters vedkommende kan antistoftesten være negativ trods kronisk infektion. Hos disse patienter med påvirkede levertal og negativ HCV antistof test bør derfor undersøges for HCV-RNA. Personer, som lever i et monogamt forhold med en HCV inficeret partner, har i de fleste undersøgelser en ringe risiko for smitte (49), hvorimod personer med vekslende seksualpartnere har en øget risiko (49,50). I begge tilfælde bør tilbydes test for hepatitis C.

16 Hepatitis C 16 Der testes for HCV antistoffer (anti-hcv), ved positivt resultat undersøges med PCR for tilstedeværelse af virus. Prøver, som er negative ved PCR teknik, skal genundersøges efter 3-6 måneder. 3. Normal området for ALAT ved kronisk viral hepatitis Der er i Skandinavien indført nyt normalområde for ALAT, hvor øvre normalgrænse er 70 IU/l hos mænd og 50 IU/l hos kvinder. Disse grænser er uhensigtsmæssige til vurdering af leversygdom. Internationalt har flere store studier vist, at normale personer og hepatitis patienter helbredt for infektion har en øvre normalgrænse på 30 IU/l for mænd og 19 IU/l for kvinder (5). Imidlertid er de fleste behandlingsstudier gennemført med normalgræn-ser på 50 IU/l for mænd og 35 IU/l for kvinder, og det er disse grænser, der lægges til grund for nærværende rekommandationer. De europæiske guidelines bruger en fælles øvre normalgrænse begge køn på 40 IU/l (6) 4. Forløb Risikoen for infektion afhænger af smittemåden, formentlig på grund af varierende inoculum, og er størst ved transfusion med blod fra HCV smittet person. Gennemsnitlig risiko for kronisk infektion efter transmission er 50-80% (52). Risikoen for såvel smitte som udvikling af sygdommen er vanskelig at studere, fordi den akutte fase er symptomfri/svag i ca. 80% af tilfældene (53). De efterfølgende tal er derfor usikre. Kronisk HCV infektion er som regel en symptomfattig tilstand, som kan medføre fibrose og cirrose. Alder på smittetidspunktet og køn har indflydelse på fibroseudviklingen. Alkoholindtag over 50 g daglig (i enkelte undersøgelser lavere), co-infektion med HBV, immun suppression og konkurrerende leverlidelser øger fibroseudviklingen. Ved co-infektion med HIV ses accelereret fibroseudvikling ved CD4 tal under 500, uden samtidig antiretroviral behandling, hvorimod det næppe er tilfældet hos velbehandlede HIV inficerede patienter (54). Fibroseudviklingen er muligvis ikke lineær, men tiltager i visse undersøgelser eksponentielt med alderen (55). Risikoen for cirrose varierer i forskellige opgørelser mellem 4 og 20% over en 20-årig periode (38,42,46,55). Når cirrosen er etableret, ses en stærkt øget morbiditet og mortalitet. Således er risikoen for udvikling af hepatocellulært carcinom (HCC) over en 5 års periode omkring 7%, mens risikoen for dekompensering (udvikling af ascites, portal hypertension, esophagusvaricer, hepatisk encefalopati) over en tilsvarende periode ligger omkring 18%. Har patienten udviklet dekompenseret cirrose, falder overlevelsen markant til en 5-års overlevelse på godt 50% (56,57). Selvom den kliniske bedømmelse af infektionens sværhedsgrad primært afhænger af leverens forhold, er en række tilstande (ekstrahepatiske lidelser) af betydning for morbiditet og prognose. Disse skyldes for en dels vedkommende uhensigtsmæssig immunaktivering med baggrund i infektionen. De ekstrahepatiske sygdomme ved kronisk hepatitis C omfatter først og fremmest mixed kryoglobulinæmi (10-15%), porfyria cutanea tardae, B celle lymfom, insulin-resistens/type 2 diabetes (15%) og depression (58,59,60). Hertil kommer overhyppighed af symptomer som artritis,

17 Hepatitis C 17 svær træthed (50%), nedsat søvnkvalitet (62) og generelt nedsat livskvalitet (63). Der er desuden påvist en øget dødelighed både totalt og af ekstrahepatiske årsager (63,64). For de nævnte tilstande gælder, at både sygdom og symptomer kan reduceres, eller helt ophøre, efter helbredelse for hepatitis C, ligesom helbredte patienter også har en bedre overlevelse end ikke helbredte (65). Omvendt kan langvarig ubehandlet infektion føre til persisterende sygdom efter at hepatitis C er helbredt (66). Dette taler for tidlig behandling af hepatitis C hos patienter med ekstrahepatisk sygdom/væsentlige symptomer, selv om de ikke har udviklet leverfibrose. 5. Akut hepatitis C Smitte med hepatitis C virus ses hyppigst hos mænd som har sex med mænd (MSM) og udvikler sig kronisk i ca. 2/3 af tilfældene (67). Det akutte forløb er sjældent symptomatisk, og diagnosticeres derfor kun undtagelsesvist. Symptomgivende infektioner medfører mindre hyppigt kronisk infektion end subkliniske. De nye direct acting antivirals (DAA er) er så effektive til behandling af kronisk HCV, at behandling af akut hepatitis C som regel ikke anbefales. Hvis hepatitis C bliver kronisk (positiv HCV-RNA > 6 mdr) følges behandlings-vejledning for kronisk hepatitis C. 6. Opfølgning af patienter med kronisk hepatitis C Alle patienter positive for HCV RNA skal vurderes på afdeling med specialfunktion. I forbindelse med journaloptagelse klarlægges smitteforhold og tidspunkt om muligt, misbrugsproblemer, comorbiditet og sociale forhold. Leverstatus vurderes ved objektiv undersøgelse og ud fra biokemi: ALAT (evt. ASAT), bilirubin, basisk fosfatase, koagulationsfaktor II, VII og X/INR og albumin samt alfa-føtoprotein (AFP). Der bør desuden ske en vurdering af hæmatologiske forhold med hæmoglobin, trombocytter og leukocyttal med fordeling og thyroideastatus. Kvantiteret HCV-RNA og HCV genotype bestemmes ved første kontakt. Patienten skal screenes for HBV og HIV co-infektion og udredes for samtidig alkoholisk, autoimmun - eller metabolisk leversygdom. Patienten bør screenes med immunoglobuliner, ANA, AMA, SMA, HbA1c, ferritin og jern/transferrin mætning. Desuden tilrådes undersøgelse for tidligere hepatitis A og B. Har patienten ikke tidligere haft hepatitis A eller - B, anbefales vaccination. Ved klinisk oplagt cirrose og/eller tegn på aktuel eller tidligere leversvigt (ascites, hepatisk encephalopati, variceblødning) er der ikke indikation for yderligere fibrose diagnostik for behandlingsvurdering, men ved leverstivhed under 20 kpa kan gastroscopi for esofagusvariser undlades (se nedenfor). Der skal foretages prognostisk gradering af cirrose med MELD og/eller Child-Pugh score (68) For patienter uden oplagt klinisk cirrose skal sværhedsgrad for fibrose klarlægges for gradering af leversygdom. Guldstandard for undersøgelse for fibrose var tidligere histologisk undersøgelse med

18 Hepatitis C 18 leverbiopsi. Der foreligger flere valide non-invasive metoder til fibrose monitorering ved hepatitis C infektion. Leverbiopsi anvendes nu sjældent og kun ved diskrepans mellem klinik og non-invasiv fibrosetest eller differential- diagnostiske overvejelser ved mistanke om samtidig forekomst af andre kroniske leversygdomme (11). Værdier 17 kpa, hvor andre årsager til øget leverstivhed (målt med Transient Elastografi) kan udelukkes (inflammation i leveren, højresidig hjerteinsufficiens m.v.), skyldes med høj sandsynlighed cirrose (12). Disse patienter bør følges og behandles som patienter med cirrose, og leverbiopsi vil ofte kunne undlades. Patienter med kronisk hepatitis C, for hvem der ikke er behandlingsindikation, kontrolleres efterfølgende med levertal, hæmatologi og fibrosevurdering hver 6. til 12. måned. 7. Opfølgning af patienter med kronisk hepatitis C og cirrose Foruden almindelig blodprøvekontrol med ALAT, bilirubin, basisk fosfatase, faktor II,VII, X/INR, albumin, hæmoglobin, trombocyt - og leukocyttal og AFP hver måned, kontrolleres ULscanning af leveren halvårligt (17) og gastroskopi med henblik på varicer hvert 2. år. Hos patienter med fibroscanning <20 kpa og trombocyttal over 150 x10 9 / vil sandsynligheden for forekomst af varicer være meget lav og screening med gastroskopi derfor ikke nødvendig (18). Patienter med cirrose bør vurderes af gastroenterolog/hepatolog med henblik på optimering af cirrosebehandling og vurdering af indikation for transplantation. 8. Behandling Formålet med behandlingen af kronisk hepatitis C er, at forhindre udvikling af cirrose og levercancer ved at fjerne den tilgrundliggende virale årsag. Med de nye behandlinger er det nu muligt at eliminere HCV som et betydende sundhedsproblem. WHO har sat som mål, at alle lande har reduceret antal af nye tilfælde med 90% og dødeligheden med 60 % for hepatitis C patienter i 2030 (4). I Danmark betyder dette en intensivering af screeningstiltag, og et tilbud om behandling til alle hepatitis C patienter uanset sygdomsstadie. En succesfuld behandling defineres som opnåelse af et vedvarende tab af HCV-RNA (sustained virologic response SVR). Patienter, der fortsat har umålelig HCV-RNA i plasma 3 måneder efter endt behandling, betragtes således som helbredte for hepatitis C. Patienter uden cirrose, som opnår SVR, kan afsluttes 1 år efter endt behandling. Indikation for behandling (A1) Behandling overvejes til alle patienter med kronisk hepatitis C, som skønnes at kunne være kompliante til behandlingen (4).

19 Hepatitis C 19 Følgende patient grupper bør umiddelbart behandles: Positiv HCV-RNA og fibroskanning eller leverbiopsi med fund af betydende fibrose (Fibroskanning 10 kpa eller Metavir F2) inclusiv patienter med CP-A cirrose. Patienter med betydende HCV associeret co-morbiditet som f.eks. purpura, glomerulonefritis, neuropati, som udløses af cryoblobulinæmi, porphyria cutanea tarda og visse typer af B- celle lymfom. Patienter med decompenseret cirrose og betydende leversvigt (CP-B og C cirrose) skal behandles i tæt samarbejde med hepatologisk speciallæge. Leversvigts-patienter med MELD score > skal konfereres med Hepatologisk afdeling A, Rigshospitalet, for transplantationsvurdering og timing af antiviralt behandlingstilbud, som i nogle tilfælde vil skulle afvente levertransplantation. Patienter med HCC behandles som ovenfor under hensyntagen til cirrosegrad og forventet restlevetid Patienter med excessiv træthed som ikke han relateres til andre sygdomsenheder end kronisk hepatitis C Kvinder med kronisk hepatitis C og graviditetsønske eller behov for fertilitets behandling Personer med høj risiko for transmission af smitte (fx aktive intravenøse misbrugere og personer med højrisiko seksual praktikker (fx MSM)), såfremt de skønnes compliante til behandling og med evne til at varetage sufficient smitteprofykse efter endt behandling De rekommanderede behandlingsregimer, opdelt efter genotype, er resumeret nedenfor. Se endvidere supplerende oversigtsskema over anbefalede behandlinger i Danmark (bilag 1). Det anbefales generelt, at man forud for start af antiviral behandling undersøger for forekomst af eventuelle interaktioner på Genotype 1 Følgende behandlingsregimer er registreret til genotype 1: Grazoprevir/Elbasvir, Paritaprevir boostet med Ritonavir og kombineret med Ombitasvir og Dasabuvir, Glecaprevir/Pibrentasvir, Sofosbuvir kombineret med Daclatasvir, Sofosbuvir/ Ledipasvir, Sofosbuvir/ Velpatasvir og Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir. Grazoprevir/Elbasvir er undersøgt i fase 2 C-Worthy studiet (randomiseret, n=253) i behandlingsnaive patienter, hvoraf 28% havde cirrose (69). Behandling i førte til SVR hos 92% med genotype 1a og 95% med 1b i fase 3 studierne C-EDGE for (70) og patienter med svigt på interferonbaseret behandling (71).

20 Hepatitis C 20 I studiet med behandlingsnaive patienter deltog 382 patienter, heraf 22% med cirrose. Patienterne var randomiseret til umiddelbar eller forsinket behandling. Behandlings-varigheden var og medførte SVR hos 92% med genotype 1a og 99% med genotype 1b. I studiet med de behandlingserfarne patienter indgik 377 patienter, heraf 35% med cirrose. Behandlingsvarighed 12 eller 16 uger (71). Kombinationen blev undersøgt med og uden ribavirin. SVR ved s behandling uden og med ribavirin var henholdsvis 94% og 93% og ved 16 ugers behandling 94% og 96. Blandt patienter med cirrose opnåede 96% SVR. Tilstedeværelsen af RAS på positionerne 28, 30, 32, 54 og 93 ved behandlingsstart medførte et betydeligt dårligere respons hos genotype 1a patienter, hvor kun 58% med disse mutationer opnåede SVR mod 99% uden (69). For genotype 1b betød NS5A mutationerne mindre. Således opnåede 94% SVR med og 100% SVR uden NS5A mutationer. Ved forlængelse til uger og tillæg af ribavirin opnåede 100% genotype 1, SVR (72). Paritaprevir boostet med Ritonavir og kombineret med Ombitasvir og Dasabuvir er undersøgt i følgende studier: I Sapphire-1 studiet blev 631 behandlingsnaive patienter uden cirrose behandlet med kombinationen i suppleret med ribavirin (73). Patienterne var randomiserede og en arm med aktiv stof blev sammenlignet med placebo. SVR var 95% hos patienter med genotype 1a og 98% med genotype 1b. I Pearl III studiet (n=419) undersøgte man effekten af ribavirin ved s behandling af genotype 1b patienter uden cirrose, og SVR på 99% blev fundet i begge behandlingsarme, mens man i Pearl IV hos genotype 1a patienter uden cirrose (n=305) fandt SVR på henholdsvis 97% og 90% hos patienter behandlet med og uden ribavirin (74). Behandlingseffekten hos cirrose patienter blev studeret i Turquoise II studiet, hvor både behandlingsnaive og patienter med svigt på interferonbaseret behandling indgik. Studiet var ikke randomiseret. Ialt 380 patienter deltog. Behandling i og 24 uger med ribavirin medførte SVR på henholdsvis 92% og 96% (75). Fordelt på subtyper havde genotype 1a og genotype 1b et behandlingsrespons på henholdsvis 92% og 96%. I Turquoise III studiet (n=60, ikke randomiserede) fandt man 100% SVR ved behandling i uden ribavirin hos genotype 1b behandlingsnaive patienter med cirrose (76). Patienter med svigt på interferonbaseret behandling uden cirrose blev undersøgt i det dobbeltblindede Sapphire-2 studiet. I studiet deltog 394 patienter uden randomisering. SVR blev opnået hos 96% hos patienter med genotype 1a og 97% hos genotype 1b med og 100% uden ribavirin (77). I det randomiserede Turquoise-I studie (n=63) opnåede HIV patienter samme SVR som ikke-hiv patienter på 91% og 100% henholdsvis for subtype a og b uden forskel på 12 og 24 ugers behandling med ribavirin (78). Patienterne var behandlingsnaive og uden cirrose. Muligheden for 8 ugers behandling uden ribavirin hos genotype 1b patienter er undersøgt i Garnet studiet (endnu ikke publiceret). Patienterne var F0-F3, (dog ganske få med F3) og 97% opnåede SVR. Glecaprevir/Pibrentasvir blev undersøgt i flg. studier: I Suveyor 1 og 2, begge fase 2 studier, vurderedes effekten af 8 og s behandling hos patienter uden cirrose, inficerede med genotype 1,2,3,4,5 og 6. Efter initial fastlæggelse af optimal dosering indgik 175 patienter med anvendelse af optimal dosering. Denne del af studiet var uden

21 Hepatitis C 21 randomisering. Behandlingsnaive og -erfarne genotype 1 patienter blev behandlet i 8 uger. SVR blev opnået hos 97% genotype 1 patienter (79). Effekten af kombinationen hos behandlingsnaive og erfarne genotype 1,2,4,6 og 6 patienter med cirrose blev undersøgt i Expedition 1 studiet, n=146. Behandlingsvarighed uden randomisering. Hovedparten af patienterne var behandlingsnaive og halvdelen var inficeret med genotype 1. SVR blev opnået af 145 patienter (80). Behandlingsnaive og -erfarne genotype 1 patienter uden cirrose blev undersøgt I Endurance 1 studiet; n=703. Patienterne blev randomiseret til 8 og s behandling og SVR blev opnået hos 99 % i begge arme (81). Sofosbuvir kombineret med Daclatasvir Kombinationen er undersøgt i Ally-2, Ally-1 og A studierne. I det randomiserede Ally 2 studie (n=203), var 54% ko-inficerede med HIV og behandlingsnaive. Kun 9 havde cirrose. SVR blev opnået hos 96% (82). I Ally 1 studiet indgik 60 patienter med fremskreden cirrose og 53 med HCV reaktivering efter transplantation. SVR var 76% hos patienter med subtype 1a og 100% med subtype 1b (83). I A deltog 167, genotype 1, patienter som var behandlingsnaive eller med svigt på interferonbaseret behandling. Patienterne blev randomiserede til 12 vs. 24 ugers behandling +/- ribavirin. SVR blev opnået af 98% hos såvel behandlingsnaive som patienter med tidligere svigt (84). I real life setting blev kombinationen undersøgt i den franske ANRS CO22 HEPATHER kohorte, hvor 409 patienter blev behandlet med kombinationen, 318 havde cirrose, og 306 var tidligere søgt behandlet med et interferon baseret regime. SVR blev opnået af 81.6%, 93.9%, 100% og 96.6% i grupperne behandlet med respektive Sofosbuvir + Daclatasvir, Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirin i 12 og 24 uger (85). Sofosbuvir/Ledipasvir. I ION 1 studiet indgik 865 behandlingsnaive overvejende genotype 1 patienter, hvoraf 16% havde cirrose (83). Studiet var et 4-armet randomiseret studie med behandling i 12 eller 24 uger med eller uden supplerende ribavirin. SVR blev opnået i 97%-99% af patienterne. Der var ingen sammenhæng mellem respons og subtype eller cirrose status. Behandling i 8 versus blev afprøvet i ION 3 studie, som var randomiseret med deltagelse af 647 patienter. SVR blev opnået hos henholdsvis 93% og 95% (86). Højere relaps rate sås hos patienter med HCV RNA på > 6 mio. IU/ml. Lignende resultater er set i Real Life studier (87),(88). Patienter med svigt på interferonbaseret behandling og med cirrose blev behandlet i ION 2 studiet, som var randomiseret med et design som i Ion-1 studiet (n=440). SVR på 94% blev set i 12 ugers armen og 100% i 24 ugers behandling uden betydning af ribavirin (89). Lignende resultater blev opnået i Sirius studiet i samme patientgruppe (Randomiseret, n=155). SVR var 96% i 12 og 24 ugers armen (90). Efterfølgende metaanalyser har vist bedst respons hos behandlingsnaive og behandlingserfarne patienter med cirrose når der blev tillagt ribavirin eller behandlingen blev forlænget til 24 uger hos cirrose patienter (91). Betydning af Koinfektion med HIV blev undersøgt ION 4 studiet (ikke randomiseret, n=355). Cirrose var påvist hos 20% og 55% havde tidligere haft svigt på interferonbaseret behandling. Der blev ikke påvist forskel på genotype 1a og 1b, som begge havde SVR på 96% (92).

22 Hepatitis C 22 I real life kohorter som Target, HIT og Gekko studierne er lignende resultater genfundet. Sofosbuvir/Velpatasvir er undersøgt i Astral 1 studiet (randomiseret, n = 624) med behandlingserfarne og patienter med tidligere svigt på interferonbaseret behandling. Ca. 20% havde cirrose. SVR var 98% og 99% hos henholdsvis genotype 1a og 1b patienter og 99% af patienter med cirrose opnåede SVR (93). HCV patienter co-inficerede med HIV blev behandlet i Astral 5 studiet (94). Studiet var enarmet med deltagelse af 78, genotype 1, patienter. SVR var 95%. Alle med cirrose opnåede SVR. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandling i 8 uger blev i fase 3 studiet Polaris 2 sammenlignet med s behandling med Sofosbuvir/Velpatasvir. Ialt 941 patienter indgik, heraf 49% med genotype 1. 70% var behandlingsnaive og ca. 20% med cirrose. Genotype 1 patienter opnåede SVR hos 95% i triplearmen og 98 % i Sofosbuvir/Velpatasvir armen. Forskellen var drevet af lavere respons i triplearmen hos patienter med genotype 1a, hvor kun 92% opnåede SVR (95). Genotype 2 Følgende behandlingsregimer er anvendt til genotype 2, men kun Sofosbuvir/Velpatasvir og Glecaprevir/Pibrentasvir er registreret til behandling af disse patienter. Glecaprevir/Pibrentasvir. I fase 2 studierne Suveyor 1 og 2 blev 8 og s behandling hos patienter med genotype 1,2,3,4,5 og 6 undersøgt. Efter initial dose finding indgik 175 patienter i part B, hvor optimal dosis blev anvendt. Denne del af studiet var uden randomisering. Behandlingsnaive og erfarne genotype 1 og 2 patienter blev behandlet i 8 uger mens behandlingserfarne genotype 3 patienter og alle inficeret med genotype 4, 5 og 6 blev behandlet i. SVR blev opnået hos 98% genotype 2 patienter (79). Effekten af Glecaprevir/Pibrentasvir hos behandlingsnaive og erfarne genotype 1,2,4,5 og 6 patienter med cirrose blev undersøgt i Expedition 1 studiet, n=146. Der blev ikke foretaget randomisering. Hovedparten af patienterne var behandlingsnaive og kun et fåtal genotype 5 og 6 deltog. SVR blev opnået af 145 patienter. Ialt 23% var inficeret med genotype 2 (80). Effekten hos behandlingsnaive og -erfarne patienter uden og med kompenseret cirrose og inficeret med genotype 2 og 3 er undersøgt i det relativt lille Surveyor II studie (n=155), med overvægt af behandlingsnaive. Studiet var kun randomiseret for genotype 3 patienter med cirrose som blev undersøgt med og uden ribavirin. Hos genotype 2 patienter opnåede 98% SVR. Bivirkningerne var beskedne (81). Behandlingsnaive og -erfarne patienter uden cirrose inficeret med genotype 2 blev undersøgt i Endurance 2 studiet. Pibrentasvir/Glecaprevir blev sammenlignet med placebo i et tidsforskudt design. N=302. I alt 99% opnåede SVR i armen med aktiv behandling (81). Sofosbuvir/Velpatasvir Genotype 2 patienter er undersøgt i Astral 1, 2, 4 og 5 studierne. I Astral 1 indgik i alt 624 patienter, heraf 106 med genotype 2. I studiet indgik såvel behandlings naive som patienter med svigt på tidligere behandlinger. Studiet var randomi-seret og sammenlignet med placebo til vurdering af bivirkninger. Behandlingsvarigheden var og 100% havde SVR (93).

23 Hepatitis C 23 I Astral 2 deltog 266 patienter randomiserede til 2 arme: Sofosbuvir/Velpatasvir i og Sofosbuvir med ribavirin i 24 uger. Der var 14% med cirrose og 86% var behandlingsnaive. SVR var 99% i Velpatasvir/Sofosbuvir armen og 94% i Sofosbuvir ribavirin armen (96). I Astral 4 behandledes 267 patienter med Child Pugh B cirrose, heraf 12 med genotype 2. Patienterne blev randomiserede til 3 arme: Sofosbuvir med Velpatasvir i, Sofosbuvir med Velpatasvir og ribavirin i og Sofosbuvir med Velpatasvir i 24 uger. SVR blev opnået hos henholdsvis 100%, 100% og 75% (93). Totaltallet i de 3 arme var selvsagt små. Endelig blev 12 patienter koinficerede med HIV behandlet i Astral 5 studiet. Studiet var ikke randomiseret alle 12 patienter opnåede SVR ved behandling i (94). Sofosbuvir, Velpatasvir og Voxilaprevir behandling i 8 uger blev i fase 3 studiet Polaris 2 sammenlignet med s behandling med kombinationen sofosbuvir og velpatasvir. Ialt 941 patienter indgik, heraf 12% med genotype 1. 70% var behandlingsnaive og ca. 20% med cirrose. Genotype 2 patienter opnåede 97% SVR i triplearmen og 100 % i Sofosbuvir/Velpatasvir armen (95). Genotype 3 Følgende behandlingsregimer registrerede til genotype 3 patienter: Glecaprevir/Pibrentasvir, Sofosbuvir kombineret med Daclatasvir, Sofosbuvir/Velpatasvir og Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir. Glecaprevir/Pibrentasvir er undersøgt i flg. studier: I Surveyor 1 og 2, begge fase 2 studier, vurderedes effekten af 8 og s behandling hos patienter uden cirrose inficerede med genotype 1,2,3,4,5 og 6. Efter initial fastlæggelse af optimal dosering indgik 175 patienter med anvendelse af optimal dosering. Denne del af studiet var uden randomisering. Behandlingsnaive patienter blev behandlet i 8 uger mens behandlingserfarne genotype 3 patienter blev behandlet i. SVR blev opnået hos 97% af behandlingsnaive patienter inficerede med genotype 3, mens 92% behandlingserfarne patienter behandlet i opnåede SVR (79). Effekten hos behandlingsnaive og -erfarne patienter uden og med kompenseret cirrose og inficeret med genotype 2 og 3 er undersøgt i det relativt lille Surveyor II studie (n=155). Såvel behandlingsnaive og -erfarne patienter deltog med en overvægt af behandlingsnaive. Studiet var kun randomiseret for genotype 3 patienter med cirrose som blev undersøgt med og uden ribavirin. Hos genotype 3 patienter uden cirrose var SVR 97%. Alle genotype 3 patienter med cirrose opnåede SVR. Bivirkningerne var beskedne (81). Behandlingsnaive genotype 3 uden cirrose blev behandlet i Endurance 3 studiet og her sammenlignet med Sofosbuvir kombineret med Daclatasvir i et randomiseret design. I en 3. arm uden randomisering med Glecaprevir/Pibrentasvir kombineret med blev patienterne behandlet i 8 uger, n=505. SVR blev opnået hos 95% behandlet med Glecapravir/Pibrentasvir i 8 og s armene og 97% behandlet med Sofosbuvir kombineret med Daclatasvir (97). Kombinationen Sofosbuvir og Daclatasvir er undersøgt i ALLY 3 og ALLY 3+ studierne. I ALLY 3 indgik 101 behandlingsnaive og 51 patienter med tidligere svigt på interferon-baseret behandling. Der blev ikke foretaget randomisering, og behandlings-varigheden var.

24 Hepatitis C 24 Ribavirin blev ikke anvendt. SVR hos behandlingsnaive var 90% og 86% hos behandlingserfarne patienter. SVR blev opnået hos 96% uden cirrose, men kun 63% med cirrose (98). Til nærmere vurdering af betydningen af ribavirin og længerevarende behandling randomiseredes 50 patienter, heraf 36 med cirrose til 12 og 16 ugers behandling med Sofosbuvir kombineret med Daclatasvir og ribavirin. SVR var 86% i s armen og 92% i 16 ugers armen og for cirrose patienter var de tilsvarende resultater henholdsvis 83% og 89%. De relativ små studier er suppleret med et større europæisk compassionate use program blandt overvejende cirrosepatienter12 24 ugers behandling medførte SVR mellem 70-86%. Den overvejende del af patienterne blev behandlet i 24 uger uden ribavirin (99). Kombinationen Sofosbuvir/Velpatasvir er undersøgt i Astral studierne. I Astral 3 indgik 275 behandlingsnaive og patienter med tidligere svigt på interferonbaseret behandling, 30% havde cirrose. Patienterne blev randomiseret til Sofosbuvir med ribavirin i 24 uger eller Sofosbuvir/ Velpatasvir i uden ribavirin. Behandlingsnaive patienter uden cirrose opnåede SVR hos 98% med Sofosbuvir/Velpatasvir og 90% med Sofosbuvir og ribavirin. Hos cirrose patienter opnåede henholdsvis 93% og 73% SVR. Behandlingserfarne patienter uden cirrose opnåede SVR hos henholdsvis 91% og 71% og hos patienter med cirrose 89% og 58% (96). Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandling i 8 uger blev i fase 3 studiet Polaris 2 sammenlignet med s behandling med kombinationen Sofosbuvir/Velpatasvir. Ialt 941 patienter indgik, heraf 19% med genotype 3. 70% var behandlingsnaive. Genotype 3 patienter med cirrose kunnet ikke inkluderes. SVR blev opnået hos 99% i triplearmen og 97% i Sofosbuvir/Velpatasvir armen (95). I Polaris 3 deltog 219 patienten, alle med cirrose og alle med genotype 3; 70% var behandlingsnaive. Som i Polaris 2 blev patienterne behandlet i 8 uger med triplekombinationen og med Sofosbuvir/Velpatasvir. I begge arme opnåede 97% SVR (95). Genotype 4 Flg. behandlingsregimer er registreret til behandling af patienter med genotype 4: Grazoprevir kombineret med Elbasvir, Paritaprevir boostet med Ritonavir og kombineret med Ombitasvir, Pibrentasvir kombineret med Glecaprevir, Sofosbuvir kombineret med Ledipasvir, Sofosbuvir kombineret med Velpatasvir. Kombinationen Grazoprevir/Elbasvir blev undersøgt for 26 patienter i C-EDGE studiet. Patienterne blev randomiseret til immediate vs. delayed behandlingsarme. I hele studiet havde 20% cirrose. SVR var 100% (70). I et abstract fra AASLD levermødet i Boston 2015 blev en sammenstilling af fase 2 og 3 studier med genotype 4 patienter præsenteret. I alt 66 behandlingsnaive patienter blev behandlet i med og uden ribavirin. Ca. 10% havde cirrose og 42% var koinficerede med HIV. I alt 97% opnåede SVR (100). Kombinationen Paritaprevir boostet med Ritonavir og Ombitasvir blev undersøg i Pearl-1, fase 2 studiet. I alt 136 behandlingsnaive (86) og patienter med svigt på interferonbaseret behandling (50), alle uden cirrose, blev randomiseret til s behandling med eller uden ribavirin. SVR blev opnået af 100% behandlet med ribavirin og 90% uden (101). I Agate-1 studiet blev 120 behandlings naive og behandlingserfarne patienter med svigt på interferonbaseret behandling randomiseret til 12 og 16 ugers behandling med ribavirin. Alle

25 Hepatitis C 25 patienter havde Child Pugh A cirrose (CP-A). I armen med s behandling opnåede 97% SVR og i 16 ugers armen 98% (102). I Agate-2 studiet indgik 100 patienter uden og 60 med cirrose såvel behandlingsnaive som patienter med tidligere svigt på interferonbaseret behandling deltog. Patienter uden cirrose blev behandlet med ribavirin. Patienter med cirrose blev randomiseret til 12 og 24 uger, alle med ribavirin. I alt 94% af patienter uden cirrose og 97% af cirrose patienter behandlet i og 93% af cirrosepatienterne behandlet i 24 uger opnåede SVR (103). Glecaprevir/Pibrentasvir er kun undersøgt relativt få patienter med genotype 4. Således indgik 34 genotype 4,5 og 6 (overvejende genotype 4 patienter) i fase 2 studierne Suveyor 1 og 2. Behandlingsvarighed. Alle patienter med genotype 4 opnåede SVR (79). Effekten af kombinationen hos behandlingsnaive og erfarne genotype 1,2,4,5 og 6 patienter med cirrose blev undersøgt i Expedition 1 studiet, n=146. Der blev ikke foretaget randomisering. 11% var inficeret med genotype 4. Hovedparten af patienterne var behandlingsnaive. SVR blev opnået af 145 patienter (80). Sofosbuvir/Ledipasvir. I Synergy studiet blev 21 behandlingsnaive og patienter med tidligere svigt på interferonbaseret behandling behandlet i uden ribavirin. 7 patienter havde cirrose. SVR var 95% (104). Sofosbuvir/Velpatasvir. I Astral 1 studiet deltog 138 genotype 4 patienter, heraf ca. 20% med cirrose. Patienterne, som for 70% s vedkommende var behandlingsnaive, blev randomiseret til aktiv stof og placebo. SVR var 100% (93). Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandling i 8 uger blev i fase 3 studiet Polaris 2 sammenlignet med s behandling med kombinationen Sofosbuvir/Velpatasvir. Ialt 941 patienter indgik, heraf 13% med genotype 1. 70% var behandlingsnaive og ca. 20% med cirrose. Genotype 4 patienter opnåede SVR hos 94% i triplearmen og 98 % i Sofosbuvir/Velpatasvir armen (95). Genotype 5 og 6 Kun kombinationen Sofosbuvir/Velpatasvir er registreret til behandling af disse genotype. Der foreligger desuden data for Glecaprevir/Pibrentasvir, Grazoprevir/Elbasvir, Sofosbuvir/ Ledipasvir og Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir. Kun få patienter med disse genotyper har deltaget i registreringsstudierne. Grazoprevir/Elbasvir. I C-EDGE studierne deltog 10 behandlingsnaive patienter med genotype 6. Behandlingsvarighed var uden ribavirin (70). SVR var 80%. Sofosbuvir/Ledipasvir. 25 patienter inficerede med genotype 6 indgik i et ikke-randomiseret studie, heraf 9 med cirrose. Der deltog såvel behandlingsnaive som patienter med svigt på interferonbaseret behandling. 96% opnåede SVR. Behandlingsvarigheden var. Ribavirin blev ikke anvendt (105). I en anden behandlingsserie uden randomisering blev 41 patienter med genotype 5, heraf 21 behandlingsnaive, behandlet i uden ribavirin. 9 havde udviklet cirrose. SVR blev opnået hos 95% (106).

26 Hepatitis C 26 Sofosbuvir/Velpatasvir I alt 35 genotype 5 og 41 genotype 6 patienter blev inkluderet i Astral-1 studiet. Patienterne blev randomiseret og undersøgt overfor placebo. Ca. 20% havde cirrose og 70% var behandlingsnaive. SVR var 97% for genotype 5 patienter og 100% hos genotype 6 patienter (93). Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir blev undersøgt i Polaris 2 studiet. Henholdsvis 18 og 39 genotype 5 og 6 patienter indgik. SVR sås i 94% (genotype 5) og 100% hos genotype 6 patienter (95). Behandling af patienter med Child Pugh B og C cirrose samt levertransplanterede patienter Genotype 1,4,5,6 Behandling med proteasehæmmere er indtil videre kontraindicerede i gruppen af CP B og CP C patienter pga. flere tilfælde med kraftig ALAT forhøjelse og uventet høj risiko for leverinkompensation Sofosbuvir kombineret med Daclatasvir. I det ikke randomiserede ALLY 1 studie behandledes 75 genotype 1 og 4 genotype 4 patienter med ribavirin. Patientmaterialet bestod af 2 kohorter A: præ-transplantationspatienter, hvoraf 50% havde CP B og transplantationspatienter uden og med CP A cirrose. 60% havde tidligere gennemgået interferon baseret behandling. I kohorte A var SVR i CP A patienter 91%, i CP B 91% og i CP C 50%. I kohorten med transplanterede patienter var SVR 95% (83). Sofosbuvir/Ledipasvir. Kombinationen er undersøgt i Solaris 1 og 2 studierne. I Solaris 1 studiet deltog 332 genotype 1 og 5 genotype 4 patienter. To kohorter indgik i patientmaterialet: Kohorte A omfattende prætransplanterede patienter med CP B og CP C cirrose og Kohorte B, 4 grupper, omfattende transplanterede patienter uden cirrose, og patienter med CP B og CP C samt et fåtal med kolestatisk hepatitis. Patienterne blev randomiseret til 12 og 24 uger med ribavirin. SVR blev opnået hos 86-89% i Kohorte A. I kohorte B opnåede patienter uden cirrose et SVR på 96-99%, patienter med CP B 85-88%, CP C 60-75% og alle med kolestatisk hepatitis oplevede SVR (107). I Solar 2 studiet deltog 296 genotype 1 og 37 genotype 4 patienter. Inddelingen af kohorte A og B som i Solar 1 og patienterne blev randomiseret til 12 og 24 ugers behandling med ribavirin. Genotype 1 patienter: Ikke transplanterede patienter med CP B cirrose behandlet i 12 og 24 uger opnåede SVR i 87% vs. 96%. CP C: 85% vs. 78 %. Blandt de transplanterede var SVR ved behandling af patienter uden cirrose i 12 vs. 24 uger henholdsvis 93% vs. 100%, hos CP A: 100% vs. 96%, CP B: 95% vs. 100%, CP C 50% vs. 80% og for patienter med kolestatisk hepatitis var SVR henholdsvis 100% vs. 94% (108). Sofosbuvir/Velpatasvir. I Astral 4 studiet behandledes 225 CP B, genotype 1 patienter, 13 genotype 4 og 8 genotype 6 patienter. Patienterne blev randomiseret til med Sofosbuvir og Velpatasvir, 12 med samme regime og ribavirin og 24 uger uden ribavirin. SVR blev opnået i henholdsvis 83%, 94% og 86% (109).

27 Hepatitis C 27 Genotype 2 og 3 Sofosbuvir kombineret med Daclatasvir. I det ikke randomiserede ALLY 1 studie behandledes 17 genotype 3 og 5 genotype 2 patienter med ribavirin. Patientmaterialet bestod af 2 kohorter A: præ-transplantationspatienter, hvoraf 50% havde CP B og transplantationspatienter uden og med CP A cirrose. 60% havde tidligere gennemgået interferon baseret behandling. I kohorte A var SVR hos patienter med genotype 3, 83% og hos genotype patienter 2 patienter 80%. I kohorten med transplanterede patienter var SVR 91% hos genotype 3 patienter (80). Effekten af Sofosbuvir/Velpatasvir til behandling af genotype 2 og 3 patienter med fremskreden cirrose indgik i Astral-4 studiet, hvoraf 40 var inficerede med genotype 3. I alt 12 genotype 2 og 39 genotype 3 patienter blev undersøgt i et randomiseret design med 3 arme: s behandling uden ribavirin, s behandling med ribavirin og behandling uden ribavirin i 24 uger. For genotype 2 patients vedkommende var SVR i de 3 arme henholdsvis 100%, 100% og 88%. Og for patienter med genotype 3 var SVR henholdsvis 50%, 85% og 50% (109). Behandling af patienter med nyresvigt Der foreligger kun få data på patienter med svær nyresvigt. Sofosbuvir udskilles renalt og anvendes normalt kun ved GFR > 30ml/min. Ribavirin udskilles ligeledes renalt og må doseres med forsigtighed i denne patientgruppe. Pharmako-kinetiske overvejelser og data medfører at regimerne Grazoprevir/Elbasvir, Glecaprevir/Pibrentasvir samt Paritaprevir boostet med Ritonavir kombineret med Ombitasvir og (ved genotype 1) Dasabuvir kan anvendes ved alle grader af nyresvigt. Kombinationen Grazoprevir/Elbasvir er undersøgt i C-SURFER studiet, hvor 224 genotype 1 patienter blev behandlet i. Patienterne havde grad 4-5 nyresvigt, 76% var i hæmodialyse. 6% havde cirrose og 20 % var tidligere søgt behandlet med et interferon baseret regime. SVR var 99%, og der sås ikke betydende bivirkninger (110). I Expedition 4 studiet (n=104) blev patienter med terminalt nyresvigt behandlet med Glecaprevir/Pibrentasvir kombineret med, heraf 82% i hæmodialyse. I studiet inkluderedes patienter med kompenseret cirrose (19%) og tidligere behandling med interferon og ribavirin (30%). Alle genotyper var tilladt. SVR var 98% og behandlingen var vel tålt uden behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger (111). I et mindre ikke-randomiseret studie blev 20 patienter behandlet med Paritaprevir boostet med Ritonavir kombineret med Ombitasvir og Dasabuvir. 65% var i hæmodialyse. Ribavirin blev tillagt i lav dosis hos nogle patienter, men måtte seponeres i en del af tilfældene pga. anæmi. 10/10 patienter opnåede SVR. Fraset ribavirin induceret anæmi tåltes kombinationen (112). Trods nedsat udskillelse af Sofosbuvir hos patienter med svær nyreinsufficiens er kombinationen Sofosbuvir og Simeprevir afprøvet hos 17 overvejende genotype 1a patienter med GFR < 30 ml/min. Behandlingen var veltolereret og alle opnåede SVR (113). I real life situationen blev 96 patienter i Target kohorten behandlet med Sofosbuvir baseret behandling. Bortset fra anæmi hos patienter, der blev behandlet med ribavirin, var behandlingerne veltolereret (114). Patienter co-inficerede med HIV HIV koinficerede patienter responderer lige så godt på behandling med antivirale midler som ikke- HIV inficerede og er således ikke en gruppe, som er vanskelig at behandle, modsat forholdene med

28 Hepatitis C 28 interferonbaseret behandling, hvor resultaterne var dårligere. Der er dog betydende interaktion med en del antiretrovirale midler, således at regimerne må tilpasses. Patienter med svigt på DAA behandling Patienter med gennembrud på eller svigt efter behandling med de nye antivirale behandlinger bør alle have foretaget en resistensundersøgelse før start på ny behandling. Generelt vil resistensmutationer overfor proteasehæmmerne revertere i løbet af måneder (Genotype 1b) eller 1-2 år (genotype 1a). Derimod synes mutationer i NS5A genet at have samme fitness som vildtype og forblive i sværmen af quasispecies i årevis. Mutationer på positionerne 28, 30, 31,54 og 93 medfører betydelig nedsættelse af følsomheden for de fleste stoffer i denne klasse. Resistens overfor nukleotid analogen Sofosbuvir udvikles vanskelig og er ofte kun tilstede kortvarigt. Derfor bør man ved genbehandling af patienter med genotype 1 anvende sofosbuvir kombineret med et stof af en anden klasse end den, patienten havde svigt på, i.e. proteasehæmmer, hvis patienten var svigtet på behandling med NS5A hæmmer, og visa versa. Triple kombinationen Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir blev vurderet som behandling til patienter med svigt på tidligere behandling med DAA i Polaris-1 og -4 studiet. I Polaris-1 studiet blev kombinationen undersøgt overfor placebo. N= 415, hvoraf 46% med cirrose. Alle patienter havde svigtet på et NS5A-holdigt regime. Alle genotyper kunne inkluderes. SVR blev opnået hos 96%. I Polaris-4 studiet deltog patienter behandlet med DAA, men uden NS5A inhibitorer. Patienter med genotyperne 1,2 og 3 blev randomiseret til triple kombinationen eller behandling med Sofosbuvir/Velpatasvir. Desuden inkluderedes 19 genotype 4 som alle modtog triple terapi. SVR i Polaris 1 studiet var 96%. I Triple armen i Polaris-4 studiet opnåede 98% SVR mod 90 % i Sofosbuvir/Velpatasvir armen (115). Behandlingsanbefalinger Baggrunden for følgende anbefalinger stammer fra registreringsstudier og data fra forskellige kohorter behandlet for hepatitis C. Der er generelt god overensstemmelse mellem disse. Patientantallet behandlet med de forskellige regimer spiller en rolle med hensyn til anbefalingerne ligesom tendensen i Real Life situationen gør det. Mange af registreringsstudierne er anført som randomiserede. Dette er oftest en tilnærmelse, da komparator overvejende er placebo, historiske kontroller, eller variation indenfor regimerne f.eks. med hensyn til anvendelse af ribavirin eller behandlingsvarighed. I enkelte studier er komparator sofosbuvir kombineret med ribavirin. Resultaterne er midlertid så overbevisende, at effekten af regimerne må betragtes som bevist. I betragtning af de nuværende behandlings muligheder anses regimer, hvor der indgår ribavirin, ikke længere ligeværdige. Rækkefølgen af regimerne er anført i alfabetisk rækkefølge og skal ikke ses som en rangordning. Kombinationen Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir er især velegnet til patienter med svigt på tidligere DAA behandling, men frembyder næppe fordele fremfor kombination Sofosbuvir/Velpatasvir fraset genotype 3 patienter med og uden cirrose, hvor triplekombination i 8 uger gav samme SVR som Sofosbuvir/Velpatasvir i. Behandling af genotype 1a med Grazoprevir/Elbasvir er i produktresumeet afhængig af HCVRNA viral load og forekomst af resistens associerede substitutioner (RAS). Det vurderes, at disse

29 Hepatitis C 29 mutationer er så sjældent forekommende og resultaterne i klinikken, uden denne stratificering, er så gode, at s behandling uden ribavirin kan anvendes (Puenpatom J Hepatol;2018:S1 ps270, Marra J Hepatol;2018: S1 ps287). De anførte anbefalinger til behandling af cirrose patienter gælder kun for CP-A kategorien. Ved CP-B og CP-C kan kun NS5A hæmmer baseret behandling anvendes. Ved vurdering af anbefalingerne anvendes det samme system som anvendes af EASL (modificeret GRADE). Patienter med genotype 1a: Behandlingsnaive patienter uden cirrose. Følgende behandlinger anses for ligeværdige: Grazoprevir/Elbasvir Glecaprevir/Pibrentasvir Sofosbuvir + Daclatasvir Sofosbuvir/Ledipasvir Sofosbuvir/Velpatasvir 8 ugers behandling uden ribavirin. A1 8 ugers behandling uden ribavirin. A1 Kombinationen af SofosbuvirVelpatasvirVoxilaprevir i 8 uger var inferiør i forhold til Sofosbuvir/Velpatasvir. Behandling med triplekombinationen i skønnes ikke at give fordele overfor Sofosbuvir/Velpatasvir, men kan medføre øget risiko for bivirkninger og interaktioner. Alternativ behandling Paritaprevir +Ombitasvir + Dasabuvir + ritonavir (Abbvie 3 D) med vægtbaseret ribavirin i. A1 Behandlingsnaive patienter med cirrose. Følgende behandlinger anses for ligeværdige: Grazoprevir/Elbasvir Glecaprevir/ Pibrentasvir Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir/Ledipasvir