Bilag I Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur
Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af Reasanz (serelaxin) Kvalitet Serelaxin fremstilles ved rekombinant DNA-teknologi i E. coli og er identisk i aminosyresekvens og struktur med det modne, naturligt forekommende humane relaxin-h2. Det færdige præparat dispenseres som et klart, sterilt koncentrat til infusionsvæske i hætteglas indeholdende 6,0 ml. Det aktive indholdsstof (serelaxin) og det færdige præparat er tilstrækkeligt karakteriseret, og den forelagte dokumentation er generelt tilfredsstillende. Fremstillingsprocessen er overordnet velbeskrevet. Testene til proceskontrol er beskrevet og fundet egnede til kontrol og overvågning af fremstillingsprocessen. Resultaterne viser, at både serelaxin og det færdige præparat kan fremstilles på reproducerbar måde. Spørgsmål vedrørende virkning Dossieret vedrørende virkning består af én hovedundersøgelse, RELAX-AHF med 1 161 patienter, der havde akut hjerteinsufficiens med dyspnø i hvile eller ved minimal fysisk aktivitet, normalt til forhøjet blodtryk og let til moderat nyreinsufficiens. De randomiserede patienter fik en kontinuerlig intravenøs infusion af placebo eller serelaxin i op til 48 timer som tillæg til standardbehandling for akut hjerteinsufficiens. I den oprindelige analyse opfyldte undersøgelsen det ene af de to ko-primære endepunkter (vedholdende lindring af dyspnø målt som arealet under kurven på en visuel analog skala (AUC VAS) til og med dag 5). De positive resultater for dyspnø målt som VAS AUC blev ikke bekræftet af en tilsvarende virkning på det ko-primære endepunkt på Likert-skalaen. I protokollen var der ikke ubetinget krav om brug af vasodilatorer. Dette medførte uensartethed mellem undersøgelsens arme efter randomisering, navnlig i blodtryk, og rejser tvivl om undersøgelsens validitet. Validiteten af bedringen i dyspnø i undersøgelsen blev alvorligt betvivlet. Målingerne på VAS til den primære analyse blev tilregnet for patienter, der i måleperioden var døde eller opfyldte kriterierne for udfaldet forværret hjerteinsufficiens : Den værste observerede score hos nogen patient på noget tidspunkt blev fremført for alle tidspunkter efter hændelsens indsætten, uanset om der manglede en scoreværdi eller ej. Undersøgelsens resultater byggede på disse tilregnede værdier. Betydningen af disse tilregnede værdier blev vurderet ved følsomhedsanalyser, hvoraf den ene kun anvendte de observerede (ikke tilregnede) data. I denne analyse var middel AUC 2 908 mm h for placebogruppen og 3 034 mm h for serelaxin-gruppen, hvilket svarede til en forskel på 126 mm h (95 % SI: [128,5; 380,8], p = 0,33 ved t-test). Dette svarer til en middelforskel på kun 1,1 mm, og 95 % sikkerhedsintervallet indeholdt forskellen 0. Den kliniske relevans af den beskrevne ændring af VAS AUC i forhold til baseline blev betvivlet. Til beregning af stikprøvestørrelsen blev der anvendt en AUC-forskel, som i en ekspertudtalelse blev betegnet som klinisk relevant; denne blev ikke nået i undersøgelsen. Stikprøvestørrelsen var tilstrækkelig til at detektere en mindste klinisk meningsfuld behandlingsbetinget forskel på 468 mm h (dvs. en gennemsnitlig forskel på 4 mm for alle tidspunkter). I forhold til en gennemsnitlig forbedring på VAS på 25 mm i placebogruppen synes den kliniske relevans af disse 4 mm at være ret begrænset. Den opnåede værdi svarer til en gennemsnitlig forbedring på 3,8 mm. Resultaterne for de sekundære endepunkter, herunder virkninger på kardiovaskulær morbiditet ved registrering af dage i live og udskrevet til og med dag 60 samt kardiovaskulær død eller genindlæggelse til og med dag 60, dokumenterer ikke en gavnlig virkning af behandlingen.
Det store flertal af deltagerne havde akut forværring af kronisk hjerteinsufficiens. Der er derfor begrænsede data om andre typer patienter med akut hjerteinsufficiens. Dataene må dog formodes at være repræsentative for hele målpopulationen. Både dødelighed af alle årsager og kardiovaskulær dødelighed på dag 180 blev bestemt som orienterende endepunkter. Dødeligheden af alle årsager viste potentiel gavnlig virkning, endda statistisk signifikant (risikoforhold: 0,63; 95 % SI: [0,43; 0,91], p=0,013). Disse indledende resultater kan være hypotesedannende og kræver nærmere bekræftelse. Den foreslåede virkningsmekanisme (forebyggelse af organskade) kræver nærmere afklaring, navnlig virkningerne på biomarkører såsom troponiner og cystatin C. Definitionen af forværret hjerteinsufficiens er endnu ikke almindelig anerkendt og anses på nuværende tidspunkt ikke for at kunne benyttes som surrogatparameter for lægemidlers virkninger på kardiovaskulært udfald. Spørgsmål vedrørende sikkerhed Det primære datasæt anvendt til vurdering af sikkerheden er den poolede sikkerhedspopulation fra Pre- RELAX-AHF og RELAX-AHF bestående af 737 patienter med akut hjerteinsufficiens, som fik serelaxin, og 631 patienter, som fik placebo. Sikkerhedsdatabasen består af 1 431 patienter med akut hjerteinsufficiens, som blev behandlet med serelaxin, hvoraf 737 blev behandlet med det ansøgte dosisregime for serelaxin, og 410 fik den fulde dosis. Der var lidt færre bivirkninger i serelaxin-gruppen end i placebogruppen. Der bemærkedes to bivirkninger, der optræder 1 % hyppigere med serelaxin: hypotension og hypokaliæmi. Hypotension hænger klart sammen med serelaxins vasodilaterende virkning og var også den bivirkning, der hyppigst medførte seponering af behandlingen. Hypokaliæmi blev registreret som bivirkning hos 7,1 % af patienterne i gruppen på serelaxin, 30 µg/kg/dag, og 6,0 % i placebogruppen. Dette resultat bekræftes ikke af en forskel i gennemsnitlig serumkalium, selv om der var en lille forskel i kaliumudskillelse i den farmakodynamiske undersøgelse. Sammenhængen mellem hypokaliæmi og serelaxins virkningsmekanisme kendes ikke. Der var flere patienter i serelaxin-gruppen, som fik mindst én alvorlig bivirkning (92 patienter, 15,1 %), end i placebogruppen (82 patienter, 13,0 %). Der var intet klart mønster i disse alvorlige bivirkninger. Der var større andel af patienterne i serelaxin-gruppen end i placebogruppen, som fik et fald på >20 % i hæmoglobin, hæmatokrit og erytrocytter. Disse ændringer blev tilskrevet hæmodilution, men et bidrag fra serelaxin kan ikke udelukkes. De sammenfattede sikkerhedsdata vedrørende nedsat nyre- og leverfunktion er begrænset til en farmakokinetisk vurdering. Nedsat nyre- eller leverfunktion har kun begrænset indflydelse på farmakokinetikken. Sædvanlig medikamentel behandling af akut hjerteinsufficiens forventes ikke at medføre farmakokinetisk interaktion med serelaxin i betragtning af dettes egenskaber som et endogent hormon uden virkning på cytokrom P- (CYP-) enzymerne. Der er dog ikke udført konkrete undersøgelser til vurdering af farmakodynamisk interaktion mellem serelaxin og andre produkter. Efter CHMP s videnskabelige konklusioner af 23. januar 2014, der fastslog, at <X> ikke kunne godkendes til behandling af symptomatisk behandling af akut hjerteinsufficiens hos voksne med normalt til forhøjet blodtryk og systolisk blodtryk over 125 mmhg. Bør anvendes som tillægsbehandling til sædvanlig behandling, herunder loop-diuretika, da virkningen af ovennævnte lægemiddel ikke var tilfredsstillende godtgjort, forelagde ansøgeren en detaljeret begrundelse for fornyet overvejelse af begrundelsen for afslaget.
Begrundelse for fornyet overvejelse Efter at ansøgeren havde anmodet herom på tidspunktet for den fornyede overvejelse, sammenkaldte CHMP en videnskabelig rådgivende gruppe vedrørende kardiovaskulære spørgsmål og bad eksperterne udtale sig om CHMP s begrundelse for afslaget under hensyntagen til ansøgerens besvarelse. Sammen med begrundelsen for fornyet overvejelse fremlagde ansøgeren udkast til et revideret produktresumé og begrundelse for behandling af ansøgningen om betinget markedsføringstilladelse. Ansøgeren fremlagde skriftligt og ved en mundtlig fremlæggelse sin begrundelse for, at den vedtagne CHMP-udtalelse kan have undladt at tage dataene fuldt ud i betragtning, og forelagde yderligere analyser til støtte for den kliniske virkning af <X> til den ansøgte indikation. Ansøgeren fremlagde følgende begrundelse for fornyet overvejelse og henviste specifikt til CHMP s indledende tre hovedgrunde til afslaget: 1. Klinisk relevans RELAX-AHF-undersøgelsen opfylder sit primære mål, idet serelaxin som tillæg til standardbehandling medfører en 19,4 % bedre værdi end placebo af endepunktet areal under kurven (AUC) på visuel analog skala (VAS) for dyspnø til og med dag 5. Denne virkning er højsignifikant med en p-værdi på 0,0075 og gennemgående i alle demografiske og kliniske undergrupper. Dette resultat afspejler en let bedring i patienternes kortåndethed og inkluderer den kliniske vigtige 47 % reduktion i episoder med forværret hjerteinsufficiens. Det bør bemærkes, at denne iagttagelse blev gjort efter ca. 8 timers standardbehandling før randomisering og også i forbindelse med et lavere diuretikaforbrug i serelaxin-gruppen. Vigtigt er, at det primære endepunkt, VAS AUC, var udformet som et multikomponent-endepunkt, der registrerede 1) ændring i dyspnøscore, 2) optræden af forværret hjerteinsufficiens under indlæggelse og 3) dødsfald, og derfor er følsomt for det fulde spektrum af respons på behandlingen. Forværret hjerteinsufficiens indebærer forringet klinisk tilstand og dermed behandlingssvigt. Denne potentielt livstruende hændelse ændrer fuldstændig det videre kliniske forløb. Dette fremgår af den markante sammenhæng mellem forværret hjerteinsufficiens og langvarig brug af intravenøse diuretika, ændringer tydende på forværret status af kardiovaskulære og renale biomarkører (bl.a. troponin T), længere indlæggelsestid og øget dødelighed. Overordnet viser virkningen af serelaxin på det primære endepunkt AUC for VAS derfor en vigtig, klinisk relevant forbedring af det kliniske forløb ved at reducere disse vigtige kliniske hændelser og forbedre prognosen mere end den nuværende standardbehandling. Serelaxin er det første middel, der er i stand til at gøre dette uden negativ indflydelse på mortaliteten. Resultaterne for det primære endepunkt VAS AUC i RELAX-AHF underbygges desuden af følgende: Der var væsentligt kortere tid til moderat eller markant bedring i dyspnø på Likert-skalaen, og den supplerende analyse af det primære Likert-endepunkt viste overensstemmelse med resultaterne for VAS AUC, når både forbedring og forværring tages i betragtning. Der var bedring i lægeligt vurderede tegn og symptomer og klinisk relevante biomarkører (dvs. troponin T, natriuretisk B-type N-terminalt propeptid i hjernen (NT-proBNP) og Cystatin-C). Resultaterne var samstemmende for dyspnø og en række andre endepunkter, herunder forværret hjerteinsufficiens, indlæggelsestid og dødelighed, i den støttende fase II-undersøgelse Pre-RELAX- AHF hos en tilsvarende patientpopulation. Der var objektiv bedring i flere vigtige hæmodynamiske parametre (PCWP, PAP og SVR) i undersøgelsen af central hæmodynamik CRLX030A2201. Fordelene ved <X> blev ligeledes iagttaget hos højrisiko-undergruppen af patienter med moderat nedsat nyrefunktion (skønnet glomerulær filtrationshastighed (egfr) 30 til <60 ml/min/1,73 m2egfr), som har et betydeligt uopfyldt behov for nye behandlingsmuligheder ved akut hjerteinsufficiens med gunstig virkning på nyrerne.
2. Den anvendte metode Det forhold, at hændelser under indlæggelse i form af forværret hjerteinsufficiens eller død blev medtaget i den primære virkningsanalyse af patientrapporteret vurdering af ændringer i dyspnø, var prospektivt fastlagt i protokollen for RELAX-AHF fase II/III-programmet. At benytte værste rapporterede dyspnøscore i stedet for værdier rapporteret efter en hændelse med forværret hjerteinsufficiens er i overensstemmelse med, at hændelsen forværret hjerteinsufficiens under indlæggelse indebærer forringet klinisk tilstand og svigt af den randomiserede behandling, hvilket kræver øjeblikkelig redningsbehandling. Redningsbehandling efter forværret hjerteinsufficiens skævvrider de registrerede dyspnøscore-værdier på VAS, så de ikke afspejler virkningen af den randomiserede forsøgsbehandling. For at den forringede kliniske tilstand ved forværret hjerteinsufficiens skal repræsenteres korrekt i en ITT-analyse, foreskrev protokollen derfor, at der skulle anvendes den værste iagttagne VAS-score. En hændelse med forværret hjerteinsufficiens ændrer det kliniske forløb under indlæggelsen, hvilket viser sig som længere indlæggelsestid og øget dødelighed efter udskrivelse; dette berettiger, at patienter efter en sådan hændelse tildeles værste scoreværdi i den tilbageværende opfølgningsperiode. Dette var præspecificeret i undersøgelsesprotokollen og den statistiske analyseplan, og i henhold til nulhypotesen var der lige stor mulighed for begge grupper for at blive påvirket heraf. Denne strategi har præcedens i kliniske undersøgelser ved akut hjerteinsufficiens og andre indikationer. Vigtigt er, at der blev udført en række præspecificerede og post hoc-følsomhedsanalyser af det primære endepunkt VAS AUC ved hjælp af flere forskellige tilgange for at tage hensyn til optræden af forværret hjerteinsufficiens. Herunder blev der tildelt andre scoreværdier end den præspecificerede værste score (VAS = 0) til hændelser med forværret hjerteinsufficiens, og der blev anvendt andre tilgange, der ikke kræver tildeling af en VAS-værdi. Tilsammen viser disse supplerende støttende analyser, at succes vedrørende det primære endepunkt VAS AUC i RELAX-AHF-undersøgelsen ikke afhang af, om der blev tildelt en numerisk score til patienter med et ugunstigt klinisk forløb. Hvis patienternes kliniske forløb i undersøgelsen blev karakteriseret og rangordnet alene efter den kliniske vurdering, sås vedholdende gunstig virkning af <X> baseret på evidens af nær samme styrke som den protokolspecificerede analysetilgang. Der blev udført en række præspecificerede og post hoc-følsomhedsanalyser af det primære endepunkt VAS AUC med forskellige metoder til analyse af optræden af forværret hjerteinsufficiens, herunder tildeling af andre scoreværdier end den præspecificerede værste score (VAS = 0) for hændelser med forværret hjerteinsufficiens samt andre metoder, hvor der ikke behøver tildeles en værdi på den visuelle analoge skala. Samlet var resultaterne af følsomhedsanalyserne i overensstemmelse med den præspecificerede primære analyse. 3. Baggrundsbehandling Da der ikke er videnskabelig evidens, konsensus i det videnskabelige samfund, behandlingsretningslinjer eller vedtagne målværdier for blodtryk, er der stor forskel i, hvordan vasodilatorer anvendes i forskellige regioner, lande eller endda institutioner, og anvendelsen baseres mere på lokale erfaringer og behandlingsalgoritmer. Vigtigst er, at anvendelsen af nitrater i RELAX-AHFundersøgelsen er inden for det forventede område i store internationale registre, navnlig for patienter svarende til dem, der var omfattet af RELAX-AHF. I RELAX-AHF-undersøgelsen blev der givet flere intravenøse nitrater i placebogruppen end i <X>-gruppen, hvilket er et indirekte bevis for virkningen af <X>. Desuden giver data fra RELAX-AHF-undersøgelsen ikke evidens for, at forskellen i systemisk blodtryk mellem placebo- og <X>-gruppen havde indvirkning på undersøgelsens resultater. På grundlag af den samlede foreliggende evidens for <X> og det uopfyldte behandlingsbehov ved akut hjerteinsufficiens fandt ansøgeren det berettiget at tage <X> i betragtning med henblik på en betinget markedsføringstilladelse på nuværende tidspunkt. CHMP s stillingtagen blev baseret på følgende: CHMP vurderede hele ansøgerens skriftligt og mundtligt fremlagte argumentation og detaljerede
begrundelse for fornyet overvejelse og tog udtalelsen fra den videnskabelige rådgivende gruppe i betragtning og begrundelsen for en betinget markedsføringstilladelse. Følgende punkter var tidligere udpeget af CHMP som begrundelse for afslaget og blev taget op af ansøgeren i begrundelsen for fornyet overvejelse: 1. Klinisk relevans Det konkluderes, at ansøgeren ikke har været i stand til overbevisende at påvise klinisk relevant bedring i dyspnøscore. Den iagttagne forskel mellem behandlingsgrupperne på 4 mm på en 100 mm visuel analog skala må betragtes som lille, hvilket endnu mere gælder analysen med iagttagne værdier, hvor forskellen var 1 mm. For AUC for samlet dyspnøscore kan forskellen på 19 % i sig selv vanskeligt omsættes til klinisk relevans. Der var ikke større andel af patienter med moderat eller markant forbedret dyspnø i serelaxin-gruppen end i placebogruppen på Likert-skalaen til de kombinerede tidspunkter 6, 12 og 24 timer (serelaxin: 26,9 %; placebo: 25,9 %; p=0,7024), dog var der numerisk forskel til fordel for serelaxin til hvert enkelt tidspunkt. CHMP accepterede ikke ansøgerens argumentation om, at endepunktet VAS AUC bør betragtes som et multikomponent-endepunkt bestående af a) ændring i dyspnøscore, b) forværret hjerteinsufficiens under indlæggelse og c) dødsfald, heller ikke, at det begrebsmæssigt svarer til et sammensat endepunkt. Efter CHMP s opfattelse kan det prædefinerede primære endepunkt ikke betragtes som mere end et endepunkt for dyspnø, der indeholder en (forsøgt) korrektion for forværret hjerteinsufficiens og død. Ansøgerens flytning af fokus til den kliniske relevans af forværret hjerteinsufficiens ansås ikke for hensigtsmæssig til imødegåelse af CHMP s betænkelighed. Likert-scoreværdier (som bedre afspejler patienternes opfattelse af ændring i dyspnø) udviste ikke konklusiv sammenhæng med de tilhørende iagttagelser på visuel analog skala i en sådan grad, at der kan udsiges noget om den kliniske betydning af effektens størrelse. 2. Den anvendte metodologi CHMP konkluderer, at forskellen mellem grupperne i VAS-dyspnøscore med den anvendte tilregningsmetode hovedsagelig fremkommer ved forværret hjerteinsufficiens. Til vurdering af virkningerne på dyspnø må tilregningsreglen anses for mindre forsigtig. Der er udført en række følsomhedsanalyser, hvoraf mange imidlertid stadig indeholder en tilregning af værste tilfælde. Andre analyser må kategoriseres som post hoc og defineres på datadrevet måde. Overordnet giver følsomhedsanalyserne ikke væsentlige nye oplysninger i tilslutning til en analyse, der bygger på iagttagne værdier og afspejler et eksempel på et værste tilfælde scenarie. Skønt flere (post hoc-) resultater ville opfylde det prædefinerede kriterie for statistisk signifikans, styres dette af 5 % grænsen for type I-fejl, dvs. ansøgerens udtalelse tager ikke hensyn til situationen med kun én hovedundersøgelse. Alt i alt er analyserne ikke tilstrækkeligt overbevisende, og der er ikke påvist en sikker og fyldestgørende stor behandlingsvirkning. Det konkluderes, at resultaterne af det prædefinerede primære endepunkt alene ikke giver overbevisende resultater af den art, som kræves til en positiv anbefaling om godkendelse af en ansøgning med kun én hovedundersøgelse. 3. Baggrundsbehandling Det fremgik, at ordinationshyppigheden for intravenøse nitrater i RELAX-AHF samlet er lav i forhold til andre relevante datasæt, men også at anvendelsesmønsteret for nitrater afviger meget mellem forskellige regioner og databaser. Noget tilsvarende ses ved sammenligning af forsøgscentrene i Relax-AHF-undersøgelse (hvor ordinationshyppigheden spænder fra 0 til 44 %). CHMP noterede sig udtalelsen fra den rådgivende gruppe vedrørende kardiovaskulære spørgsmål om, at man ud fra karakteren af RELAX-AHF-undersøgelsens population med akut hjerteinsufficiens skulle have forventet omkring 60 % anvendelse af nitrater i henhold til resultaterne i EuroHeart Failure Survey II. <X> og nitrater antages at have nogenlunde sammenlignelig terapeutisk virkning (dvs. vasodilatation og reduktion af afterload), og under denne forudsætning kan større anvendelse af nitrater tænkes at konkurrere med virkningen af <X>. CHMP noterede sig, at den lette ubalance i ordination af nitrater ikke var til fordel for placeboarmen, og at de supplerende analyser for alle vigtige endepunkter viser tendens til bedre udfald af forsøget i lande med over >15 % anvendelse af nitrater; dette imødegår dog ikke helt denne betænkelighed. Sammenfattende var CHMP af den opfattelse, at hovedindvendingen i den oprindelige vurdering ikke er
imødegået. Der er stadig vigtige betænkeligheder vedrørende den kliniske relevans af den observerede gavnlige virkning på dyspnø, metoden til indregning af data samt spørgsmålet om underbehandling med intravenøse nitrater. Ansøgerens beslutning om en nærmere undersøgelse af serelaxins virkning på kardiovaskulær mortalitet i den igangværende RELAX-AHF-II-undersøgelse anså CHMP for at være et logisk skridt til bekræftelse af de lovende, men orienterende resultater af RELAX-AHF. CHMP fandt, at serelaxins hidtil iagttagne sikkerhedsprofil synes at være relativt godartet, men betvivlede sikkerheden og den kliniske relevans af resultaterne vedrørende virkning. Resultaterne vedrørende forværring af hjerteinsufficiens og mortalitet er lovende, men anses for at være af orienterende art og kræver bekræftelse i endnu en undersøgelse. Som konklusion mente CHMP, at ansøgeren muligvis vil kunne skaffe fyldestgørende data efter gennemførelse af RELAX-AHF-2-undersøgelsen, og at der er et uopfyldt behandlingsbehov ved akut hjerteinsufficiens. CHMP påpegede imidlertid, at fordelene for den offentlige sundhed ved øjeblikkelig rådighed over <X> ikke opvejer risiciene som følge af, at der stadig kræves yderligere data. Efter CHMP s opfattelse er det nuværende benefit/risk-forhold for serelaxin fortsat negativt, hvorfor der ikke kan udstedes en betinget markedsføringstilladelse. Begrundelse for afslaget Ud fra følgende betragtninger: Virkningen af serelaxin til symptomatisk behandling af akut hjerteinsufficiens hos voksne med normalt til forhøjet blodtryk er ikke tilstrækkeligt godtgjort: Klinisk relevans. Ansøgeren har ikke kunnet vise, at en gennemsnitlig bedring på den visuelle analoge dyspnøskala (VAS) er knyttet til en relevant mindskelse af patientens følelse af dyspnø. Den anvendte metodologi. Beregningen af virkningens størrelse er ikke sikker. Resultaterne fremkom ved indregning af ikke manglende data efter forekomst af forværret hjerteinsufficiens, og der var stor forskel mellem estimatet i henhold til protokollen og en forsigtig intention-to-treat tilgang baseret på observerede værdier. Forværret hjerteinsufficiens kan ikke med sikkerhed kombineres med resultaterne for areal under kurven på visuel analog skala (VAS AUC), og dets anvendelse som endepunkt kræver nærmere begrundelse. Baggrundsbehandling. I undersøgelsen var anvendelsen af intravenøse nitrater i placeboarmen mindre end forventet i henhold til gældende retningslinjer. Nitrater har ligesom serelaxin vasodilaterende egenskaber, der bidrager til deres terapeutiske virkning. Underbehandlingen med nitrater i placeboarmen kan derfor meget vel have bidraget til den iagttagne forskel i afterload i forhold til serelaxin i den periode, hvor det primære endepunkt blev vurderet, med potentiel indvirkning på størrelsen af det målte udfald. For en ansøgning baseret på kun én hovedundersøgelse ved akut hjerteinsufficiens er virkningen ikke tilstrækkeligt dokumenteret, og det prædefinerede niveau af klinisk betydning er ikke nået. Derfor er virkning ved den påtænkte indikation ikke godtgjort. Af disse grunde er benefit/risk-forholdet negativt for serelaxin til den ansøgte indikation: Behandling af akut hjerteinsufficiens hos voksne med normalt til forhøjet blodtryk og systolisk blodtryk over 125 mmhg. Bør anvendes som tillægsbehandling til sædvanlig behandling, herunder loop-diuretika. Det er CHMP's opfattelse, at virkningen af ovennævnte lægemiddel ikke er dokumenteret på passende og tilstrækkelig vis i overensstemmelse med artikel 12 i forordning (EF) nr. 726/2004. CHMP anbefalede derfor afslag på ansøgning om udstedelse af markedsføringstilladelse for <X>.