1550 EPILEPSI Epilepsi antikonception og hormonbehandling i klimakteriet Anne Sabers Ved samtidig anvendelse af østrogenholdige hormonpræparater og antiepileptika er der risiko for farmakologiske interaktioner, som kan medføre p-pille-svigt eller forværring af epilepsien. Anvendelse af østrogenholdige hormonpræparater er vidt udbredt enten som antikonception i form af kombinerede p-piller eller som substitutionsbehandling ved klimakterielle bortfaldssymptomer. P-piller er en foretrukken præventionsform, som anvendes af omkring 25% af alle kvinder i den fødedygtige alder, herunder kvinder med epilepsi. Samtidig anvendelse af østrogenholdige hormonpræparater og antiepileptika er derfor en hyppigt forekommende klinisk situation, som kræver særlig opmærksomhed på grund af risikoen for farmakologiske interaktioner, som kan medføre: BIOGRAFI: Forfatter er overlæge på epilepsiklinikken Glostrup Hospital. FORFATTERS ADRESSE: Epilepsiklinikken, Neurologisk Afdeling, Glostrup Hospital, 2600 Glostrup. E-mail: a@sabers,dk P-pille-svigt og dermed uønsket graviditet. Uønsket graviditet er en stor psykisk belastning for alle kvinder, men problemet er endnu større, hvis man samtidig får potentiel fosterskadende medicinering. Risiko for antiepileptisk terapisvigt i form af tab af anfaldskontrol eller anfaldsforværring. Med moderne medikamentiel antiepileptisk behandling vil ca. halvdelen af alle patienter kunne holdes helt anfaldsfri, hvilket er af helt afgørende betydning for patienternes erhvervsevne, bilkørsel og selvfølelse. Tab af anfaldskontrol er derfor
EPILEPSI 1551 forbundet med betydelige psykosociale konsekvenser for patienterne. Det fordrer et nøjere kendskab til de potentielle interaktionsmuligheder mellem antiepileptika og hormonpræparater, hvis man skal kunne varetage medicinsk behandling af kvinder med epilepsi og kunne give en præcis og optimal rådgivning om hensigtsmæssig prævention og substitutionsbehandling. Antiepileptikas påvirkning af effekten af østrogenholdige p-piller Det har gennem mange år været kendt, at de ældre antiepileptika: fenobarbital (1), fenytoin (2), karbamazepin (2) og primidon (1) farmakologisk kan interagere med kombinerede p-piller (indeholdende østrogen og gestagen). Dette blev opdaget Tabel 1. Risiko for p-pille-svigt og/eller anfaldsforværring ved samtidig behandling med antiepileptika og p-piller. Risiko for P-pille-svigt ved samtidig brug af følgende antiepileptika allerede i slutningen af 1970 erne, hvor østrogenmængden i p-pillerne blev reduceret fra 100 mikrogram til under 50 mikrogram som følge af den tromboemboliske risiko, der er forbundet med højdosisøstrogenpræparater. De p-piller, der anvendes i dag, indeholder typisk 20 35 mikrogram østrogen og mindre end 1 mg progesteron. Størstedelen af østrogenet metaboliseret til inaktive metabolitter ved hjælp af hepatisk cytochrom P450 (CYP) 3A4. Fenobarbital, fenytoin, karbamazepin og primidon er alle leverenzyminducerende antiepileptika, som ved induktion af CYP 3A4-isoenzymet øger clearence af østrogen og dermed risiko for p-pillesvigt, når det anvendes sammen med almindelige lavdosis p-piller. Det anbefa- Anfaldsforværring Ved samtidig brug af p-piller Antiepileptika Ja Nej Ja Karbamazepin X (2) Oxkarbazepin X (3) Undersøges Fenobarbital X (1) Fenytoin X (2) Topiramat X (4) X (5)* Gabapentin X (6) Lamotrigin X (12) X (13, 14) Levetiracetam X (7) Undersøges Pregabalin Forventes ikke Tiagabin X (8) Valproat X (9) X (16) Vigabatrin X (10) Zonisamid X (11) Tallene i parantes henviser til litteraturlisten. *) Topiramat < 200 mg per dag ved p-piller med mindst 35 mikrogram østrogen (Cilest).
1552 EPILEPSI les derfor, at der gives p-piller med mindst 50 mikrogram østrogen f.eks. Neogynon, når der anvendes enzyminducerende antiepileptika. Også enkelte af de nyere antiepileptika har leverenzyminducerende egenskaber. Oxkarbazepin (3) og topiramat (4) inducerer en subgruppe af CYP 3A4-isoenzymet og interagerer selektivt med østrogen på samme niveau som karbamazepin, og der anbefales også her p-piller med mindst 50 mikrogram østrogen. Dog påvirker topiramatmonoterapi i dosis < 200 mg ikke effekten af p-piller, som indeholder 35 mikrogram østrogen (5), men effekten af lavdosis p-piller < 35 mikrogram østrogen er ikke undersøgt. Det anbefales derfor, at der anvendes p- piller med mindst 35 mikrogram østrogen, f.eks. Cilest. De øvrige antiepileptika: gabapentin (6), levetiracetam (7), tiagabin (8), valproat (9), vigabatrin (10) og zonisamid (11) påvirker ikke metaboliseringen af p- piller, og lavdosis-p-piller kan anvendes uden risiko for p-pillesvigt. Lamotrigin øger eliminationen af gestagenkomponenten af p-piller, men ikke østrogendelen, og man anser derfor denne mindre interaktion for at være uden klinisk betydning (12). Kvinder, der er i behandling med enzyminducerende antiepileptika, bør anvende højdosis p-piller (50 mikrogram østrogen). Ved topiramat < 200 mg i monoterapi kan der anvendes p-piller med 35 mikrogram østrogen. Midtcyclisk plet- eller gennembrudsblødning kan indikere p-pillesvigt, og præventionen bør suppleres med enbarrieremetode. Boks 1. Eliminationen af lamotrigin stiger med > 50% ved samtidig anvendelse af kombinerede p-piller. Interaktionen er forbundet med anfaldsforværring i de fleste tilfælde. Den øgede elimination af lamotrigin kan elimineres ved samtidig indgift af valproat. Det anbefales, at plasmakoncentratonen af lamotrigin, oxkarbazepin og valproat bestemmes både før og efter ændring i brug af p-piller. Det anbefales, at plasmakoncentrationen af antiepileptika måles, og at dosis justeres med henblik på at holde det stabile plasmaniveau, der er optimal for den enkelte patient. Boks 2. Det er muligt, at p-piller, som indeholder gestagen > 1 mg, f.eks. Yasmin, alene har sufficient præventiv virkning, men det er ikke endeligt påvist. Postcoital kontraception Den vanligt anbefalede dosis af levonorgestrel på 750 mikrogram til postcoital kontraception er muligvis ikke sufficient ved samtidig brug af leverenzyminducerende antiepileptika og bør i disse tilfælde øges til 1,5 mikrogram (Boks 1). P-pillers påvirkning af effekten af antiepileptika De senere år er det påvist, at østrogenholdige p-piller kan medføre fald af plasmakoncentrationen af lamotrigin med risiko for tab af anfaldskontrol eller øget anfaldshyppighed (13). Lamotrigin elimineres ved hepatisk glukuronidering, og reaktionen katalyseres af uridin-5-difosfatglucuronosyl-transferase (UGT). Ved samtidig anvendelse af lamotrigin og østrogenholdige p-piller øges ekskretion
EPILEPSI 1553 af N-2-glukuronid i urinen, hvilket indikerer, at den farmakologiske interaktion skyldes, at p-pillerne inducerer glukuronideringen (14). Denne induktion er formentlig forårsaget af østrogenkomponenten af p-pillerne snarere end af gestagenkomponenten. Interaktionen har den praktiske betydning, at ved ophør med p-piller, f.eks. i forbindelse med ønske om graviditet, vil plasmakoncentrationen af lamotrigin stige til det dobbelte. Såfremt dosis ikke korrigeres, medfører det, at fosteret eksponeres for en unødig høj medicinkoncentration. Ved samtidig indgift af lamotrigin og valproat blokeres induktionen, og lamotrigin elimineres med samme hastighed, som hvis der ikke blev givet p-piller (15). Også andre antiepileptika glukuronideres (valproat og oxkarbazepin). I små opgørelser har man påvist, at eliminationen af valproat øges ved samtidig anvendelse af østrogenholdige p-piller, men den kliniske betydning er ikke klarlagt. Det er ikke undersøgt, om noget tilsvarende gør sig gældende for oxkarbazepin (Boks 2). Der er stor interindividuel variation i, hvor meget plasmakoncentrationen ændrer sig efter start eller ophør med p- piller. Det skal derfor anbefales, at plasmakoncentrationen bestemmes ved alle antiepileptika, som glukuronideres både før og efter ændring i brug af p-piller, og at dosis justeres med henblik på at holde et stabilt plasmaniveau, der er optimalt for den enkelte patient. Foto: Scanpix. Andre antikonceptiva end p-piller Der eksisterer kun meget få data vedrørende effekten af andre antikonceptionsformer ved samtidig indgift af antiepileptika. Man anser ikke subdermal levonorgestrelimplantater (Implanon) eller intramuskular medroxyprogesteron (Depo- Provera) for at være sikre præventionsformer ved samtidig anvendelse af leverenzyminducerende antiepileptika, men evidensen er meget beskeden. Til gengæld regnes intrauterine kontraceptiva (spiraler) for at være den formentlig optimale antikonceptionsform for kvinder, der får leverenzyminducerende antiepileptika. Frigørelsen af levonorgestrel virker lokalt, og den systemiske absorption anses for at være uden betydning. Kobberspiralen har en lokal spermocidal effekt, som ikke påvirkes af systemisk medicinering.
1554 EPILEPSI Hormonel substitutionsbehandling De fleste hormonelle substitutionspræparater, der anvendes ved menopausen, er sekvenspræparater, som indeholder østrogen. Der er ingen grund til at tro, at interaktionsproblematikken mellem antiepileptika og østrogenholdige præparater i den menopausale fase adskiller sig fra problematikken med østrogenholdige anticonceptiva som beskrevet ovenfor. Økonomiske interessekonflikter: Forfatter har været honoreret for at afholde foredrag og undervisning til UCB Pharma, Novaris A/S, Glaxo Smith Kline, Eisai og Janssen Cilac A/S, samt deltaget i flere kongresrejser finansieret af ovenstående medicinalfirmaer. LITTERATUR 1. Back DJ, Orme ML. Pharmacokinetic drug interactions with oral contraceptives. Clin Pharmacokin 1990;18:472 84. 2. Crawford P, Chadwick DJ, Martin C et al. The interaction of phenytoin and carbamazepine with combined oral contraceptive steroids. Br J Clin Pharmacol 1990;30:892 6. 3. Fattore C, Cipolla G, Gatti G et al. Induction of ethinylestradiol and levonorgestrel metabolism by oxcarbazepine in healthy women. Epilepsia 1999;40:783 7. 4. Rosenfeld WE, Doose DR, Walker SA et al. Effect of topiramate on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing norethindrone and ethinyl estradiol in patients with epilepsy. Epilepsia 1997;38:317 23. 5. Doose DR, Wang S-S, Padmanabhan M et al. Effect of topiramate or carbamazepine on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing norethindrone and ethinyl estradiol in healthy obese and nonobese female subjects. Epilepsia 2003;44:540 54. 6. Eldon MA, Underwood BA, Randinitis EJ et al. Gabapentin does not interact with a contraceptive regiment of norethindrone acetate and ethinyl estradiol. Neurology 1998;50:1146 8. 7. Rangueneau-Majlessi I, Levy RH, Janik F. Levetiracetam does not alter the pharmacokinetics of an oral contraceptive in healthy women. Epilepsia 2002;43:697 702. 8. Mengel HB, Houston A, Back DJ. An evaluation of the interaction between tiagabine and oral contraceptives in female volunteers. J Pharmacol Med 1994;4:141 50. 9. Crawford P, Chadwick D, Cleland P et al. The lack of effect of sodium valproate on the pharmacokinetics of oral contraceptives. Contraception 1986;33:23 9. 10. Bartoli A, Gatti G, Cipolla G et al. A doubleblind placebo-controlled study on the effect of vigabatrin on in vivo parameters of hepatic microsomal enzyme induction and on the kinetics of steroid oral contraceptives in healthy female volunteers. Epilepsia 1997; 36:702 7. 11. Griffith SG, Dai Y. Effect of zonisamide on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of combination ethinyl estradiol-norethindrone oral contraceptive in healthy women. Clin Therapeut 2004;26:2056 65. 12. Sidhu J, Job S, Singh S et al. The pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences of the co-administration of lamotrigine and a combined oral contraceptive in healthy female subjects. Br J Clin Pharmacol 2006; 61:191 9. 13. Sabers A, Öhman I, Christensen J et al. Oral contraceptives reduce lamotrigine plasma levels. Neurology 2003;61:570 1. 14. Christensen J, Petrenaite V, Atterman J et al. Oral contraceptives induce lamotrigine metabolism: evidence from a double-blind, placebo-controlled trial. Epilepsia 2007;48: 484 9. 15. Tomson T, Luef G, Sabers A et al. Valproate effects of kinetics of lamotrigine in pregnancy and treatment with oral contraceptives. Neurology 2006;67:1297 9. 16. Galimberti CA, Mazzucchelli I, Arbazino C et al. Increased apparent oral clearance of valproate acid during intake of combined contraceptive steroids in women with epilepsy. Epilepsia 2006;47:1569 72. Fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatteren.