Lægemiddelbivirkninger og interaktioner Epidemiologi: 3% af indlæggelser relateres til adverse drug reactions (ADR). 6.6% 6% af indlagte patienter t havde betydende d ADR. 5-9% af hospitalsudgifter relateret til ADR. Relation mellem ADR og farmakologiske egenskaber ved lægemidlerne (77%). Torben Laursen, lektor, dr.med., ph.d. speciallæge i klinisk farmakologi Frequency and cost of serious adverse drug reactions in a department of general medicine. Nicholas Moore et al. British Journal of Clinical Pharmacology 45 (3): 301, 1998 Epidemiologi: Kvantitet: Én indlæggelse pr. 300 års behandling med diuretika Én indlæggelse pr. 400 års behandling med benzodiazepiner Ét tilfælde af DVT pr. 6-10.000 års brug af 2. generations P-piller Klassifikation (kausalitet): Dosis overdosis akkumulation kompromitteret ekskretion / metabolisme Intolerans vs tolerans Sidevirkninger relateret til primær virkningsmåde andre virkemåder sekundære / indirekte virkninger Idiosynkrasi Teratogene effekter Hypersensitivitet Type I-IV Lægemiddelinteraktioner Børn voksne Dosisreduktion hos ældre H2-blokkere Digoxin ACE-inhibitorer Mange antiarytmika Vandopløselige β-blokkere Perorale antikoagulantia Lithium, antipsykotika, antidepressiva Benzodiazepiner Mange vandopløselige antibiotika Basal og klinisk farmakologi 2007, 3. udg., tabel 71.1 1
Definition: WHO: en uønsket, potentielt skadelig effekt, som optræder ved doser, der bruges til terapi, profylakse eller diagnostik. Type A reaktioner: Følger af lægemidlers farmakologiske effekt på kendte virkningssteder Inddeling: Præklinik: type A reaktioner type B reaktioner afficerede organsystemer fase I-III: afprøvning på 2000-4000 patienter inden markedsføring: 95% chance for at finde bivirkning, der optræder i én ud af 1000-2000 behandlinger. Oftest dosisafhængige Hyppige Oftest kendte inden markedsføring (fase I-III) evt. uønsket, ekscessiv effekt kvalitativt identisk med hovedvirkning Sjældent alvorlige Eks.: hypoglykæmi ved insulinbehandling Type B reaktioner: Selektive COX-2 inhibitorer (2002) Ingen relation til lægemidlets farmakologiske egenskaber Særlige egenskaber hos patienten Sjældent prædikterede fra dyreforsøg Uforudsigelige Uafhængige af dosis Ofte alvorlige (eks.: lægemiddelallergier, knoglemarvssuppression) Alvorlige overfølsomhedsreaktioner og hudreaktioner efter valdecoxib behandling. Nogle reaktioner er set hos patienter med overfølsomhed over for sulfonamider. Lægemiddelstyrelsen: Parecoxib kontraindiceret til patienter med kendt sulfonamid overfølsomhed. Journaler påføres: CAVE Skærpede advarsler vedrørende brug af COX-2 hæmmere i 2005 Øget risiko for alvorlige, evt. dødelige, hjerte-kar bivirkninger. Formentlig klasse-effekt; afhængig af dosis / varighed. Indikationer sammenholdes med risici (ulcus / blødning, hjerte-karsygdom). Anvend lavest mulige dosis i kortest mulig tid. Nye kontraindikationer: kendt iskæmisk hjertesygdom (AMI), tidligere apopleksi, ukontrolleret hypertension. Forsigtighed: hypertension, dyslipidæmi, diabetes, rygning, åreforkalkning. Erstatter ikke lavdosis ASA som tromboseprofylakse. COX-2 hæmmer + lavdosis ASA ikke mere sikkert (GI) end NSAID + lavdosis ASA. Interaktioner: Nedsat effekt af antihypertensiva, risiko for nyresvigt. Erythromycin og graviditet Erythromycin 1. valg ved: penicillinallergi luftvejsinfektion / pneumoni: Mycoplasma, Chlamydia visse urin- og underlivsinfektioner Svensk registerundersøgelse: 1844 kvinder fik erythromycin i 1. trimester: 31 børn (forventet 17) med hjertekarmisdannelser (spontan risiko ~ 1%) Kontrol: ikke øget antal misdannelser efter penicillin behandling Källén BA, Otterblad-Olausson P, Danielsson B: Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod Toxicol 2005; 20(2): 209-214 2
Erythromycin bør undgås i den tidlige graviditet Lægemiddelstyrelsen (2005): Tilbageholdende med medicinordination til gravide og kvinder, der planlægger graviditet. Nytten af lægemidlet afvejes over for mulig risiko, den gravide informeres herom. Penicillin 1. valg ved penicillinfølsomme infektioner. Verificer mistanke om penicillinallergi - samarbejde mellem egen læge og speciallæge. Andre makrolider anbefales ikke til gravide, da erfaringsgrundlaget er mangelfuldt. Tekst i produktresumé / indlægssedler opdateres: kan anvendes under graviditet ændres til bør så vidt muligt ikke anvendes Indberetning til Lægemiddelstyrelsen Livstruende eller dødeligt forløb Medfødte misdannelser ved årsagssammenhæng med medicinindtag Indlæggelser / forlænget hospitalsophold p Uarbejdsdygtighed / varigt mén Lægemiddelinteraktion Afhængighed af ikke-kopipligtig medicin Nye lægemidler (markedsført < 2 år) Ikke-registrerede lægemidler (klinisk afprøvning, dispensation) Lægens pligt: alvorlige / uventede, ny medicin (2 år) Hormone replacement therapy (HRT) til kvinder I DK behandledes tidligere 0,25 mio kvinder med HRT for at lindre gener ved overgangsalderen, eller for at forebygge knogleskørhed og hjerte-kredsløbslidelser. Risiko ik for cancer ved HRT: Behandling med østrogen øger risikoen for mamma og corporis uterus cancer. Risiko øges med behandlingsvarighed. Østrogen og gestagen i kombination øger yderligere risiko for c. mamma i forhold til østrogen alene, mens risiko for uterus cancer reduceres. Risiko for cancer mamma aftager efter få år sv.t. ingen HRT. Hormone replacement therapy (HRT) til kvinder Hjerte-kredsløbslidelser og HRT: Østrogen + gestagen øger risiko for blodpropper i hjerte, hjerne, UE og lunger. Virkning af HRT til forebyggelse af hjerte-karsygdom: Ikke dokumenteret, at østrogen + gestagen forebygger hjerte-karsygdom. Risiko for blodpropper mindskes ikke af HRT postmenopausalt. Virkning af HRT til forebyggelse og behandling af knogleskørhed: Forebygger tab af knoglemasse, øger BMC, og forebygger frakturer hos kvinder. Ikke vist, at frakturer forebygges hos kvinder, der har lavt BMC ± osteoporose. Effekt svinder få år efter behandlingsophør. Hormone replacement therapy (HRT) til kvinder P.g.a. risiko for alvorlige bivirkninger anbefales HRT ikke mere som 1. valg til forebyggelse og behandling af osteoporose. Kvinder uden betydende postmenopausale gener bør ikke hormonbehandles. Kortvarig hormonbehandling af væsentlige postmenopausale gener er stadig velbegrundet. Risikofaktorer hos kvinden overvejes, og mindst mulig dosis skal anvendes. Problemets uundgåelighed: Det er ikke muligt at forestille sig et lægemiddel med kun én virkning - én proces, der påvirkes Bivirkning = andre observerbare virkninger end den ønskede Individuel variation: Det der helbreder én, kan være uden ønsket effekt hos tilsyneladende identisk patient, der evt. i stedet oplever uønsket effekt. 3
LÆGEMIDDELINTERAKTIONER Definition: Resultat: Organismens indvirkning på et lægemiddel (kinetik) eller lægemidlets indvirkning på organismen (dynamik) påvirkes ved samtidig indtagelse af et andet lægemiddel Forøgelse eller formindskelse af lægemidlets effekter. Lægemiddelinteraktioner er ikke nødvendigvis uønskede - eller har klinisk betydning! Forekomst: US 3-5 % ved 4-10 lægemidler 20 % ved > 10 lægemidler LÆGEMIDDELINTERAKTIONER Farmakokinetisk: - absorption - fordeling - elimination (lever, nyrer) Farmakodynamisk: - synergisme eller antagonisme - receptor eller homeostase Andet: - uforligelighed - fødemidler Farmakodynamiske interaktioner Receptor: Antagonisme Direkte ß-agonist / ß-blokker indirekte insulin / non-selektive ß-blokkere Synergisme direkte antimuskarin effekt af antihistaminer og tricykliske antidepressiva indirekte adrenalin / tricykliske antidepressiva Væske- / elektrolyt homeostase: Hypokaliæmi: diuretika / digoxin Hyperkaliæmi: ACE-I / K-besparende diuretika Effekt: Antagonisme: haloperidol / biperidin Synergisme: ß-blokker / Ca-antagonister Farmakokinetiske interaktioner I Gastrointestinal absorption Binding: adsorption: aktivt kul /visse lægemidler kelering: Fe/tetracyklin, antacida/kinoloner Motilitet: øget: metoklopramid / paracetamol nedsat: opioider / paracetamol ph: antacida / ketokonazol Tarmflora: metabolisme: antibiotika / p-piller Mukosa: induktion: rifampicin / p-piller hæmning: konazoler / kinidin Farmakokinetiske interaktioner II Farmakokinetiske interaktioner III Elimination Renal ekskretion Fordeling: Ændret proteinbinding Sjældent klinisk betydning Fri fraktion øges resulterende i øget clearance Problemet størst ved samtidig ændring af metabolisme Glomerulær filtration nefrotoksika: aminoglykosider / digoxin nedsat filtrationstryk: antihypertensiva / digoxin Tubulær sekretion nedsat: probenicid / penicillin; kinidin, verapamil/digoxin Tubulær reabsorption forøget: indometacin / lithium nedsat (ASA forgiftning) ph i tubuluslumen: ionisering af svage syrer i basisk urin: forgiftningsterapi (ASA) 4
Farmakokinetiske interaktioner IV Farmakokinetiske interaktioner Hepatisk metabolisme Funktion: omdannelse af lipidopløselige stoffer til vandopløselige Fase I: oxidation (CYP 450) reduktion hydrolysering Fase II: konjugering Øget metabolisering: enzyminduktion Nedat metabolisering: enzyminhibition Cytokrom P450 isoformer CYP enzym forekomst polymorfisme 2D6 2% + 2C19 4% + 2E1 7% 1A2 13%? 2C9 15% + 3A4/5 29% Farmakokinetiske interaktioner V Farmakokinetiske interaktioner VI Enzyminduktion Især fase I, træg debut/ophør, mindre enzymspecifikt end inhibition Ofte antikonvulsiva: - barbiturater 3A4 benzodiazepiner - Karbamazepin 3A4 benzodiazepiner - Primidon 3A4 benzodiazepiner - Fenytoin 1A2 tricykliske antidepressiva Desuden: - Omeprazol 1A2 paracetamol, teofyllin, dextropropoxyfen - Rifampicin 3A4 P-piller - Alkohol 2E1 paracetamol - Tobak 1A2 paracetamol, teofyllin, dextropropoxyfen Enzyminhibition (kompetitiv) Oftest i fase I, oftest debut indenfor 24 timer, hyppige Antiarytmika - kinidin 2D6 ß-blokker, propafenon - Ca-antagonister 3A4 statiner Antibiotika - proteasehæmmere 3A4 - konazoler 3A4, 2C19 - makrolider 3A4 - kinoloner 3A4 Antipsykotika - SSRI 3A4, 2C19 imipramin - flufenazin 2D6 haloperidol - meklobemid 2C19, 2D6 tricykliske antidep. Ulcusmidler - omeprazol 3A4, 2C9, 2C19 - cimitidin 1A2, 2C9 Disulfiram 2E1 paracetamol Vigtigste lægemiddelmetaboliserende P450 isozymer CYP3A4 Karakteristika: Udtrykkes i tarmmukosa. Resulterer i betydelig firstpass metabolisme under absorption af nogle lægemidler Risikolægemidler: QT-påvirkning Forlænget QT-interval (QTi) er forbundet med risiko for ventrikulær takyarytmi (torsade de pointes) og død. Patienter med hjertesygdom, medfødt langt QTi, hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, og kvinder er især udsatte. P-glykoprotein: Transport protein lokaliseret i CNS, enterocytter, hepatocytter m.v. Virker som en pumpe, der aktivt returnerer f.eks. lægemidler til tarmlumen. P-glykoprotein deler mange substrater og inhibitorer med CYP3A4. Væsentlig betydning for biotilgængeligheden af flere substrater. I princippet også et problem med CYP induktion, hvis det er en metabolit, der forlænger QT 5
Risikolægemidler -AK-midler (talrige, dertil varierende K-vitamin i føde. Tabel i LK) -QTc-forlængende stoffer (antiarytmika, antipsykotika, antidepressiva, makrolider. Tabel i LK) -Digoxin (cardiotoxitet) -NSAID (håndkøb, mange interaktioner) -Perorale antidiabetika (hypoglycæmi) -Antidepressiva (CYP kinetik, cardiovaskulære bivirkninger) -Antikonvulsiva (Carbamazepin, fenytoin, barbiturater) -Erythromycin (hæmning af CYP 3A4,QTc) -Naturlægemidler (Hypericum inducerer CYP3A4) -Grapefrugt (hæmning af CYP 3A4) Risikolægemidler: AK-midler Potenseret AK effekt: Nedsat K-vitamin absorption: fibrater CYP inhibition: flukonazol, cimetidin PD interaktion på hæmostase: ASA, NSAID, fibrinolytika Nedsat K-vitamin syntese i tarm: antibiotika (ændret tarmflora) Andet: paracetamol, prpranolol, simvastatin Mindsket AK effekt: Nedsat absorption af AK: kolestyramin K-vitamintilskud: kål, broccoli CYP induktion: rifampicin, barbiturater Øget udskillelse: diuretika (filtration) Håndtering af lægemiddelinteraktioner Overvurderet problem? Interaktion kontraindikation Overveje mulighed for hyppigere kontrol, evt. biokemisk monitorering Risikolægemidler Snævert terapeutisk index (f.eks. AK, antiarytmika) Risikobehandlingik Langtidsbehandling - sjældent interaktionsproblemer ved akut behandling Polyfarmaci (inkl. kosttilskud, vitaminer, naturlægemidler, P-piller) Risikopatienter Ældre Patienter med organdysfunktion Patienter med særlige genotyper ( poor metabolizers ) Interaktion overvejes ved uventet behandlingsrespons både ved ordination og seponering anmeld! 6