Boksord fra patent til patient Fra patent til patient Forskning og udvikling Patentering Produktion Præklinisk udvikling Formulering Klinisk udvikling fase 1, 2, 3 og 4 Registrering Pharmacovigilance Kvalitetssikring Markedsføring Distribution og salg Klinisk farmaci 14 pharma september 2014 F&U-afdelingerne: Forskning Forskning omfatter det stadie, hvor en farmavirksomhed initierer aktiviteter, der skal føre til videre udvikling, hvor lægemidlet kommer under offentlig reguleret kontrol. Det primære formål i forskningsafdelinger er dermed at skabe idéer til nye targets, der kan påvirkes med kemiske eller biologiske stoffer. At finde de rigtige targets kræver derfor omfattende viden om sygdommen. Targets er de biologiske mål, farmavirksomheden forsøger at ramme positivt eller negativt med udvalgte kemiske eller biologiske stoffer. Når targets er fundet, screenes for brugbare molekyler. Udvikling I udviklingsstadiet optimeres alle processer i forbindelse med det udvalgte molekyle, og det undersøges, om molekylet kan omformes til et brugbart lægemiddel i større produktionsskala uden at miste de ønskede egenskaber. Samarbejde Organisering af forsknings- og udviklingsstadier kan selvfølgelig være forskellig fra virksomhed til virksomhed. Men videnskaben bag metoderne er i stor grad ens. Det er vigtigt at bemærke, at selvom det synes opdelt i disse stadier, arbejder afdelingerne sammen på tværs lige fra begyndelsen.
Af Anne Cathrine Schjøtt / Foto Colourbox Forsknings- vs. udviklingsafdeling Først identificeres targets så undersøges der for holdbarhed Der er stor forskel på aktiviteterne i en forsknings- og en udviklingsafdeling. Læs med her, og få et indblik i forskellene ifølge to af Danmarks største farmavirksomheder, Novo Nordisk og Lundbeck. Grundstenen til ny medicin lægges i afdelingen for forskning og udvikling (f&u) internationalt kendt som research and development (r&d). Aktiviteterne i forskningsdelen skiller sig markant ud fra det, der foregår i udviklingsdelen i en virksomhed.»den primære opgave i forskningssektionen i en farmavirksomhed er at udvikle idéer til nye targets, der kan påvirkes med kemiske eller biologiske stoffer,«siger Nicolaj Strøyer Christophersen, seniorforsker hos Novo Nordisk. Forskning finder target I modsætning til tidligere er forskningsafdelingens primære opgave at finde et target, der har en betydning for en sygdom, virksomheden har i fokus. Vigtigst er det, at behandlingen af sygdommen kan optimeres. Et target kan i denne henseende eksempelvis være receptorer, transportører, ionkanaler eller enzymer. Dernæst undersøges, hvilke stoffer der har en farmakologisk virkning på target. Men ikke alle targets og stoffer er mulige for virksomheder at markedsføre, da forskning og udvikling kræver en balancegang mellem økonomi og muligheder.»man skal ramme et design, som behandlingsmæssigt har en interesse både for dem, der skal betale, og de patienter, som skal have behandlingen. Hvis behandlingen allerede findes og er billigere, er der ingen, som vil købe produktet. Man skal finde det punkt, hvor man kan aflaste de mennesker, som i dag ikke bliver hjulpet,«fortæller ph.d. René Holm, funktionschef hos psykofarmafabrikanten H. Lundbeck og adjungeret lektor på Institut for Farmaci, Københavns Universitet. Han tilføjer, at forskningsafdelingen er meget dynamisk, fordi forskerne konstant er på jagt efter noget nyt. Udvikling beviser muligheder Udviklingsafdelingens formål er at verificere det, der er tænkt i forskningsafdelingen. I næste skridt af udviklingen skal det undersøges, om stofferne kan produceres i større skala uden at miste de egenskaber, som er nødvendige for at ramme det specifikke target.»i development findes svar på, hvordan man kan fremstille molekylerne, om de er sikre at anvende i klinikken, og om de overhovedet dur på den måde, som man i forskningen ud fra celle og dyremodeller har vurderet, at de vil, Så det er her, verificeringen foregår,«forklarer René Holm. Fagudgangspunktet for forsknings- og udviklingsafdelinger er typisk molekylærbiologisk eller farmakologisk, men i store forskningsafdelinger er der meget forskellig fagviden i spil. Dertil skal ansatte kunne finde og omsætte idéer og inspiration i klinikken. pharma september 2014 15
Boksord fra patent til patient Af Anne Cathrine Schjøtt / Foto Colourbox Grundforskning vs. anvendt forskning Virksomhederne har produkt som fokus universiteterne har viden Det største forskel mellem forskning på universiteter og forskning i virksomheder er fokus på slutproduktet. Læs med her og forstå forskellen. Fra patent til patient Forskning og udvikling Patentering Produktion Præklinisk udvikling Formulering Klinisk udvikling fase 1, 2, 3 og 4 Registrering Pharmacovigilance Kvalitetssikring Markedsføring Distribution og salg Klinisk farmaci Forestillingen om, at grundforskning foregår på universiteter og den anvendte forskning i industrien, er forældet. Det fortæller flere forskere til Pharma.»De er begyndt at ligne hinanden mere og mere. Universiteterne er begyndt at udføre en mere strategisk forskning, der er rettet mod produkter,«fortæller Nicolaj Strøyer Christophersen, seniorforsker hos diabetesgiganten Novo Nordisk. Både virksomheder og universiteter udfører grundforskning. Forskellen er bare, at industrien altid har et produkt for øje, når de gør det. Derfor er der mere fokus på at løse problemer, når de opstår, frem for at starte forfra med nye projekter.»inden for grundforskning på universiteterne prøver man en masse ideer af. Det er kun dem, der virker, man går videre med, og hvis man støder på problemer, kan man gå tilbage og vurdere, om man kan gøre noget anderledes. I en farmavirksomhed skal man løse de problemer, der opstår undervejs. Vi kan ikke bare finde noget andet, der er mere interessant,«forklarer Nicolaj Christophersen, der har en erhvervs-ph.d. i stamcelleforskning fra Lund Universitet og NsGene A/S. Industri med produkter for øje Men grundforskning foregår også i industrien, da der skal være visse aspekter af grundelementer, hvis virksomheden skal kunne tage patent på sin opfindelse.»i et industrielt koncept er forskningen målrettet nye targets, og hvordan disse targets virker med henblik på markedsføring. Så vores forskning kan godt have et element af grundforskning i de tidlige faser. Men på et tidspunkt skal det industrialiseres,«siger René Holm, funktionschef hos psykofarmafabrikanten H. Lundbeck, og tilføjer:»hvis man sætter universitetsforskning og den industrielle forskning over for hinanden, er der et meget stort overlap på de farmaceutiske og kemiske discipliner. Farmaci er en appliceret videnskab, så differentieringen er ikke stor.«industrien arbejder i teams Forskere på universiteterne har typisk et publikationsfokus, mens industriforskere 16 pharma september 2014
Universitetsforskning med slagstyrke arbejder i teams hen imod at opfylde virksomhedens overordnede mål frem for de personlige.»der er bedre teamstruktur i erhvervsforskning. Ofte er der et forskerteam på omkring 10 mand, som arbejder med samme projekt om at løse en given problemstilling. På universiteterne handler det om den enkeltes karriere, og om at man selv bliver hovedforfatter på artikler,«forklarer Novo Nordisk-forskeren Nicolaj Strøyer Christophersen og tilføjer:»selvfølgelig arbejder man også sammen med andre på universitetet, men det er sjældent, at man har den samme teamånd. Jeg oplever ofte, at forskere, der kommer hertil fra universiteterne, får stor glæde af at arbejde sammen med andre. Her er de ikke bange for, at de andre løber med deres idéer. Omvendt er der også det spændende med grundforskning, at man selv kan tage æren, hvis det lykkes at lave et godt stykke arbejde.«universitetsforskning kan også ende med kommercialiserbare produkter. Det er et nyt produkt udviklet af forskergruppe ledt af Michelle McIntosh fra Monash University i Melbourne, Australien, et godt eksempel på. Hvert år dør over 100.000 kvinder verden over som følge af blodtab efter en fødsel. En simpel injektion med oxytocin kan forhindre eller behandle blødningerne. Men i udviklingslande kan det være svært at tilbyde denne behandling, da stoffet kræver kold opbevaring og skal administreres af sundhedsfagligt personale. Forskergruppen på Monash University har udviklet en tørstof udgave af produktet. Denne kan kvinder inhalere direkte, og da den findes i tør form, er den lettere at distribuere i ulande. Sådan en idé kunne sagtens være opstået i den kommercialiserede verden, da det er en forretningsmæssig ide, fortæller René Holm fra Lundbeck.»Men idéerne opstår også på universiteterne, fordi de tekniske videnskaber er tæt forbundet med produktanvendelse. Den forskning, vi laver, skal være en del af vores forretning, som fremadrettet skal give et afkast. Men undervejs er vi nødt til også at undersøge, om der er forståelsesmæssig grundforskning, vi skal undersøge for at kunne optimere vores forskning. pharma september 2014 17
fra patent til patient To historier om Grundforsker med kliniske drømme»det er en drøm for mig at finde et stof, der en dag kan blive til et lægemiddel. Men det er ikke min primære funktion. Vores primære produkt er uddannede kandidater, ph.d ere og post.docs til lægemiddelindustrien,«siger professor Hans Bräuner-Osborne, dr.pharm., Københavns Universitet. På universitetet foregår nemlig grundforskning. Hans Bräuner-Osbornes forskning tager primært udgangspunkt i den organiske kemi med de kemiske, små molekyler. Hans forskning er targetbaseret drugdiscovery. Universitetsforskeren oplever tit, at den grundforskning, han udfører, bliver sat i spil i virksomhederne.»vi laver umiddelbart grundforskning. Men det er også anvendt forskning, da vores forskning ofte sættes i spil i virksomhedernes forsknings- og udviklingsafdelinger. Deres forskning er i sidste ende anvendt forskning. Så vores forskning er en del af en stor proces, hvor man starter med det relativt lidt komplekse system og arbejder hen mod det mere komplekse nemlig mennesket,«siger han. Hans Bräuner-Osborne understreger, at man skal kunne lide at undervise og uddanne nye profiler, samtidigt med at man skal have mod på at samarbejde med branchen, hvis man søger en stilling i universitetsverdenen. Værktøjer skabes Universiteterne udvikler farmakologiske værktøjer. Det vil sige, at universitetsforskerne finder stoffer med ønskede farmakologiske egenskaber. Disse kan så bruges til at afdække, hvad et target har af biologisk værktøj, der også kan bruges til at undersøge, hvordan et target indgår i udviklingen af forskellige sygdomme. Fra patent til patient Forskning og udvikling Patentering Produktion Præklinisk udvikling Formulering Klinisk udvikling fase 1, 2, 3 og 4 Registrering Pharmacovigilance Kvalitetssikring Markedsføring Distribution og salg Klinisk farmaci Grundforskningsidé bliver til virksomhed Grundforskning kan føre til en reel lægemiddelkandidat. Det viser virksomheden Avilex Pharma, der er en akademisk forskningsbaseret spin-out virksomhed, skabt af professor Kristian Strømgaard og adjunkt Anders Bach, Københavns Universitet. Virksomheden bygger på et nyt princip inden for protein-protein interaktioner, som forskningsgruppen inden for Kemisk biologi på Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi har udviklet.»idéen og forskningen er baseret på 100 pct. akademisk forskning. Det var på Kristian Strømgaard Center for Biopharmaceuticals, Københavns Universitet 18 pharma september 2014
grundforskningen Hans Bräuner-Osborne School of Pharmaceutical Sciences, Københavns Universitet»Så vi er med til at skabe viden om, hvordan et stof med en bestemt profil potentielt kan bruges som et lægemiddel til en bestemt sygdom. Men vi afdækker også biologiske mekanismer, som måske kan bruges i en anden udviklingssammenhæng,«forklarer han om universitetsforskningen og tilføjer:»jeg ved, hvor svært det er at lave et lægemiddel. Vi sigter mod at lave nogle stoffer, der har nogle nye biologiske egenskaber, så vi skaber ny viden, der kan have en funktion eller terapeutisk potentiale for lægemiddelvirksomhederne i deres videre udvikling.«industrien arbejder helst på et valideret target. Dermed tager medicinalvirksomheden ofte tager udgangspunkt i nogle stoffer, som, universiteterne i forvejen har bevist, virker farmakologisk, men hvor stofferne i sig selv endnu ikke er brugbare som et lægemiddel.»det kan være, at stoffet bliver metaboliseret for hurtigt. Virksomhederne tager så udgangspunkt i vores viden og forsøger at skabe et stof, der kan bruges som lægemiddel.«dermed laver universiteterne den targetvalidering, som virksomhederne bruger.»vi laver kemiske stoffer, der kan bruges til at afdække biologiske funktioner, og vi finder ud af, om et target kan bruges til noget eller ej. Industrien sætter derefter deres eget udviklingsprogram i gang og laver en screening over dette target og fremstiller nye stoffer, som kan blive til lægemidler,«slutter Bräuner-Osborne. intet tidspunkt rettet mod at udvikle et nyt lægemiddel. Men vi har skabt noglepeptider, der potentielt kan bruges som lægemiddel,«siger Kristian Strømgaard. Projektet var ren grundforskning til at begynde med. Men med investeringsmidler fra bl.a. Novo Seeds er det akademiske projekt nu endt i præklinisk udvikling i en selvstændig virksomhed.»det startede med en receptor i hjernen, som er grundlaget for det nye peptid. Det er et peptid, hvor fem aminosyrer er kædet sammen. Det har vi så kædet sammen med polyethylenglycol (PEG). Det beskytter proteinet, så det ikke bliver nedbrudt i samme grad,«siger han. På den måde har forskerne sikret god stabilitet og høj affinitet. Dermed er stof- fet blev så potent, at det nu er i præklinisk udvikling. Udvisk skellet Selvom forskningen nu er nået til præklinisk udvikling, var idéen ved at falde til jorden til at starte med.»vi lavede kæmpe screeninger med små molekyler på samme projekt til at starte med, men det var fuldstændigt mislykket. Så det var lidt af nød, vi blev tvunget over i peptider,«siger han om det nu succesfulde projekt. Kristian Strømgaard har tidligere arbejdet med små molekyler, men han er senere i karrieren blevet mere og mere optaget af peptider og proteiner. Han ser en stor fordel i at trække på kompetencer fra både de kemiske og biologiske miljøer. Det gode samarbejde har han bl.a. oplevet på amerikanske universiteter, hvor han har set, at der opstår nye muligheder, når barriererne mellem de kemiske og biologiske grupperinger nedbrydes. pharma september 2014 19
fra patent til patient Af Anne Cathrine Schjøtt / Foto Colourbox Biologiske vs. kemiske lægemidler Samme target forskellige metoder Kemisk molekyle Fra patent til patient Forskning og udvikling Patentering Når et nyt lægemiddel skal findes, starter forskningsafdelingerne med samme udgangspunkt, uanset om slutproduktet er biologisk eller kemisk. Når target er identificeret, er søgningerne efter effektive kemiske og biologiske stoffer forskellige, men til sidst undersøges de kommende lægemiddelkandidater i samme slags modelsystemer, forklarer Karina Fog, chef for forskning i neurobiologi hos H. Lundbeck A/S. Produktion Præklinisk udvikling Formulering Klinisk udvikling fase 1, 2, 3 og 4 Registrering Pharmacovigilance Kvalitetssikring Markedsføring Distribution og salg Klinisk farmaci Inden for lægemiddelverdenen findes to hovedgrupper: biologiske og kemiske lægemidler. På grund af forskellen i deres opbygning vil tilgangen til udviklingen af nye lægemidler i disse grupper være meget forskellig. Men i den tidlige fase af forskningen er der ikke den store forskel. Hos H. Lundbeck A/S, der forsker i både kemiske lægemidler og biologiske lægemidler såsom antistoffer, lægges der først og fremmest vægt på, hvordan man kan opnå den ønskede biologiske effekt af den kommende lægemiddelkandidat.»vi skelner ikke mellem, om slutproduktet er et lille molekyle eller et større protein, fx et antistof. Begge er en mulig- hed for os at undersøge. Vi kigger på, hvad der kan blive et nyt lægemiddel i fremtiden. Vi ser på, hvilket protein vi vil ramme, eksempelvis hvilken receptor eller kinase vi skal påvirke for at opnå de ændringer i cellen, der resulter i en effekt på sygdommen,«siger Karina Fog, chef for den tidlige forskning i neurobiologi hos medicinalfirmaet H. Lundbeck A/S. Biokemisk er en kinase en type enzym, der har stor relevans inden for flere terapeutiske indikationer såsom Parkinsons sygdom. På dette begyndelsesstadie handler det for Lundbeck om først og fremmest at finde ud af, om det overhovedet er muligt at lave et lægemiddel der kan påvirke det 20 pharma september 2014
Sådan defineres små molekyler Det er normalt under 500 g/mol. Det er hverken et peptid, protein, DNA eller andre biologiske former. Danske biologiske farmavirksomheder Novo Nordisk Genmab Pharma Nord Zealand Pharma Ferring Pharmaceuticals Orphazyme Novozymes Topotarget Symphogen Biogen Idec Proteinmolekyle identificerede target eller gøre et target drugable, som det hedder hos Lundbeck. Finder holdbare idéer Lundbeck undersøger både nye targets, selskabet selv finder, og de forsøger at validere eksisterende viden om kendte targets.»vi undersøger, om vi kan opnå den ønskede cellulære effekt ved at påvirke et givent enzym eller protein. Men nogle gange smider vi idéen ud allerede på dette forskningsstadie, fordi vi vurderer, at det ikke er drugable,«siger Karina Fog. Først to forskellige veje Når forskerne har besluttet, om det protein, de ønsker at påvirke, skal rammes med et lille molekyle eller et protein, er der forskellige strategier for, hvordan de finder de bedste udgangspunkter.»hvis target eksempelvis er en kinase, og man vil ramme det med et lille molekyle, der hæmmer kinasen, laver forsker- ne et simpelt biokemisk assay på kinasen. Herefter screener de alt mellem få tusinde til flere hundredtusinde stoffer fra vores bibliotek for at finde nogle brugbare kemiske strukturer, som vi så kan ændre på for at få et mere potent molekyle med de fysiske og kemiske egenskaber, vi ønsker,«fortæller Karina Fog. Hvis man derimod vil ramme kinasen med et biologisk stof såsom et antistof, er fremgangsmåden en anden. Her vil man først immunisere mus med targetproteinet. Ved den metode skaber man antistoffer mod proteinet.»på den måde får vi et panel af monoklonale antistoffer. Disse antistoffer kan så opdeles i forskellige kasser. Det kan fx gøres ud fra deres affinitet, hvilken del af deres target de genkender og deres effektivitet i cellemodeller.«derefter samme spor Når de rigtige stoffer er fundet, er fremgangmåden i udviklingen i princippet ens, hvad end man arbejder med store eller små molekyler. Det vigtigste er, at man vælger relevante modelsystemer. Det kan være modelsystemer, som kan fortælle, om stoffet kommer ind i cellen og påvirker dets target, eller om stoffet krydser blod-hjernebarrieren i rotter eller mus. Det kan også være modelsystemer, der er udviklet til at gengive karakteristika ved sygdommen, fx. misfoldning af specifikke proteiner, dysfunktion i kommunikation mellem nerveceller eller celletab.»de sygdomsrelevante cellemodeller og dyremodeller, vi bruger, er de samme, hvad end vi tester effekten af kemiske eller biologiske molekyler,«forklarer Karina Fog og understreger:»der er dog meget store forskelle på, hvordan man udvikler henholdsvis de små og de store molekyler resten af vejen igennem, men på det tidlige udviklingsstadie er modelsystemerne ofte de samme.«pharma september 2014 21