Biomarkører (Biomarkers)

Transkript

1 Biomarkører (Biomarkers) Introduktion En biologisk markør er et pålideligt målepunkt, der kan sige noget om en persons helbred eller udviklingen i en sygdom. For eksempel om der er sygdom, en fysiologisk forandring eller respons på en behandling, eller for at få mere viden om en psykologisk (mental) tilstand. En biomarkør kan være indholdet af glukose i blodet, som bruges i diabetesbehandling, eller et scanningsbillede af hjernen, som giver information om udviklingsstadiet af multipel sclerose. Biomarkører anvendes inden for mange videnskabelige fag, og de anvendes på forskellige måder på de forskellige trin i udviklingen af lægemidler. Biomarkørernes nøjagtighed varierer. Derfor er ikke alle biomarkører egnede til udvikling af lægemidler. Biomarkører kan bruges til at måle: Normale biologiske processer i kroppen (hjerterytme, blodtryk og temperatur) Sygdomsprocesser (patologiske processer) i kroppen, for eksempel sygdomsstadiet En persons respons på en behandling eller et lægemiddel Her er nogle eksempler på biomarkører: Biologiske stoffer ( biokemiske stoffer ) såsom enzymer (biologiske stoffer, der forårsager forandringer i kroppen), som kan findes i blodet eller i vævsprøver (bruges ofte ved kræft) Genetiske forandringer (DNA) Billeder til medicinsk brug såsom billeder fra MR-scanning (magnetisk resonansscanning) eller røntgen Formål med brug af biomarkører Der er to formål med at bruge biomarkører ved udvikling af lægemidler: 1. Forbedring af processerne i udviklingen af lægemidlerne

2 At udføre kliniske forsøg for at måle patienternes respons på en behandling. Hvis det ikke er muligt at måle responsen direkte, kan biomarkører være en alternativ vej til måling af udfaldet (de fungerer som surrogatendepunkter). Fordelene ved at bruge validerede biomarkører som surrogatendepunkter er blandt andet: Det giver mulighed for at måle dem tidligere, nemmere eller hyppigere og med større nøjagtighed. Det kan være nemmere at undgå påvirkning fra andre behandlinger og at reducere prøvemængden. Desuden kan forskerne tage beslutninger hurtigere. Brug af biomarkører som surrogatendepunkter har betydelige etiske fordele ved sygdomme med en dårlig prognose. Et godt eksempel på brug af en biomarkør som surrogatendepunkt kommer fra udviklingen af antiretrovirale lægemidler mod HIV og AIDS. Tidligere ville de medicinske studier have taget udgangspunkt i faste kliniske endepunkter som HIV-infektionens progression til AIDS og/eller patientens overlevelse. Nu kan man bruge celleforandringer (f.eks. indholdet af såkaldte CD4-lymfocytter) og forandringer i indholdet af HI-virussets RNA i plasma som surrogatendepunkter. 2. Tilpasning af behandlingen til den enkelte patient Forskning i biomarkører hjælper til at forbedre mulighederne for at forudsige en persons sygdomsrisiko, hvordan en eventuel sygdom vil forløbe efter diagnosticeringen, og hvordan den individuelle respons vil være på et lægemiddel. Dette vil give mulighed for mere sikre og effektive behandlingsbeslutninger. Eksempel: Blodsukkerniveauet hos en patient kan bruges til at holde øje med, om patienten responderer på en diabetesbehandling MR-scanning (magnetisk resonansscanning) af en patients hjerne kan bruges til at monitorere, hvordan sygdommen multipel sclerose udvikler sig. Desuden opdager og bruger forskerne hele tiden mange nye biomarkører, når de udvikler nye lægemidler. Mange af disse anvender genetik (analyser af forandringer på genniveau), proteomics (analyser af forandringer på proteinniveau) og/eller metabolomics (analyser af forskelle i kemiske molekyler, der spiller en vigtig rolle i kroppens/cellens funktion.) Biomarkører i udvikling af lægemidler Cancerforskningen (onkologi) var et af de første områder, hvor man begyndte at bruge disse biomarkører. Biomarkørerne bruges til at udføre eksploratoriske forsøg med lægemidler mere effektivt (eksploratoriske forsøg er tidlige forsøg og forsøg i fase II, der undersøger, om der er sammenhæng mellem dosis og respons - proof of concept). Kun et begrænset antal biomarkører kan bruge til kliniske endepunkter i et bekræftende forsøg (forsøg på sene stadier, fase III). Biomarkører kan bruges i forsøg på sene stadier i kombination med kliniske resultater (kliniske endepunkter). Side 2 af 5

3 Det kan forekomme, at kun en lille del af patienterne responderer på visse lægemidler. Det er vigtigt at udpege disse patienter til kliniske forsøg ved hjælp af biomarkører. Anvendelsesmåder og fordele ved biomarkører til udvikling af lægemidler Tilhørende diagnostiske test Tilhørende diagnostiske test valideres og godkendes til at blive sendt på markedet sammen med et nyt lægemiddel. Disse test kan være en hjælp til at: Udvælge de patienter, som sandsynligvis vil respondere på et lægemiddel. Udelukke de patienter, der sandsynligvis vil få bivirkninger. Fastsætte den optimale dosis for en patient. Mange virksomheder, der udvikler målrettede behandlinger mod kræft, er også begyndt at overveje de mulige fordele ved at udvikle diagnostik, der matcher den pågældende behandling. Tendensen går mod at udvikle lægemidlerne og de tilhørende diagnostiske test sammen i stedet for at udvikle dem hver for sig i separate forløb. Lægemidler I hvert trin i udviklingen af et nyt lægemiddel vil mange af de kemiske forbindelser, der undersøges, ikke bestå testen, og man går ikke videre med dem. Biomarkører giver mulighed for at øge effektiviteten i udviklingen af lægemidler. Øget tempo i kliniske forsøg Biomarkører kan bruges til hurtigere og oftere at opdage en effekt (eller mangel på effekt), end hvis man kun anvender et klinisk endepunkt. Eksempel: o I de tidlige faser af et klinisk forsøg med en behandling mod psoriasis anvendte man et panel af biomarkører. Panelet bestod blandt andet af biomarkørerne "epidermal tykkelse" (tykkelsen af det yderste hudlag) og niveauet af aktivitet i adskillige gener. Begge biomarkører blev målt i vævsprøver. Strømlining af kliniske forsøg Biomarkører bruges til at finde de patienter, der er mest egnede til en behandling. Helt konkret kan biomarkører i gener bruges til: o At finde patienter med en bestemt undertype eller sværhedsgrad af en sygdom. o At udelukke patienter, der har øget risiko for alvorlige bivirkninger - for eksempel risikerer melanompatienter, at deres tilstand forværres, hvis deres tumorer ikke har en bestemt mutation i et gen, der kaldes BRAF, og de behandles med kinasehæmmere. o At finde patienter med gode chancer for at få gavn af et bestemt lægemiddel. Side 3 af 5

4 Bedre forståelse Biomarkører kan give bedre forståelse af, hvordan nye lægemidler virker, og kan føre til udvikling af nye måder at udvikle lægemidler på både i den prækliniske og den kliniske fase. Bedre etik ved rekruttering til forsøg Biomarkører kan bidrage til at udelukke mennesker, der ikke vil få gavn af at indlede en behandling, hvorved der opnås en etisk fordel. Bedre overvågning af forsøg og afslutning af unyttige forsøg før tid Biomarkører kan bidrage til at afgøre, om et forsøg skal afsluttes før tid, hvis forsøget ikke vil gavne de patienter, der deltager i forsøget. Øget tempo i godkendelsesfasen En virksomhed, der har udviklet et lægemiddel med en positiv effekt, kan få markedsføringstilladelse tidligere ud fra informationen fra biomarkørerne, så lægemidlet hurtigere kan ordineres til de patienter, der vil have gavn af det. Udfordringer ved brug af biomarkører til udvikling af lægemidler Efterhånden som brugen af biomarkører til lægemiddelforskning bliver mere udbredt, står virksomhederne over for nye tekniske, lovgivningsmæssige og etiske udfordringer. Tekniske udfordringer De biomarkører, der bruges i kliniske forsøg, skal valideres gennem videnskabelig evidens for at sikre, at testen med biomarkøren er tilstrækkeligt præcis, pålidelig, sensitiv og specifik. At sikre at biomarkøren er valid (pålidelig) som målepunkt. Hvis en bestemt biomarkør for eksempel skal bruges til at forudsige, hvad sværhedsgraden af en sygdom bliver, er der så tilstrækkelig evidens for denne biomarkørs såkaldte prædiktive værdi? IT-systemerne til datahåndtering og dataanalyse skal være pålidelige og hurtige, for at de kan håndtere den mængde data, der genereres. Alle målinger med biomarkører skal være korrekt sammenkædet med hver enkelt patient. I de tilfælde, hvor lægerne skal anvende en tilhørende diagnostisk test, inden et nyt lægemiddel ordineres, kan der være behov for at udvikle et nyt udgangspunkt for testen eller et testsæt til klinisk brug. Det vil oftest være nødvendigt at have disse værktøjer parat til brug under de store bekræftende lægemiddelforsøg (forsøgsfase III), og de skal valideres og testes for at sikre, at de er nøjagtige og egnet til klinisk brug. Udfordringer i lovgivningen Side 4 af 5

5 Lovkravene for anvendelse af nyudviklede metoder, såsom brug af biomarkører til udvikling af lægemidler, er under stadig forandring. Termerne "biomarkør" og "surrogatendepunkt" dækker ikke det samme. For at bruge en biomarkør som surrogatendepunkt skal forskerne gennemføre projekter til vurdering af den direkte relation mellem biomarkøren og: Sygdommens udvikling En behandlingsintervention med et væsentligt kliniske endepunkt. Det europæiske lægemiddelagentur (EMA) har opbygget betydelig erfaring i at vurdere de potentielle fordele og begrænsninger ved biomarkører i forbindelse med godkendelsen. De forskere, der udvikler nye biomarkører, opfordres til at tage kontakt til tilsynsmyndighederne tidligt, og de kan indsende deres planer for anvendelse af biomarkører til EMA. Det kan være en kompleks og dyr proces at få valideret biomarkører, for at de opfylder lovkravene. Dette er især en udfordring, hvis hensigten med en biomarkør er at bruge den som surrogatendepunkt. Her vil myndighederne kræve et særskilt klinisk forsøg, der er designet til at teste sammenhængen mellem biomarkøren og det kliniske endepunkt. I EU er lovkravene for lægemidler og diagnostiske test forskellige. Ansøgning om licens til markedsføring af både et lægemiddel og en tilhørende diagnostisk test samtidigt gør godkendelsesprocessen endnu mere kompleks. Etiske udfordringer Mange af de etiske spørgsmål, der opstår under forskning i biomarkører, hænger sammen med opbevaringen og brugen af vævsprøver og den dermed forbundne håndtering af medicinske data om personer. Desuden er der udtrykt bredere bekymring om indvirkningen fra målrettede lægemidler (som oftest er baseret på biomarkørforskning). Da de målrettede behandlinger kun gavner den undergruppe af patienter, der responderer på dem, er udfordringen at sikre, at der udvikles lægemidler til dem, der falder uden for denne undergruppe. Industry Pharmacogenomics Working Group (2012). Understanding the intent, scope, and public health benefits of exploratory biomarker research. A guide for IRBs/IECs and investigational site staff. Hentet den 1. september 2015 fra Copyright Information: This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License. Side 5 af 5