Boksord. Fra patent til patient. Forskning og udvikling. Patentering. Præklinisk udvikling. Formulering. Produktion

Transkript

1 Boksord fra patent til patient Fra patent til patient Forskning og udvikling Patentering Præklinisk udvikling Formulering Produktion Klinisk udvikling fase 1, 2, 3 og 4 Registrering Pharmacovigilance Kvalitetssikring Markedsføring Distribution og salg Klinisk farmaci 14 pharma januar 2015

2 Underdirektør Erik Bach og farmaceutisk specialist Morten Allesø er sammen med et helt hold af Lundbeckspecialister i færd med at gøre klar til deres første, delvist kontinuerlige tabletproduktion. pharma januar

3 Boksord fra patent til patient Af Anne Cathrine Schjøtt / Foto Camilla Schiøler Kontinuerlig produktion vil give siloer baghjul Fra patent til patient Forskning og udvikling Patentering Præklinisk udvikling Formulering Produktion Klinisk udvikling fase 1, 2, 3 og 4 Registrering Pharmacovigilance Kvalitetssikring Markedsføring Distribution og salg Klinisk farmaci Fremtidens lægemiddelproduktion vil foregå ved, at råvarer hældes ind i maskinen i den ene ende, og ud af den anden ende kommer det færdigpakkede produkt. Den første sådanne ændring er allerede sket i lægemiddelindustrien, fortæller professor, som spår den kontinuerlige metode en stor fremtid. I fremtiden vil maskiner omdanne råvarer til færdigpakkede medicinalprodukter, som det eksempelvis ses hos fødevareindustrien og kemiindustrien. Dermed skippes en masse led i den klassiske lægemiddelproduktion. Omlægningen til den kontinuerlige produktion, som denne effektive metode kaldes, er dog svær og dyr. Det kræver både nye arbejdsgange hos medicinalvirksomhederne og nyt udstyr. Alligevel vurderer professor Jukka Rantanen, Institut for Farmaci på Københavns Universitet, at det bliver fremtiden for mange medicinalvirksomheder.»hvis hvert produktionsområde kan samles, og man slipper for de enkelte transportled, mellemprodukter og analyser mellem hvert led i processen, kan virksomhederne reducere produktionsomkostninger ved at mindske forbruget af råvarer og energi,«fortæller Jukka Rantanen og tilføjer:»en kontinuerlig proces er en bedre produktionsmåde. Man kan gøre processerne mere produktionsvenlige. Det er mere effektivt og hurtigere, der er færre spildprodukter, det giver økonomiske besparelser, og det gør produktionen mere grøn.«myndigheder med åbne arme Han ser en gylden fremtid inden for kontinuerlig produktion, til trods for at det i lang tid har været set som en umulighed på grund af de strenge regulatoriske krav til og overvågning af lægemiddelproducenterne.»det er en megatrend i lægemiddelfremstillingen. De fleste store selskaber forsker i kontinuerlig produktion, da mange selskaber ser fornuften i at bevæge sig væk fra de forældede og ineffektive metoder«siger han. Men det kræver mere forskning og undervisning i det på universiteterne, hvis den kontinuerlige produktion skal få mulighed for at sprede sig hos virksomhederne. Både den amerikanske sundhedsmyndighed FDA og den europæiske sundhedsmyndighed EMA har udgivet en række guidelines, der skal fremme implementeringen af nye teknologier som kontinuerlig produktion. 70 pct. af medicinalprodukterne bliver i dag fremstillet på traditionelle tabletmaskiner. Godt nok er det nyere udgaver end de førstpatenterede, men de bygger på det samme princip som den første tabletmaskine, der blev patenteret samme år, som Tivoli i København åbnede: Batchproduktion er enhedsproduktion Når forbrugeren indtager en tablet, kan der have været mange veje til dens endelige udformning. Forbrugeren bemærker det ikke, men produktionsmetoden har stor betydning for det endelige produkt. Traditionelt bliver tabletter produceret ved en batchfremstilling, hvor de enkelte led som granulering, tørring og tablettering er adskilte. Hver del af processen har sin egen analysemetode.»den klassiske produktion kan betyde, at hele batches risikerer at blive smidt ud, hvis en enkelt enhedsoperation slår fejl,«fortæller han. Den nye produktionsmetode foregår ikke på samme måde som batches, men alligevel vil virksomheder kunne afgrænse produktionen tidsmæssigt og kalde fx en dags færdigproduktion for en batch. Dermed vil man stadig i tilfælde af fejl kunne spore alle påvirkede pakninger af et givet lægemiddel. Samtidig giver den kontinuerlige produktion større mulighed for fleksible doser baseret på individuelle patientbehov. 16 pharma januar 2015

4 Den klassiske produktion kan betyde, at hele batches risikerer at blive smidt ud, hvis en enkelt enhedsoperation slår fejl Den klassiske batchproduktion I den traditionelle batchproduktion er de enkelte enhedsoperationer som granulering, tørring og tabletfremstilling fysisk adskilte fra hinanden. Det betyder, at der er transport og kvalitetsopfølgning mellem hvert enkelt led i produktionen. Blanding Komprimering Overtrækning Formaling Valsekompaktering Sigtning Operation Granulering Rute for produkt I Rute for produkt II Den nye kontinuerlige produktion Ved kontinuerlig produktion bliver råvarerne bearbejdet til det færdige lægemiddel i en samlet produktionslinje uden afbrydelse. På den måde opnår man både praktiske og økonomiske besparelser. En omlægning til denne slags produktion kræver dog, at produktionsmetoden bliver implementeret i den spæde forskning i forsknings- og udviklingsafdelingerne. pharma januar

5 fra patent til patient Af Anne Cathrine Schjøtt / Foto Camilla Schiøler Lundbeck Et skridt tættere på kontinuerlig produktion Siden 2010 har Lundbeck haft et tværfagligt fokus, som danner rammen om en ny produktionsplatform, hvor råvarer bliver lavet til en tabletgranulat uden afbrydelse. Dermed forenkles fremstillingsprocessen og muliggør kontinuerlig produktion i fremtiden. Fra patent til patient Forskning og udvikling Patentering Præklinisk udvikling Formulering Produktion Klinisk udvikling fase 1, 2, 3 og 4 Registrering Pharmacovigilance Kvalitetssikring Markedsføring Distribution og salg Klinisk farmaci Danmarks største producent af småmolekylemedicin, Lundbeck, har siden 2010 forsket i en kontinuerlig produktionsplatform. Virksomheden har nu den første tablet, som baserer sig på den nye teknologi, i fase 3-forsøg. Forskergruppen bag mener, at den nye fremstillingsmetode, der inkluderer alle afdelingerne på tværs af Lundbeck, både har optimeret forskningsprocessen og fremstillingsprocessen.»tidligere oplevede vi, at forskerne i forsknings- og udviklingsafdelingen tog en beslutning tidligt i forløbet, som ville få betydning for alle de andre afdelinger senere i udviklingsforløbet. Nu sørger et team på tværs af afdelingerne for, at projektet er tilrettelagt mest optimalt fra start med hensyn til alle faglige områder,«fortæller Erik Bach, underdirektør, bulkproduktion, Lundbeck. Nyt fokus fra begyndelsen Fordi kontinuerlig produktion ikke har været med i tankerne fra start i udviklingen af ældre produkter, er det vanskeligt for medicinalproducenter at ændre produktionen af disse til en kontinuerlig proces. Derfor glæder det for både forsknings- og produktionsenheden, at der nu er et tværfagligt samarbejde, som sikrer lægemidlerne den rette start.»en beslutning kunne tidligere tage flere uger før godkendelse, nu kan det samme afklares på få dage, da meget af den fremstillingstekniske viden allerede er inkorporeret i bestemmelserne for platformen. Det guider forskerne i deres valg. Når samspillet mellem tabletformulering og procesteknologi er beskrevet i en platform, gør det også, at vi bevæger os væk fra det subjektive valg af procesteknologi og i stedet gør det på bagrund af bred, faglig viden i virksomheden,«forklarer farmaceutisk specialist Morten Allesø, Pharmaceutical Technology & Innovation, Lundbeck. Ens hjælpestoffer letter processen Lundbecks tabletter er især lavdosisprodukter (typisk mindre end 20 pct. lægemiddelstof i tabletten). Derfor består en tablet for en stor del af hjælpestoffer. Da hjælpestofferne i flere af Lundbecks medicinske præparater ofte er ens, kan Lundbeck i grove træk lave den samme proces for flere nye produkter fremadrettet.»men vi skal væk fra vådgranulering og hen til tørgranulering (roller compacti- 18 pharma januar 2015

6 Rollercompactoren sættes i gang Opsamling af flager af komprimeret indgangspulver lige inden de rives i stykker til at give det endelige granulat. Flagerne bruges til teknisk måling Opsamling af granulat under kørsel on) for, at man kan skabe det første led i den kontinuerlige proces,«forklarer Morten Allesø. På nuværende tidspunkt er tabletproduktionen af en nuværende fase 3-lægemiddelkandidat kun semikontinuerlig. Først sker tørgranuleringen, hvorefter der er fysisk transport forud for den traditionelle tabletproduktion. Dette er et skridt mod fremtiden, hvor Lundbeck forventer at gå fra batch-operation til et mere kontinuerligt setup, hvor granulatet fra roller compactoren fødes direkte ned i tabletmaskinen. Ingen gammel medicin på nye flasker Når den nye produktionsform er både billigere, mere effektiv og energibesparende, bør alle produktioner flyttes over på den nye metode. Men det afviser Lundbeck er en mulighed.»man tager ikke bare et eksisterende produkt baseret på vådgranulering og flytter fra batch- til kontinuerlig produktion,«siger Erik Bach og forklarer:»en del af de klassiske enhedsoperationer i en tabletproduktion er ikke kontinuerlige. Det gælder eksempelvis en traditionel vådgranulering. Roller compaction og tabletkomprimering derimod er kontinuerlige enhedsoperationer, men de kræver et andet valg af hjælpestoffer end produkter, der baseres på vådgranulering.«har en medicinalvirksomhed først registreret en fremstillingsproces for et produkt, er det vanskeligt at ændre den til en billigere proces. Derfor bruges den samme fremstillingsproces ofte gennem hele produktets levetid. Erik Bach understreger dog, at Lundbeck gør sig mange tanker om fremtiden, hvor de forventer en mere holistisk tilgang til fremstillingsprocesserne.»for at være innovative udfordrer vi altid den måde, vi gør tingene på. Man skal turde stille spørgsmålstegn ved alle vores processer for at være i stand til at forbedre vores produktion.«men en fuldt kontinuerlig produktion vil først blive set om mange år. Dels skal maskinfabrikanterne lave maskiner, der er fuldt kompatible med den kontinuerlige produktion, dels skal laboratorieanalyserne kunne udføres automatisk gennem produktionen, og IT-systemerne skal ændres, så de fungerer med en kontinuerlig produktion. Nu sørger et team på tværs af afdelingerne for, at projektet er tilrettelagt mest optimalt fra start. pharma januar