Behandling af sygdom i knogler og rygsøjle Kapitlet beskriver sygdom i knoglerne ved myelomatose hvordan det opstår og påvises. Endvidere gennemgås kirurgiske behandlinger af sammenfald og brud, smertebehandling samt uddybende om behandling med bisfosfonater. 8 sygeplejerske info om myelomatose
Introduktion Ved myelomatose foregår der en ukontrolleret proliferation af abnorme plasmaceller i knoglemarven, de såkaldte myelomceller. Disse myelomceller ødelægger også den normale og afbalancerede tilstand i det hårde knoglevæv, hvor knoglevæv skiftevis nedbrydes og opbygges. Dette resulterer i sygdom i knoglerne, hvilket er et af de mest almindelige symptomer ved myelomatose. Hos 70-80 % af patienterne kan der påvises sygdom i knoglevævet, når de får stillet diagnosen, og de fleste patienter vil få sygdom i knoglerne på et tidspunkt i deres sygdomsforløb. Smerter og problemer med mobiliteten gør sygdom i knoglerne til et af de mest invaliderende symptomer ved myelomatose. Her spiller sygeplejersken en vigtig rolle i forhold til at opdage, forebygge, behandle og pleje sygdom i knoglerne og derved medvirke til at optimere patienternes livskvalitet. Mekanismerne ved sygdom i knoglerne Når man er rask, foregår der en kontinuerlig proces i det hårde knoglevæv, hvor gammelt knoglevæv nedbrydes og erstattes af nyt. Denne proces igangsættes af osteoklaster, som nedbryder gammelt knoglevæv, og osteoblaster, som opbygger nyt knoglevæv. Under normale omstændigheder er denne proces i ligevægt dvs. at processen sker ligeværdigt med opbygning og nedbrydning i lige høj grad, således at knoglemassen og knogletætheden forbliver konstant. Huskeregel til at adskille de 2 celletyper: Osteoklaster k - for klasker ned = nedbryder Osteoblaster b - for bygger op = opbygger Ved myelomatose bliver den normale balance af knoglevækst og -reparation afbrudt, hvilket medfører tiltagende nedbrydning af knoglevævet (Figur 1). Figur 1. Processen i knoglerne ved myelomatose
Processen igangsættes af myelomcellerne, der fæstner sig til stromacellerne i knoglemarven. Stromacellerne er knoglemarvens egne celler, som den er bygget af, og som beklæder indersiden af knoglemarven. Denne binding medfører, at stromacellerne begynder at producere osteoklast-aktiverende faktorer, herunder cytokiner. regel et karakteristisk udseende, der kaldes Swiss cheese (i Danmark også kaldet mølædt struktur ), som kan ses på Figur 2. Figur 2. Osteolytiske læsioner (omkranset af rødt) på røntgenbillede af patient med sygdom i knoglerne. Disse inkluderer cytokiner såsom: l Insulin-lignende vækstfaktor (Insulin-like growth factor - IGF) l Tumor vækstfaktor (Tumour growth factor - TGF) l Fibroblast vækstfaktor (Fibroblast growth factor - FGF) l Interleukin-1 og 6 (IL-1 og IL-6) Cytokinerne forårsager en øget knoglenedbrydning, som udføres af de specialiserede celler - osteoklasterne. Derved reduceres mængden af normalt knoglevæv, og der frigives cytokiner i stort antal, bl.a. IL-1ß og IL-6, som igen stimulerer proliferationen af myelomceller. Cytokinet IL-6 er en vigtig vækstfaktor for det normale immunsystem. Hos raske stimulerer IL-6 til vækst og modning af normale B-celler, som bliver til antistof-producerende plasmaceller i knoglemarven. Men IL-6 er også det vigtigste cytokin, der fremmer vækst af myelomceller og forhindrer apoptose af myelomcellerne (programmeret celledød). Som en konsekvens heraf bliver der produceret flere myelomceller, som igen fører til yderligere knoglenedbrydning en ond cirkel opstår. Man ved, at stromacellerne producerer mere IL-6 ved myelomatose end under normale omstændigheder. Man ved også, at IL-6 har betydning for myelomcellers resistens overfor visse stimuli, der ellers kunne medføre cellens død, ligesom IL-6 også spiller en afgørende rolle i forbindelse med myelomcellers respons på kemoterapi. Påvirkningen fra sygdom i knoglerne Processen ved myelomatose medfører altså tab af knoglevæv. Dette kaldes osteo-peni. Hvis knoglemassen bliver så sparsom, at skelettet mister sin styrke, og risikoen for knoglefrakturer stiger, er der opstået osteoporose (knogleskørhed). Hos myelomatosepatienter er der ofte også lokaliserede områder med knogledestruktion, osteolytiske læsioner. Disse viser sig hyppigt som huller på røntgenbilleder og har som Tab af knoglevæv resulterer i knoglesmerter og skelet-abnormaliteter. Knoglesmerter findes på diagnosetidspunktet hos mere end 2/3 af patienterne, og ca. 80 % vil udvikle skelet-abnormaliteter. Sygdom i knoglerne manifesterer sig hyppigst midt i eller nederst i ryggen, i hofterne og i ribbenene. De lange rørknogler i arme og ben kan også blive involverede, men det er alt i alt meget forskelligt, hvor og i hvor stor udstrækning sygdom i knoglerne optræder hos den enkelte patient. Sygdom i knoglerne kan forårsage mindre frakturer i rygrad eller ribben, som igen medfører smerter og generel utilpashed. Smerterne forstærkes hyppigt ved bevægelse, og hos patienter med udtalt knoglesygdom kan der opstå særdeles stærke smerter og bevægeindskrænkning. Knoglesygdom kan medføre såkaldte patologiske frakturer, hvor der opstår brud uden ydre påvirkning. I den svækkede rygrad kan der forekomme kompressionsfrakturer, hvor hvirvlerne kollapser pga trykvirkningen. Derved opstår en forkortelse af rygraden, en større bøjning af den (kyfose) og evt. tryk på spinalkanalen. Ved tryk ind på spinalkanalen og dermed nerverne kan pa-
tienten opleve symptomer som føleforstyrrelser og snurrende fornemmelser i ekstremiteter - i værste fald paralyse, hvor der er behov for omgående iværksættelse af behandling. Formindsket højde kan medføre både vejrtræknings- og spiseproblemer pga mindre plads i brystkassen. Nedbrydning af knoglerne giver kalktab fra knoglerne og ud i blodbanen, hvorfor man får hypercalcæmi, der forekommer hos 15-30 % af patienterne ved diagnosetidspunktet. Symptomer og tegn på hypercalcæmi kan være dehydrering, kvalme, opkastning, sløvhed, obstipation og polyuri. Hjertearytmier kan opstå, fordi calcium spiller en rolle i funktionen af hjertets ledningsnet. Nyreinsufficiens kan forekomme pga. dehydrering og kalkaflejringer i nyrerne. Endelig skal siges, at hypercalcæmi sædvanligvis er forbundet med stor tumorbyrde. Man kan ved røntgen få fremstillet knoglerne visuelt og f.eks. også se, hvor der er risiko for fraktur. Røntgenundersøgelser har dog også sine begrænsninger. Følsomheden er ikke den største, fordi røntgen kun kan vise osteolytisk knoglesygdom, hvor mindst 30 % af knoglevævet er tabt. På røntgenbilleder kan man heller ikke få et tilstrækkeligt indblik i formindskelse af selve knogletætheden, og røntgen undersøgelser er ikke særlig specifikke, f.eks. i forhold til at skelne myelomatose fra differentialdiagnoser. Figur 3. Røntgenbillede, som viser en typisk osteolytisk læsion i overarmsknoglen (radius) hos en nydiagnosticeret patient med myelomatose. Diagnosticering af sygdom i knoglerne En af de bedste og enkleste måder at opdage og holde øje med sygdom i knoglerne er kommunikation med patienterne for at finde ud af, om der tilkommet nye symptomer eller ændring i deres tilstand - især hos de patienter, der er symptomfrie ved sygdomsdebut, men som får symptomer over tid. Undersøgelse for knoglesygdom Udbredelsen af knoglesygdom er vigtig i forbindelse med stadieinddeling og prognose. Man undersøger for udbredelsen ved billeddiagnostik. Den mest anvendte undersøgelse er røntgen af hele skelettet eller dele af skelettet. Scanninger som CT- og MR-scanning benyttes også i enkelte tilfælde. Røntgenundersøgelse Røntgen af skelettet er en standardundersøgelse i forbindelse med, at diagnosen stilles (se Figur 3). Der er en klar sammenhæng mellem udbredelsen af sygdom i knoglerne og tumorbyrden. Røntgenundersøgelser kan kategoriseres som simpel radiografi, de kan laves på alle hospitaler og giver mulighed for at gennemlyse store dele af skelettet meget hurtigt, let og på et hvilket som helst tidspunkt. CT-scanning CT-scanning er mere følsom end røntgenundersøgelser i forhold til at kunne påvise små lytiske læsioner (Figur 4). CT-scanning kan også give mere eksakt viden om områder, som ser suspekte ud på almindelige røntgenbilleder eller områder, en patient har symptomer fra, men som ser normale ud på røntgenbillederne. Endvidere kan CT-scanning fremstille områder af kroppen, som normalt ikke lader sig fremstille særlig godt eller tydeligt ved simpel radiografi såsom costae og sternum. CT bruges desuden i planlægningen af strålebehandling og kirurgiske indgreb.
Figur 4. CT-scanning af rygraden, som viser sygdomsinvolvering i hele rygraden. Læsionerne, som er vist med pile, kunne ikke ses på røntgenbillede. Figur 5. MR-scanning af rygraden, som viser infiltration af myelomatose i hele rygraden. Læsionerne, som er vist med pile, kunne ikke ses på røntgenbillede. MR-scanning MR-scanning kan bruges til at vurdere graden af involvering i bløddele fra myelomatose, specielt hvor der er mulighed for påvirkning af spinalkanalen. Den kan skelne mellem sammenfald af hvirvler i ryggen, som skyldes myelomatose, og sammenfald, der skyldes benign osteoporose (Figur 5). Nyere billeddiagnostik Nyere billeddiagnostik, som er under udvikling til brug ved myelomatose, er: l MIBI-scanning l PET/CT-scanning (Hybrid-scanning) En MR-scanning fremstiller unormale områder som mørkere end normalt. En unormal MR af ryggen kan forudsige noget om sandsynligheden for brud, når man sammenligner med MR-scanning af ryggen hos normale. MR-scanning kan også give information om selve knoglemarvens tilstand, idet visse fund ved MR kan have betydning for forudsigelser omkring prognosen om sammenhængen mellem fokale og diffuse fund ved scanningen, koblet sammen med forudsigelser om tumorbyrden. MIBI-scanning MIBI-scanning er en alternativ nuklear-scanning, hvor der anvendes et tumor-søgende sporstof (Tc-99m sestamibi) til at identificere aktiv sygdom. Der forefindes flere publicerede undersøgelser om brugen af MIBI end brugen af PET ved myelomatose, men undersøgelsen foregår endnu ikke ret mange steder. Evidensen fra de forskellige studier med MIBI peger på, at optagelsen af det tumor-søgende sporstof kan kædes sammen med udbredelsen af sygdom, scanningen har en høj følsomhed og er meget specifik omkring fremstillingen af knoglelæsioner ved myelomatose. Der er dog endnu ikke tilstrækkelig evidens til at anbefale den som rutineundersøgelse ved myelomatose, og de nuværende guidelines anbefaler, at MIBI kun foretages for nuværende, hvis det foregår i et forskningsprojekt.
PET/CT-scanning (Hybrid-scanning) En anden billeddiagnostisk undersøgelse er Hybrid-scanning (ofte kaldet PET/CT-scanning), hvor PET og CT kombineres. Denne undersøgelse kan fremstille billeder, som monitorerer antallet af områder med tumoraktivitet (ved at anvende PETteknik), og som påviser mere detaljerede strukturændringer i sådanne områder, f.eks. i forbindelse med knoglelæsioner (ved at anvende CT-teknik) i ét scanningsbillede. Derved maksimeres fordelene ved hver af de to scanningstyper. Der er evidens for, at brugen af PET/CT medfører hurtigere diagnosticering af sygdom i knoglerne og en mere præcis fastlæggelse af plasmacytomer. Det er dog ikke alle hospitaler, som kan udføre disse ovenstående nye scanninger, hvilket betyder, at de metoder, der anvendes til at påvise knoglesygdom, kan være forskellige fra hospital til hospital. Monitorering af sygdom i knoglerne Osteolytiske knoglelæsioner hos myelomatosepatienter heler kun sjældent op, selvom man behandler sygdommen. Derfor kan almindelige radiografiske undersøgelser ikke rigtigt bruges til at evaluere behandlingsresponset - især ikke, hvis de foretages med meget korte intervaller imellem. En radiologisk undersøgelse af hele skelettet kan være udmattende og smertefuld for patienterne, og det må også nævnes, at udsættelse for røntgenstråling m.m. kan udgøre en potentiel risiko for patienterne i forhold til at udvikle en (anden) malign sygdom. CT eller MR kan bruges til at følge forløbet af individuelle læsioner, eksempelvis efter lokal stråleterapi. PET-scanning kan evt. bruges til at klarlægge tilbageværende sygdom efter behandling. Nogle simple måder/metoder, som er non-invasive og ikke koster noget, sammenholdt med mange andre undersøgelser, er l at spørge ind til, hvordan patienterne klarer deres hverdagsliv l at se på patienten for at observere for (tiltagende) bøjning af rygraden l at måle patientens højde regelmæssigt og føre optegnelser af dette, som kan sammenlignes l at observere og evaluere, om der opstår nye symptomer Behandling af sygdom i knoglerne Behandling af sygdom i knoglerne inkluderer behandling af knoglesmerter og brug af bisfosfonater for at reducere tab af knoglevæv. Behandlingen kan først begynde, når et problem er erkendt, hvorfor det er vigtigt at tilskynde og opmuntre patienterne til at fortælle om deres symptomer og være ærlige omkring den påvirkning og graden af samme, det har på dem og deres liv. Her kan det være relevant at anvende redskaber til f.eks. at måle smerteintensitet. Smertekontrol Smerter, der stammer fra sygdom i knoglerne, hos patienter med myelomatose kan være såvel lokaliserede som diffuse. Der er derfor behov for dels systemisk virkende analgetika og dels lokaliseret behandling i form af f.eks. et kirurgisk indgreb eller strålebehandling af et lokalt område. Ved at behandle selve sygdommen i kroppen succesfuldt reducerer man også smerterne, hvorfor kemoterapi er en af hovedkomponenterne i at behandle knoglesmerter. Det er værd at huske på, at inflammatoriske forandringer, som skyldes infektion, kan give en falsk positiv PET-scanning. Derfor anbefales det, at patienter ikke får foretaget PET-scanning før tidligst 4 uger efter kemoterapi og 3 måneder efter strålebehandling. Sygeplejersker spiller en vigtig rolle i forhold til at observere patienternes grad af involvering af sygdom i knoglerne. Smertekontrol er i høj grad knyttet til den enkelte patients ønsker og behov og må derfor håndteres under hensyntagen til dette. Den måde, en patient beskriver sine smerter på, er af afgørende betydning for, hvilken strategi man vælger og er en vigtig del af processen for smertekontrol.
Systemiske analgetika Systemiske analgetika bør gives under hensyntagen til den intensitet, smerten optræder med, hvor man anvender WHO s smerte-stige - World Health Organisation (Figur 6). Figur 6. WHO s smerte-stige Tabel 1. Behandling med analgetika til patienter med myelomatose Smith et al, Br J Haematol 2006; 132(4): 410-451 Analgetika Eksempler på dosis Kommentarer Simpelt Paracetamol 1 g Anvendes til non-opioid 4-6/døgn milde til moderate smerter Svagt opioid Kodein 8mg/ Effektive ved Paracetamol 500 mg moderate smerter (ex Pinex Comp) x 2 Obs obstipation hver 6. time Kodein eller Obs ved dihydrocodein nyreinsufficiens 30-60 mg/døgn British Committee for Standards in Haematology (BCSH) har publiceret guidelines for behandling af smerter ved myelomatose. Disse ses i Tabel 1. Stærkt Morfin 5-10 mg Effektivt ved (naturligt) pr os x 4/døgn moderate til opioid stærke smerter Obs obstipation, døsighed og konfusion Syntetisk Oxycontin (oxycodon) Samme som opioid pr os eller Fentanyl ovenfor Plaster Hvis behandlingen af sygdommen er succesfuld, falder behovet for smertestillende ofte. Alle opioider medfører risiko for obstipation, som dog kan kontrolleres med laksantia. Mange patienter frygter at blive afhængige af morfin, men den medicinske brug af disse midler er sjældent forbundet med afhængighed. Andre midler udover analgetika kan også være brugbare. Amitriptylin, carbamazepin og gabapentin kan lindre neurogene smerter, og kortikosteroider kan afhjælpe knoglesmerter, hvis man har udbredt sygdom. Lokal strålebehandling Lokal strålebehandling kan medføre en effektiv og hurtigt indsættende smertelindring ved sygdom i knoglerne. Man anvender en lav stråledosis, og som følge deraf er der
også kun en mindre grad af bivirkninger. Der kan således være mulighed for igen at give strålebehandling på det samme område, hvis der igen opstår smerter. En enkelt behandling med 8 GY (gray) er, hvad man hyppigst anbefaler ved forsøg på smertelindring. Stråleterapi kan også fremme heling af frakturer i de lange rørknogler. Man bør være forsigtig ved strålebehandling hos patienter med smerter eller skrøbelige knogler. Det kan anbefales at briefe personale i strålebehandlingen om at udvise ekstra forsigtighed ved lejring af patienten m.m. samt bede patienten om at tage smertestillende medicin forud for strålebehandlingen. Percutan vertebroplastik bør dog kun udføres af læger med ekspertise i denne behandling. Figur 7. A. En ryghvirvel-fraktur, der skal repareres B. En nål indføres i den pågældende hvirvel under røntgengennemlysning C. Via nålen injiceres hurtigtørrende knoglecement for at understøtte det omgivende knoglevæv og forhindre yderligere kollaps D. Når cementen har sat sig, holder det hvirvlen på plads Kirurgisk indgreb Kirurgi kan anvendes til at stabilisere og styrke områder i knoglerne med eksempelvis skruer, hvor der er fraktur eller risiko for fraktur. Vertebrale sammenfald eller kompression fra rygraden kan også behandles kirurgisk ved minimale kirurgiske indgreb. Percutan vertebroplastik Percutan vertebroplastik er en relativt ny operationsteknik. Her injicerer man en syntetisk knoglecement ind i hvirvler i ryggen, som er skredet sammen. Derved bliver hvirvlerne stabiliseret og styrket, hvilket hurtigt reducerer patientens smerter. Percutan vertebroplastik udføres hyppigt på ambulant basis og i lokalbedøvelse, hvor patienten bliver udskrevet få timer efter indgrebet. I gennemsnit tager det ca. 1 time for hver vertebra, som bliver repareret, og man kan arbejde i flere hvirvler på samme tid. Ved hjælp af gennemlysning kan en øvet kirurg indsætte en eller to nåle i den ødelagte hvirvel igennem huden på ryggen. En lille smule knoglecement bliver derefter sprøjtet ind i hvirvlen, og efterhånden, som det størkner, vil det styrke og stabilisere frakturen (Figur 7). Denne procedure er efterhånden almindeligt anerkendt til patienter, hvis smerter ikke responderer på de mere konservative metoder til smertebehandling. De fleste data, der omhandler resultater af denne type indgreb, stammer dog fra patienter med osteoporose og ikke myelomatose. De fleste af disse patienter fortæller om en markant lindring i deres smerter, endog startende inden de har forladt hospitalet, mens forbedringen for andre patienter sker mere gradvist. Smertelindring er blevet påvist hos 58-97 % af patienterne. Et studie påpegede, at 93 % af patienterne havde opnået forbedring, hvad angår mobiliteten, og at 100 % af patienterne var meget tilfredse med indgrebet og gerne ville have det foretaget igen. Percutan vertebroplastik anses for at være et ret sikkert indgreb, hvor komplikationer er usædvanlige. Selvom en undersøgelse viste cement-lækage hos 27 % af patienterne, var det kun nødvendigt at udføre et nyt indgreb hos 1 % af patienterne.
Patienterne kommer sig hurtigt efter indgrebet, og de fleste er i stand til at genoptage deres sædvanlige aktiviteter efter få dage. Anstrengende aktiviteter bør dog undgås i ca. 6 uger efter indgrebet. Selvom Percutan vertebroplastik er effektivt i forhold til at reducere patienternes smerter, gendanner det ikke tabt højde, forårsaget af vertebralt sammenfald. Eksperters holdning til vertebroplastik er overvejende positiv, selvom der også er nogle, der er bekymrede for, at der efterfølgende kan risikere at ske yderligere frakturer højere oppe i ryggen, ligesom nogle eksperter er af den opfattelse, at vertebrale frakturer alligevel heler op af sig selv over tid. Figur 8. A. Gennem to små incisioner laver lægen et par snævre kanaler ind i den læderede hvirvel og isætter to balloner B. Ballonerne bliver forsigtigt pustet op med henblik på, at hvirvlen skal vende tilbage til dens oprindelige position. Bagefter suges luften ud af ballonerne, og de fjernes, efterladende sig et hulrum inde i knoglen C. Caviteten fyldes med hurtigtørrende knoglecement, som understøtter det omgivende knoglevæv og forhindrer yderligere kollaps D. Når cementen har sat sig, holder det hvirvlen på plads Ballon kyfoplastik Patienter, som har kyfose (unormal krumning af rygraden) har en forøget risiko for at få flere vertebrale frakturer, som over tid vil gøre deformiteten af ryggen og smerterne meget værre. Hos nogle patienter kan kyfose medføre nedsat appetit pga meteorisme og/eller tarmobstruktion. Ballon kyfoplastik har til formål at korrigere kyfosen og derved bedre knoglesmerterne og mobiliteten. Den er en anden relativt ny operationsteknik, der alt i alt sigter mod at styrke og stabilisere kollapsede hvirvler. Ligesom i vertebroplastik handler kyfoplastik om at injicere knoglecement ind i den ødelagte vertebra i lokalanæstesi, og også her kan man behandle flere hvirvler i samme arbejdsgang. Der bores en kanal ind i de afficerede hvirvler og et ballonlignende, oppusteligt hylster placeres inde i kanalen. Den fyldes langsomt med luft, indtil den normale højde på hvirvlen er gendannet, eller ballonen har nået sin maksimum-størrelse. Luften suges ud igen, ballonen fjernes, og derefter fyldes caviteten med knoglecement, som hurtigt størkner, hvorved hvirvlens bærekraft er genetableret (Figur 8). I lighed med vertebroplastik kan de fleste behandlinger med kyfoplastik foretages ambulant i lokalanæstesi. Studier fra 2006 med patienter med osteoporose, som fik foretaget ballon kyfoplastik, viste forbedringer i forhold til smertescorer, sammenlignet med en kontrolgruppe efter en 24-måneders follow-up periode. Der er dog også en undersøgelse, hvor en gruppe patienter blev evalueret 2 år efter indgrebet, og hvor der ikke var nogen signifikant forskel mellem patientgruppen og kontrolgruppen. De mest almindelige komplikationer ved ballon kyfoplastik er cement-lækage (7-11 %) og post-operative frakturer (18-23 %). Vurdering af egnethed til plastik-operation Ikke alle patienter kan tilbydes percutan vertebroplastik eller ballon kyfoplastik. Figur 9 viser en måde at adskille egnede fra ikke-egnede, når man skal beslutte, hvem der skal tilbydes indgrebet.
Figur 9. Vurdering af egnethed til percutan vertebroplastik eller ballon kyfoplastik Tabel 2. En opsummering af fordele og ulemper ved percutan vertebroplastik og ballon kyfoplastik Percutan vertebroplastik Ballon kyfoplastik Fordele Ulemper Fordele Ulemper Kan udføres Komplikationer Kan udføres Komplikationer i lokal- kan opstå inkl. i lokal- kan opstå bedøvelse lækage af bedøvelse inkl. lækage cement af cement Kompression Paralyse Diskusprolaps Reducerer Genopretter Reducerer Mere præcise smerter ikke højden smerter hurtigt, forbedringer, hurtigt på vertebra(e) genopretter hvad angår eller korrigerer evt. højde på mobilitet, for kyfose vertebra(e) er endnu delvist og kan ikke klarlagt korrigere for kyfose Anbefales af Kan medføre Anbefales af Langtidsførende orga- flere frakturer førende organi- komplikationisationer og sationer og ner er endnu institutioner institutioner ikke kendte Behandlingen er ikke til- gængelig alle steder Behandlingen er ikke tilgængelig alle steder Fordele og ulemper ved plastik-operationer En opsummering af fordele og ulemper ved vertebroplastik og ballon kyfoplastik ses i Tabel 2. Man skal i denne forbindelse også huske på, at disse indgreb er relativt nye. Der findes endnu ikke læger nok, som har erfaring i at udføre dem. Behandlingen tilbydes derfor ikke på alle hospitaler. Men efterhånden som flere og flere læger oplæres i disse teknikker, vil det formentlig blive tilbudt i stigende grad i fremtiden. Ikke egnet til alle patienter Ikke egnet til alle patienter Nye opdagelser indenfor knoglesygdom ved myelomatose Den nylige opdagelse af mekanismerne med RANK-RANKL- OPG på celle-plan har revolutioneret forståelsen af sygdom i knoglerne ved myelomatose og medført nye muligheder med hensyn til behandling af dette for patienterne så belastende symptom.
Interaktionen mellem RANK-RANKL-OPG ses i Figur 10. Figur 10. RANK-RANKL-OPG interaktionen International forskning er på vej med flere medikamina, som gør forsøg på at styre RANK-RANKL-OPG forbindelserne med henblik på at behandle knoglesygdom ved myelomatose. Eksempelvis Denosumab, som er et humant antistof, der angriber RANKL-proteinstoffet for at standse knoglenedbrydningen. Stoffet er næsten færdigudviklet med henblik på behandling af osteoporose, behandlings-induceret tab af knoglevæv, knoglemetastaser, myelomatose og rheumatoid arthritis. I hovedtræk er RANK en proteinreceptor, som findes på overfladen af osteoklast forstadier. RANKL er et protein, som binder sig til RANK og findes på overfladen af osteoblaster. Bindingen mellem RANK og RANKL stimulerer til produktion af osteoklaster. OPG er et protein, som udskilles af osteoblaster, og som forhindrer bindingen mellem RANK og RANKL. Interaktionen mellem disse tre proteiner er den vigtigste mekanisme, som kontrollerer balancen mellem knoglenedbrydning og -opbygning. En anden behandling, man forsker i, er udtagning af knoglemarv, hvorefter man får cellerne til at vokse udenfor kroppen med henblik på at forøge antallet af osteoblaster for efterfølgende at infundere dem tilbage i kroppen igen (á la stamcellehøst og -transplantation). Eksperimenter har vist, at de tilbage-infunderede osteoblaster bevæger sig hen til områder med osteo-peni og reparerer læsionerne. Behandling med bisfosfonater ved myelomatose Bisfosfonater er små molekyler, som binder sig til mineraliseret knoglevæv. De forhindrer osteoklasternes aktiviteter og nedsætter dermed den hastighed, hvormed knoglenedbrydning foregår (Figur 11). Figur 11. Mekanismen ved bisfosfonaters virkning Ved myelomatose er der ubalance i RANK-RANKL-OPG interaktionen. Myelomceller binder sig til osteoblasterne og stimulerer til en øget udskillelse af RANKL og en nedsat udskillelse af OPG af osteoblasterne. Det medfører, at der er mere RANKL til stede til at binde sig til RANK på osteoklast forstadierne, som igen medfører en stigning i antallet af osteoklaster. Samtidig sker der også det, at myelomcellerne udskiller mange forskellige cytokiner, som aktiverer osteoklast-funktionen, eksempelvis IL-6, IL-11, IL -1ß, TNF og bfgf, og som får proliferationen og differentieringen af osteoklast precursor celler til at stige MIP-1α, HGF og VEGF. Disse cytokiner stimulerer også til udskillelse af RANKL i knoglemarvens stromaceller og osteoblasterne. Endvidere laver myelomcellerne et overfladeprotein, der kaldes syndecan-1, som binder OPG, hvilket får RANKL niveauet til at stige. Slutresultatet af hele denne komplekse interaktion er, at proliferationen, differentieringen og aktiviteten af osteoklaster stiger, hvilket medfører osteolyse og sygdom i knoglerne ved myelomatose.
Den nuværende praksis i behandlingen af myelomatose er at bruge bisfosfonater for at forebygge knoglesmerter, hypercalcæmi og patologiske frakturer. Fordele ved brug af bisfosfonater er opsummeret herunder: l At forbedre muligheden for knogleopheling og genoprette styrken i knoglerne l At forebygge eller reducere hastigheden af yderligere ødelæggelse af knoglerne l At reducere knoglesmerter og behovet for analgetika l At forebygge og korrigere hypercalcæmi l At reducere behovet for strålebehandling l At reducere muligheden for patologiske frakturer l At forbedre patientens livskvalitet og mobilitet Klassifikation af bisfosfonater Bisfosfonater klassificeres i 2 grupper, baseret på deres molekylære struktur: De simple stoffer (molekyler) såsom clodronat samt den næste generation af mere potente sammensætninger som pamidronat og zoledronsyre, også kaldet nitrogen-indeholdende forbindelser. En gennemgang af randomiserede undersøgelser af bisfosfonat, som blev foretaget af Cochrane i 2002, viste, at stofferne reducerer forekomsten af vertebrale frakturer og smerter, men har ikke nogen målbar effekt på mortaliteten. I brugen af bisfosfonater ses anbefalinger i Tabel 3. Tabel 3. Typer af bisfosfonat Generisk navn Salgsnavn dosis og administration Fordele og ulemper Clodronat Bonefos Tabletter 1,6 g dagligt Fordele: (Boehringer Ingelheim) fordelt på to doser Oral administration Loron max 3,2 g Kun rapporteret få bivirkninger Roche Ulemper: Kontraindiceret ved moderat til svær nyreinsufficiens NB. Bruges ikke i Danmark ved myelomatose Pamidronat Pamidronatdinatrium Infusion 30 mg hver 4. uge Fordele: Hospira Gives iv iflg lokal instruks Kan planlægges til at foregå i sammenhæng Hospira Nordic med kemoterapi Ulemper: Kan kun gives som langsom infusion i stor vene Øget risiko for kæbenekrose Zoledronsyre Zometa Infusion Fordele: Novartis 4 mg hver 4. uge Kan planlægges til at foregå i sammenhæng med kemoterapi Ulemper: Kan kun gives som infusion Øget risiko for kæbenekrose
Anbefalinger til behandlingen Anbefalinger i øvrigt er: l Behandling med bisfosfonat anbefales til alle patienter med myelomatose, som har knoglepåvirkning l Pamidronat og zoledronsyre er lige effektive. Valg af middel afhænger af patienten og lægens præference l Dosis, tidsmæssig varighed af infusionen samt intervaller mellem infusionerne bør foregå, som firmaerne anbefaler, og nyrefunktionen skal kontrolleres jævnligt. Se-creatinin skal måles før hver infusion af zoledronsyre l Man bør være specielt opmærksom hos patienter med moderat til svær nyreinsufficiens ved behandling med alle typer af bisfosfonat Det er generelt accepteret, at bisfosfonater er effektive i behandlingen af knoglesygdom ved myelomatose, men det er endnu ikke helt klarlagt, hvordan man bedst anvender stofferne. Der er ingen evidens i forhold til at foretrække det ene stof frem for det andet. Fordi der således mangler specifikke anbefalinger, relaterer brugen af bisfosfonater sig til kliniske faktorer og til lægens og patientens præferencer. I Danmark anvendes bisfosfonat ikke som peroral behandling ved myelomatose for nuværende pga usikkerhed omkring virkning m.m. Almindelige bivirkninger ved bisfosfonater Bisfosfonater tåles generelt godt. Der kan opstå feber og influenza-lignende symptomer (inklusive knogle- og muskelsmerter, utilpashedfølelse og stivhed i kroppen) efter infusionen. Symptomerne lader sig relativt let behandle og forsvinder som regel efter et par dage. Sygeplejersken spiller en vigtig rolle i forhold til at observere og rapportere bivirkninger og compliance i forhold til behandlingen. Patienternes nyrefunktion skal monitoreres, hvis de får bisfosfonater, fordi der tidligere er rapporteret om komplikationer. Afhængig af graden af nyrepåvirkning kan det være nødvendigt at reducere dosis eller helt ophøre med behandlingen. Kæbenekrose Der er på det seneste opdaget en mulig forbindelse mellem bisfosfonat og øget risiko for kæbenekrose - en sjælden tilstand, hvor knoglevævet i kæben ikke vil hele op, f.eks. efter et mindre traume som tandudtrækning, og som medfører, at knoglevævet bliver skrøbeligt. Symptomerne udgøres f.eks. af smerter i kæben eller inflammation, gummer, der ikke vil hele, løse tænder eller en følelse af hævelse eller tyngde i kæben. Selvom man ikke kender grunden til den øgede risiko for kæbenekrose, har firmaerne set sig nødsaget til at advare patienter i behandling med bisfosfonater via anbefalinger om at udskyde forestående invasive tandreparationer som f.eks. tandudtrækning. Det ser ud til, at risikoen er størst ved iv-behandling med bisfosfonater, men alle patienter, som får dette middel, skal observeres for tegn på denne bivirkning. Pga uvisheden ved denne bivirkning har en tværfaglig arbejdsgruppe under DMSG (Dansk Myelomatose Studie Gruppe) bestående af hæmatologer, kæbekirurger og patologer i 2007 udfærdiget en anbefaling for profylakse og behandling af bisfosfonat-associeret osteonekrose af kæben hos patienter med myelomatose. (www.myeloma.dk) l Et tandeftersyn inkl. relevante forebyggende tiltag bør overvejes før start af behandling med bisfosfonater l Regelmæssigt tandeftersyn anbefales, mens man er i behandling med bisfosfonat l Patienter med på forhånd kendte problemer med deres tænder bør undgå invasive indgreb i tænderne, hvis det er muligt, mens de får behandling l Patienter, som udvikler kæbenekrose, bør behandles af en erfaren kæbekirurg l Det vides endnu ikke, om midlertidig afbrydelse af behandling med bisfosfonat nedsætter risikoen for udvikling af kæbenekrose hos patienter, som har brug for tandreparationer. Lægens kliniske vurdering ligger derfor til grund for at overveje fordele/ulemper hos den enkelte patient. l Det er vigtigt, at patienter lader deres tandlæge vide, at de bliver behandlet med bisfosfonat
Sygeplejersken har en vigtig opgave i forhold til at være med til at sikre, at patienterne kender risikoen for kæbenekrose og er informeret tilstrækkeligt, når de skal påbegynde behandling med bisfosfonat. Risikoen for kæbenekrose har givet yderligere næring til den pågående debat om, hvor længe patienter alt i alt skal behandles med bisfosfonater, især hos patienter, som ikke har sikkert verificeret/ symptomatisk knoglesygdom. Mulig effekt af bisfosfonater på selve sygdommen Adskillige in vitro undersøgelser ( udenfor kroppen ) med cellelinier indenfor myelomatose har vist, at de nitrogenindeholdende bisfosfonater muligvis har en anti-myelomcellevirkning, hvor celleaktiviteten altså nedsættes, og der opstår apoptose (celledød) af myelomcellen. Måske påvirker bisfosfonater også myelomcellerne indirekte ved at forhindre udskillelsen af flere vækstfaktorer fra de forskel-lige celler, herunder også myelomceller, der er i knoglemarven. Det er påvist, at behandling med bisfosfonat nedsætter myelomcellernes og osteoblasternes sekretion af IL-6 i celle-kulturer udenfor kroppen. Nylige studier har demonstreret på overbevisende måde, at bisfosfonat kan medføre apoptose og en anti-proliferativ virkning på myelomatoseog brystkræftceller in vitro - en effekt, som forstærkes, når der er cytostatiske midler til stede. Imidlertid vides det ikke, om denne lovende anti-tumor virkning kan overføres til en sammenlignelig in vivo effekt ( i levende organisme ) hos dyr og slet ikke endnu hos mennesker. Disse spørgsmål undersøges for nuværende. Det vides heller ikke, i hvilken grad den observerede anti-tumor effekt af bisfosfonater in vivo skyldes den direkte cytostatiske effekt på tumorcellerne, eller om den er indirekte og skyldes, at mikromiljøet i knoglerne ændres og medfører, at knoglernes osteoklaster forhindres i at nedbryde knoglevævet. Nøgleområder l Sygdom i knoglerne er til stede hos op til 80 % af patienterne med myelomatose l Sygdom i knoglerne opstår pga. ubalance i syntesen: knogleopbygning og nedbrydning, som forårsages af myelomceller og deres indvirkning på andre celler i knoglemarven l Konsekvenserne af knoglesygdom kan være alvorlige og invaliderende for patienten med smerter, frakturer og nedsat mobilitet til følge l Sygdom i knoglerne kan påvises og monitoreres ved hjælp af billeddiagnostik l Det er vigtigt med smertekontrol og reduktion eller forebyggelse af yderligere nedbrydning af knoglevæv l Anvendelse af bisfosfonater anbefales til alle patienter med myelomatose, der får kemoterapi l Bisfosfonater synes at have en direkte anti-myelomcelle effekt i undersøgelser i laboratorier, men det er endnu usikkert, om der er en lignende effekt hos mennesker l Kæbenekrose er en vigtig bivirkning ved intravenøse bisfosfonater at have sig for øje l Det er meget vigtigt, at patienterne rapporterer om deres symptomer l Sygeplejersker spiller en vigtig rolle i forbindelse med at opdage, observere og lindre symptomer på sygdom i knoglerne Der er alt i alt behov for yderligere in vivo forsøg, hvor der anvendes forskellige doseringer af de nye og mere potente udgaver af bisfosfonater i sammenhæng med andre anticancer midler.