zealand pharma årsrapport 211
Indholdsfortegnelse Til vores aktionærer 2 Kære aktionær, 4 Kort om Zealand Pharma 6 Strategisk målsætning og forretningsmodel 1 Højdepunkter i 211 og efter balancedagen 11 Regnskabsmæssige hovedpunkter for 211 11 Resultatforventninger til 212 12 Oversigt over Zealand Pharmas lægemiddelpipeline 13 Væsentlige pipeline-begivenheder forventet i resten af 212 14 Hoved- og nøgletal for koncernen 15 Kernekompetencer: Innovation og udvikling af peptid-lægemidler 2 En omkostningseffektiv organisation, hvor videnskab, klinisk ekspertise og patientfokus integreres 27 Partnerskaber som en vigtig del af forretningsmodellen 32 Produkter under udvikling til behandling af diabetes/stofskiftesygdomme 41 Produkter under udvikling til behandling af mave-tarmsygdomme 43 Produkter under udvikling til behandling af hjerte-karsygdomme 45 Prækliniske projekter fundamentet for næste bølge af lægemiddelkandidater 46 Ledelse 5 Aktionærforhold 54 Corporate governance og virksomhedens sociale ansvar 58 Risikostyring og intern kontrol Regnskabsberetning 58 Regnskabsberetning for 211 61 Ledelsespåtegning 62 Den uafhængige revisors erklæringer 63 Årsregnskab 68 Noter Forsidefoto: model af peptidstruktur Glossar 88 Glossar 1
Til vores aktionærer Til vores aktionærer Kære aktionær, 211 var et vigtigt år for Zealand Pharma. Omsætning og andre driftsindtægter steg samlet med 94%, og vi sikrede lønsomhed i vores forretning baseret på betalinger fra vores partnere. I vores første hele år som børsnoteret selskab rykkede vi også et skridt nærmere målet om at få vores første produkt på markedet og blive et vedvarende lønsomt biotekselskab. Vores førende opfindelse, peptid-lægemidlet lixisenatid (Lyxumia 1 ) til behandling af type 2-diabetes er nu overgået til registreringsfasen af sin udvikling, efter Sanofi i oktober ansøgte de europæiske lægemiddelmyndigheder, EMA om registrering af lægemidlet. Globalt vokser markedet for diabetesbehandling meget stærkt, og vi vurderer, at lixisenatid kan komme til at repræsentere et vigtigt nyt behandlingsvalg for patienter med type 2-diabetes. Lixisenatid tilhører klassen af GLP-1-lægemidler. GLP-1 lægemidler er som en ny behandlingsform til sænkning af blodsukkerniveauer hurtigt blevet et vigtigt alternativ blandt lægemidler til bedre kontrol af diabetes. Vi har en god licensaftale med Sanofi omkring vores opfindelse, og vi er overbeviste om, at Sanofis store dedikation og stærke globale position inden for diabetes er et optimalt udgangspunkt for at gøre lixisenatid (Lyxumia ) til en kommerciel succes og sikre en solid indtjening for Zealand Pharma. Vores position inden for diabetesbehandling yderligere styrket gennem alliance med Boehringer Ingelheim Af væsentlig betydning er også, at vi i 211 indgik en aftale med Boehringer Ingelheim om udvikling af en ny type lægemidler til behandling af patienter med diabetes og fedme, inklusiv også vores nye opfindelse, peptid-lægemiddelkandidaten ZP2929. Overvægtige type 2-diabetespatienter udgør et af de hurtigst voksende segmenter af diabetesmarkedet, og ZP2929 har vist potentiale til ikke blot at sikre god blodsukkerkontrol, men også at give et stort og vedvarende vægttab. Zealand Pharma er berettiget til milepælsbetalinger for nye lægemidler, der udvikles under aftalen, og herunder potentielt op til 2,8 mia. kr. (EUR 376 mio.) alene vedrørende ZP2929, samt royalties af det fremtidige salg. Boehringer Ingelheim finansierer alle aktiviteter under samarbejdet. Andre pipelineresultater opnået i 211 En anden milepæl i 211 var, at vi erhvervede de fulde rettigheder til danegaptid tilbage. Danegaptid er en lægemiddelkandidat opfundet af Zealand Pharma til behandling af hjerte-karsygdomme. Vi ser en række attraktive muligheder for danegaptid og forbereder næste skridt videre i udviklingen af dette produkt. Endelig modtog vi mod årets slutning 22,3 mio. kr. (EUR 3 mio.) i milepælsbetalinger fra vores samarbejdspartner Helsinn Healthcare i forbindelse med fortsat vellykket udvikling af elsiglutid, en GLP-2 agonist opfundet af os, og som Helsinn har i udvikling til forebyggelse af diarré hos kræftpatienter i behandling med kemoterapi. Udvikling og udsigter i 212 Vi glædes over indtil videre i 212 at have set en vedvarende positiv nyhedsstrøm og udvikling af vores pipeline og vores forretning. I februar måned blev der rapporteret fra GetGoal-P studiet, der var det ottende studie i træk med positive top-line resultater under det globale GetGoal fase III-program for lixisenatid (Lyxumia ) til behandling af type 2-diabetes. Dette udløste en milepælsbetaling på 112,5 mio. kr. (USD 2 mio.) fra Sanofi for fuldendelse af programmet. I februar videreførte Helsinn desuden udviklingen af elsiglutid med igangsættelsen af et fase IIa-studie med patienter med tyktarmskræft og betalte os 7,5 mio. kr. (EUR 1 mio.). For hele 212 ser vi frem til fortsat at opbygge værdi i vores partnerskaber, til at videreføre vores internt udviklede lægemiddelkandidater og til at styrke vores pipeline gennem udnyttelse af vores kernekompetencer inden for innovation og udvikling af peptid-lægemidler. Vores finansielle forventninger for helåret viser, at vi fastholder en smidig og fokuseret organisation med sigte på optimalt at balancere vores omkostninger i forhold til de indtægter, vi genererer under vores partnerskaber. I 212 forudser vi lanceringen af det første Zealand Pharma opfundne lægemiddel, hvilket vi forventer vil bringe os til vedvarende lønsomhed. Den succes, vi indtil videre har set for lixisenatid og andre af vores peptid-lægemidler i udvikling, samt det nye partnerskab med Boehringer Ingelheim, er ingen tilfældighed. Det er et bevis på styrken i vores videnskabelige fundament og i vores innovationskraft, samt på at vores forretningsmodel og vores strategi leverer resultater. Vores fortsatte succes afhænger af denne model, af at fastholde førende og konkurrencedygtige kompetencer i vores forsknings- og udviklingsorganisation, af en stærk pipeline af produkter samt af vores evne til at indgå partnerskaber med førende medicinalvirksomheder. Vores største aktiver er vores medarbejdere og vores virksomhedskultur. Sammen med vores dygtige og dedikerede forskere, vores erfarne medarbejdere inden for lægemiddel- og forretningsudvikling, og resten af ledelsesgruppen er vi overbeviste om, at Zealand Pharma har et stærkt fundament for fortsat at frembringe innovative og vigtige nye lægemidler til klinisk brug og med sigte på at skabe værdi for patienter og deres behandlere samt for vores aktionærer. Vi værdsætter også støtten fra vores aktionærer højt, og det er yderst vigtigt for os og resten af ledelsesgruppen at sikre en gennemsigtig og troværdig dialog med vores investorer og andre eksterne interessenter. Hermed ser vi nu frem til vores fælles færd mod varig indtjening og voksende forretningsværdi fra markedsførte Zealand Pharma skabte lægemidler og fra nye lægemiddelkandidater i vores pipeline. David Horn Solomon Administrerende direktør Daan J. Ellens Formand for bestyrelsen 1 Lyxumia er det tiltænkte produktnavn for lixisenatid. Lixisenatid er for nuværende hverken godkendt eller licenseret noget sted i verden. 2 3
Kort om Zealand Pharma Globalt førende kompetencer inden for innovation og udvikling af peptid-lægemidler (jf s. 15 for en introduktion til peptid-lægemidler) Terapeutisk fokus på diabetes/stofskiftesygdomme, hjertekarsygdomme og mave-tarmsygdomme Strategisk og kommerciel målsætning: At frembringe nye, effektive og sikre lægemidler til patienter med alvorlige sygdomme, udviklet og kommercialiseret via strategiske partnerskaber for derved at reducere risikoen i vores forretningsmodel og opbygge værdi for aktionærerne Omfattende samarbejdsaftaler med to af verdens førende diabetes-selskaber: Sanofi (SANF:PA) og Boehringer Ingelheim Den førende Zealand Pharma skabte produktkandidat, lixisenatid (Lyxumia ), der er en GLP-1 agonist til én gang daglig dosering og licenseret til Sanofi som en ny behandling af type 2-diabetes, er nu i registreringsfasen i Europa og med planlagt indsendelse af registreringsansøgning i USA i 4. kvartal 212 Syv internt skabte peptid-lægemidler under udvikling, hvoraf de fem er fuldt finansierede under partnerskabsaftaler En solid finansiel position - Likvide midler på 428 mio. kr. pr. 31. december 211 - - I 211 steg omsætning og øvrige driftsindtægter fra partnerskabsaftaler samlet med 94% til 171 mio. kr. i forhold til 21, hvilket fuldt ud dækkede driftsomkostningerne og førte til et overskud på 13 mio. kr. Resultatmæssige forventninger til 212: Omsætning på 12 mio. kr. fra milepælsbetalinger allerede modtaget i 212 og med tilhørende royalty-omkostninger på 15 mio. kr. Der gives ingen yderligere guidance på omsætning fra milepælsbetalinger. Driftsomkostninger på mellem 18-2 mio. kr., hvoraf 3 mio. kr. ventes partnerfinansieret Etableret i 1998 og noteret på NASDAQ OMX Copenhagen i november 21 under handelssymbolet ZEAL Markedsværdi på 1,6 mia. kr. pr. 29. februar 212 (1,3 mia. kr. pr. 31. december 211) Omkring 4% af aktierne er ejet af udenlandske aktionærer Hjemsted i Glostrup, København Med et nærtstående potentiale for vedvarende indtægter, med vores partnerskaber og vores stærke forskningsog udviklingsmotor, står Zealand Pharma godt rustet til at blive et biotekselskab af en ny generation David Horn Solomon Administrerende direktør Omfattende portefølje af prækliniske lægemiddelprogrammer og forskningsaktiviteter 4
Strategisk målsætning og forretningsmodel Lægemiddeludvikling Fra idé til medicin Strategisk målsætning og delmål Zealand Pharma er et biotekselskab med sine aktiviteter fokuseret inden for forskning og udvikling af peptidlægemidler. Generelt tager værdikæden for lægemiddelforskning og -udvikling udgangspunkt i identificeringen af et nyt biologisk target eller i en anden terapeutisk relevant idé. Herudfra anvendes medicinalkemi til at designe nye farmakologiske molekyler enten små kemiske strukturer eller biologiske molekyler, såsom peptider og proteiner, med tiltænkt terapeutisk effekt. Sådanne nye molekyler evalueres derefter for deres farmaceutiske egenskaber, primært behandlingseffekt og bivirkninger, i en række prækliniske modeller, herunder biologiske assays som eks. cellekulturer (in vitro), og relevante sygdomsmodeller (in vivo). Herefter udvælges det molekyle, som har den bedste profil, som den førende lægemiddelkandidat, der igen modificeres for at opnå optimale lægemiddelegenskaber, før den føres videre til kliniske studier med mennesker. De kliniske udviklingsfaser indledes med fase I-sikkerhedsog tolerabilitetsstudier enten med raske frivillige eller patienter. Fase I følges op med studier til evaluering af behandlingseffekt og valg af dosis i et begrænset antal patienter i fase II (Proof-of-concept studier). Det endelige kliniske udviklingsstadie er multicenter fase III-studier, hvor lægemiddelkandidaten evalueres i en større gruppe patienter for at sikre et statistisk signifikant udfald som grundlag for myndighedsgodkendelse og endelig som markedsføring af et nyt lægemiddel for patienterne. Lægemiddelforskning og -udvikling er en proces, som strækker sig over 8-12 år i gennemsnit fra idestadiet til godkendt ny medicin. Processen er kraftigt reguleret og fordrer store investeringer særligt i de senere stadier af den kliniske udvikling. Efterhånden som et nyt lægemiddel bevæger sig frem gennem udviklingens forskellige faser, sker en betydelig værditilvækst, der afspejler de væsentlige fordele for patienter og behandlere samt betydningen for samfundet af nye og bedre behandlinger. Det er imidlertid også et risikofyldt forløb, og i gennemsnit er det kun én ud af 1 nye lægemiddelkandidater, som føres ind i klinisk udvikling, som når hele vejen igennem til myndighedsgodkendelse. Med grundlag i Zealand Pharmas kernekompetencer inden for forskning i og udvikling af innovative peptid-lægemidler er det vores sigte at opbygge en vedvarende healthcarevirksomhed, der leverer nye og bedre behandlings-muligheder til patienter med alvorlige sygdomme. For at efterleve denne grundlæggende målsætning vil vi fortsat modne og udbygge vores forsknings- og udviklingsaktiviteter og udvide vores portefølje af produkter på disciplineret vis. Vi vil fastholde vores stærke fokus på partnerskaber fra innovations- og teknologifremmende alliancer til produktlicensaftaler i bestræbelserne på at opnå optimal værditilvækst i vores forretning og sikre et attraktivt afkast til vores aktionærer. Vi har sat følgende strategiske delmål som en rettesnor for vores aktiviteter i de kommende to-tre år: Blive en vedvarende lønsom virksomhed i forlængelse af vores samarbejdspartner Sanofis lancering af lixisenatid (Lyxumia ) ved at fastholde et disciplineret investeringsog omkostningsniveau Bygge videre på vores kompetencer inden for innovation og udvikling af peptid-lægemidler gennem forsknings- og udviklingsalliancer med både industrielle og akademiske partnere for at understøtte tilgangen af nye lægemiddelkandidater til vores pipeline Opretholde en globalt førende position inden for design, optimering og udvikling af peptid-lægemidler via investeringer i teknologi Udnytte vores førende position inden for innovation og udvikling af peptid-lægemidler til at tiltrække nye licensaftaler og aftaler om omkostningsdeling med kommercielle partnere og - - - videreudvikle og udvide produktpipelinen begrænse de kliniske udviklingsrisici kommercialisere Zealand Pharmas produkter og sikre en stigende omsætning Hos Zealand Pharma fokuserer vi på at udvikle peptidlægemidler med en høj specificitet og potens for bedre effekt og sikkerhed og vi indgår partnerskaber for at begrænse risikoen i den sene udviklingsfase og mindske vores omkostninger 6 7
Hos Zealand Pharma genererer vi idéer skaber vi innovative peptidbaserede lægemidler fremmer vi den kliniske udvikling frem mod partneraftaler og kommercialisering Videnskabelige konferencer Litteratur søgning Biotek industrien Akademiske institutioner Udvælge nye tidlig-stadie projekter Effekt In vitro & in vivo studier PK & PD Optimering af lægemiddelegenskaber Udvikling af ZP lægemiddel kandidater Stabilitet Kemiske og fysiske egenskaber IP beskyttelse & Business case Licens aftaler Sanofi Action Pharma Boehringer Ingelheim Helsinn Healthcare Nye lægemidler Tidshorisont på 8-12 år V Æ R D I S K A B E L S E Patienter, partnere & Zealand Pharma Zealand Pharmas forretningsmodel Zealand Pharma har opbygget globalt førende kompetencer inden for opdagelse og udvikling af peptid-lægemidler. Endvidere har selskabet stor ekspertise inden for de tidlige til mellemliggende faser af klinisk lægemiddeludvikling primært på de terapeutiske fokusområder diabetes/stofskiftesydomme, mave-tarmsygdomme og hjerte-karsygdomme. Et væsentligt element i vores forretningsmodel er et konstant og dynamisk samspil med den videnskabelige og medicinske verden samt med medicinal- og bioteknologiselskaber. Takket være dette samspil kan vi bevare en bred indsigt i nye videnskabelige og kliniske tendenser samt bedre forstå og forudsige fremtidige patientbehov. Samarbejdsaftaler og indgåelse af partnerskaber er en integreret del af vores tilgang til lægemiddelforskning og udvikling. Det understøtter vores fokuserede indsats for at forblive innovative og målrettede på det hastigt voksende område for lægemiddeludvikling og bidrager til, at vi kan forblive opdateret på de konstant skiftende markedstendenser på det medicinske område. Idé-stadiet Vi er konstant på udkig efter nye ideer inden for vores primære ekspertiseområder: udvikling af peptid-lægemidler fortrinsvis inden for diabetes/stofskiftesygdomme, mave-tarmsygdomme og hjerte-karsygdomme. Ud over at gennemgå litteraturen deltager vi på relevante videnskabelige og medicinske konferencer. Vi foretager også strukturerede tiltag for at skabe nye kontakter indenfor biotekindustrien og med akademiske institutioner for at finde nye, tidlig-stadie lægemiddelprojekter, som kan indlicenseres, eller identificere nye teknologier, som kan være med til at understøtte vores interne forsknings- og udviklingsaktiviteter. Skabe nye lægemidler ud fra peptider I forløbet med at udvikle en ny Zealand Pharma peptidlægemiddelkandidat fra idéstadiet gennem identificering af et lead-lægemiddelmolekyle til klinisk forberedelse, skal en række veldefinerede, fortløbende kriterier i relation til produktets behandlingseffekt, bivirkninger, lægemiddelprofil og stabilitet mødes. Sideløbende hermed må vi sikre fuldt råderum, dvs. kunne opnå god patentbeskyttelse, samt at produktet retter sig mod relevante patientbehov, så der kan opbygges et stærkt kommercielt rationale med henblik på at tiltrække partnerskab. Alle de nævnte krav er forud defineret og samlet i en såkaldt Optimal produktprofil for kandidaten, som integrerer videnskabeligt rationale med medicinsk og kommerciel indsigt inden for det valgte sygdomsområde. Hele denne proces kræver en løbende og aktiv dialog mellem mange forskellige afdelinger i vores organisation, herunder også drøftelser med Zealand Pharmas rådgivende udvalg bestående af eksterne kliniske og videnskabelige rådgivere. (Se s. 23: Hvordan vi integrerer videnskab, klinisk rationale og patientfokus: Den optimale produktprofil ). Klinisk udvikling og kommercialisering For at sikre en defineret optimal balance mellem værdiskabelse og risikoafdækning i udviklingsporteføljen er det vores mål at føre nye lægemiddelkandidater frem til og med klinisk proof-of-concept (fase IIa) og derefter at udlicensere til en kommerciel samarbejdspartner. Sideløbende med den interne udvikling af et nyt lægemiddel er vi konstant i dialog med medicinalvirksomheder med relevante kliniske og kommercielle kompetencer. Hvis der opstår en attraktiv licensmulighed på et tidligere tidspunkt, vil vi undersøge denne mulighed nærmere og udarbejde værdiforøgende aftalevilkår og samarbejdsstrukturer, som sikrer, at Zealand Pharma kan indgå en attraktiv handel. 8 9
Højdepunkter i 211 og efter balancedagen 1. kvartal 211 Februar Positive top-line resultater fra GetGoal-X fase III-studiet, som viser ikke-inferiøritet og en bedre bivirkningsprofil for lixisenatid (Lyxumia ) doseret én gang dagligt i sammenligning med exenatid (Byetta ) doseret to gange dagligt Marts EU-bevilling på 6,4 mio. kr. (EUR,9 mio.) tildeles Zealand Pharma og Pepscan i deres samarbejde om i fællesskab at udvikle nye peptid-lægemidler 2. kvartal 211 April Positive top-line resultater fra GetGoal-S fase III-studiet, viser, at lixisenatid (Lyxumia ) som tillægsbehandling til sulfonylurinstoffer signifikant reducerer langtidsblodsukkerniveauet (HbA1c) og giver et vægttab uden en stigning i antal rapporterede episoder med for lavt blodsukker (hypoglykæmi) Maj Positive top-line resultater fra GetGoal-L fase III-studiet, viser, at lixisenatid (Lyxumia ) som tillægsbehandling til basal insulin signifikant reducerer HbA1c og giver et vægttab uden en stigning i antal rapporterede episoder med for lavt blodsukker (hypoglykæmi) Juni Samarbejdsaftale med Boehringer Ingelheim om at udvikle nye dobbeltvirkende glukagon/glp-1 agonister til behandling af type 2-diabetes og fedme, inklusiv en global licens til ZP2929 og med 15 mio. kr. (EUR 2 mio.) i omsætning til Zealand Pharma i 211 Zealand Pharmas børsintroduktion kåres som Årets transaktion ved European Mediscience prisuddeling 211 Nye positive prækliniske data om virkningen af ZP2929 i sygdomsmodeller for diabetes og fedme præsenteres på den amerikanske diabetesforenings 71. årsmøde (Annual Scientific Sessions) 3. kvartal 211 Juli Sanofi bekræfter planerne om at indsende en registreringsansøgning for lixisenatid (Lyxumia ) i Europa og i 2. halvår 212 i USA og meddeler en udsættelse af den forventede igangsættelse af fase III-studier med en fix-flex lixisenatid/ Lantus kombinationspen til starten af 213 September Direktionen styrkes med udnævnelsen af Dr. Arvind Hundal som Chief Business Officer Positive top-line resultater fra GetGoal-F1 fase III-studiet, som viser, at lixisenatid (Lyxumia ) med enkelttrins-opdosering er lige så effektiv som med totrins-opdosering til at forbedre blodsukkerkontrollen hos type 2-diabetespatienter 4. kvartal 211 Oktober Ansøgning om markedsføringstilladelse (MAA) indgives for lixisenatid (Lyxumia ) i Europa November Zealand Pharma tildeles prisen for Årets ledelsesteam ved den 27. årlige Scrip Awards 211 Nyt strategisk Klinisk og Videnskabeligt Advisory Board udnævnes December Positive kliniske farmakodynamiske data om lixisenatid (Lyxumia ) præsenterer af Sanofi på den 21. Verdenskongres for Diabetes Positive top-line resultater fra et fase III-studie, GetGoal Duo 1, viser signifikant behandlingseffekt og en god bivirkningsprofil for lixisenatid (Lyxumia ) til én gang daglig dosering i kombination med Lantus Positive top-line resultater fra GetGoal-M fase III-studiet, som viser, at lixisenatid (Lyxumia ) som tillægsbehandling til metformin forbedrer blodsukkerkontrol og er veltolereret Milepælsbetalinger på 22,3 mio. kr. (EUR 3 mio.) fra Helsinn Healthcare for udviklingen af elsiglutid (ZP1846) Begivenheder efter 31. december 211 8. februar 212 Top-line resultater fra GetGoal-P studiet, det ottende positive studie i træk i det globale GetGoal fase III-program for lixisenatid (Lyxumia ) til behandling af type 2-diabetes, viser, at lixisenatid signifikant sænker blodsukkerniveauet (HbA1c) Regnskabsmæssige hovedpunkter for 211 Omsætning og andre driftsindtægter steg med 94% til 171 mio. kr. (21: 88 mio. kr.) Driftsomkostningerne faldt med 1% til 162 mio. kr. (21: 18 mio. kr.) Overskud på 13 mio. kr. i forhold til et underskud på 15 mio. kr. i 21 Resultatforventninger til 212 Omsætning fra milepælsbetalinger allerede modtaget i 212 fra Sanofi og Helsinn beløber sig til 12 mio. kr. med tilhørende royalty-omkostninger på 15 mio. kr. Tidspunktet for modtagelse af potentielt andre milepælsbaserede betalinger fra partnere er i udstrakt grad uden for Zealand Pharmas kontrol, og der gives derfor ikke yderligere omsætningsguidance for helåret. 9. februar 212 Zealand Pharma modtager milepælsbetaling på 112,5 mio. kr. (USD 2 mio.) som følge af Sanofis afslutning af GetGoalprogrammet med lixisenatid 2. marts 212 Helsinn Healthcare indleder fase IIa studie med elsiglutid, en ny GLP-2 agonist, som Zealand Pharma har opfundet til forebyggelse af diarré hos patienter med tyktarmskræft, der modtager 5-FU baseret kemoterapi Likvide midler på 428 mio. kr. (21: 433 mio. kr.) Omsætning, andre driftsindtægter og driftsomkostninger er alle på niveau med selskabets finansielle guidance for 211 Samlede driftsomkostninger forventes i niveaet 18-2 mio. kr. Heraf forventes 3 mio. kr. finansieret via driftsindtægter under partneraftaler, svarende til forventede netto-driftsomkostninger i niveauet 15-17 mio. kr. 1 11
Zealand Pharmas lægemiddelpipeline Indikation partnere Forskning præklinik Fase I Fase II Fase III registrering Type 2 diabetes Sanofi Lixisenatid (Lyxumia ) Type 2 diabetes Sanofi Lixisenatid + Lantus kombination * Diabetes/fedme Boehringer Ingelheim ZP2929 Kemoterapi induceret diarré Helsinn Healthcare Elsiglutid (ZP1846) Inflammatoriske tarmsygdomme ZP1848 Hjerte-karsygdomme Danegaptid Akut nyresvigt Action Pharma ZP148 Stofskiftesygdomme Mave-tarmsygdomme Hjerte-karsygdomme Væsentlige pipeline-begivenheder forventet i resten af 212 De tre nederste pilesøjler dækker prækliniske lægemiddelprojekter, hvoraf hovedparten har fokus på diabetes og relaterede stofskiftesygdomme (Se s. 44; Prækliniske projekter fundamentet for næste bølge af lægemiddelkandidater ) * Lægemiddelkandidater rettet mod diabetes og stofskiftesygdomme Lægemiddelkandidater rettet mod mave-tarmsygdomme Lægemiddelkandidater rettet mod hjerte-karsygdomme Positive resultater fra to kliniske studier med lixisenatide + Lantus i en fri kombination offentliggjort som en del af globalt fase III-program for lixisenatide. Sanofi forventer i starten af 213 at indlede yderligere fase Lixisenatid (Lyxumia ) Nyt GLP-1 lægemiddel til behandling af type 2-diabetes (Sanofi) - Ansøgning om registrering i USA (Q4 12) - Præsentationer og tidskriftspubliceringer af yderligere resultater fra GetGoal fase III-studierne - Svar fra de europæiske myndigheder på registreringsansøgningen indsendt i oktober 211 Lixisenatid/Lantus kombinationsprodukt type 2-diabetes (Sanofi) Elsiglutid (ZP1846) Kemoterapi-induceret diarré (Helsinn) - Afslutning af patientoptagelsen i fase IIa-studie ZP1848 Inflammatoriske tarmsygdomme - Videreførelse til den næste kliniske udviklingsfase Danegaptid - Hjerte-karsygdomme - Videreførelse til næste udviklingsfase i den valgte indikationn Øvrige forventede pipeline-nyheder III-studier med en kombinationspen, der tillader fleksibel Lantus - dosering sammen med fast dosering af lixisenatide. Sanofi evaluerer desuden en præmix-kombinationsformulering af lixisenatide+lantus. - Fortsætte forberedelsen af fase III-udvikling baseret på en kombinationspen, der muliggør fleksibel Lantus -dosering med fast dosering af lixisenatid (planlagt start primo 213) ZP2929 Diabetes og fedme (Boehringer Ingelheim) - - ZP148 beslutning om næste skridt efter positive fase IIb-resultater Videreudvikling af nye prækliniske lægemiddelkandidater frem mod kliniske studier - Udvikling frem mod første studier i mennesker (klinisk fase I) 12 13
Hoved- og nøgletal for koncernen Kernekompetencer: Innovation og udvikling af peptid-lægemidler Resultatopgørelse og opgørelse af total indkomst DKK Omsætning 142.284 87.357 25.319 56.262 59.921 Royalty omkostninger -112-11.23-74 -298-7.448 Bruttooverskud 142.172 76.154 25.245 55.964 52.473 Bruttomargin (procent) 1 87 1 99 88 Forsknings- og udviklingsomkostninger -126.938-14.75-93.47-87.621-97.696 Administrationsomkostninger -34.95-39.732-16.735-15.812-17.544 Børsnoteringsomkostninger -5.82 Andre driftsindtægter 28.435 777 3.971 12 24 Resultat af primær drift 8.764-18.696-8.566-47.349-62.527 Finansielle poster (netto 4.613 4.62 4.215 1.957 7.527 Årets resultat (efter skat) 13.377-14.634-76.351-36.392-55. Årets totalindkomst 13.377-14.634-76.351-36.392-55. Resultat pr. aktie - aktuelt,6-5,92-4,45-2,12-3,21 Resultat pr. aktie - udvandet,6-5,92-4,45-2,12-3,21 Balance Likvide beholdninger 278.342 383.35 144.617 29.681 246.299 Værdipapirer 149.358 49.673 n/a n/a n/a Aktiver i alt 469.481 45.55 158.678 225.244 263.368 Aktiekapital ( aktier) 23.193 22.871 17.682 17.682 17.682 Egenkapital i alt 441.397 47.18 132.924 28.634 242.365 Egenkapital / aktiver andel,94,9,84,93,92 Andet 211 21 29 28 27 IFRS IFRS IFRS IFRS Dansk Gaap Kursværdi (årets udgang) 57, 7, n/a n/a n/a Indre værdi pr. aktie 19,51 18,24 7,76 12,18 14,15 Køb af anlægsaktiver -11.475-4.236-3.574-3.372-2.376 Gennemsnitligt antal medarbejdere 91 72 69 68 7 Produktkandidater i klinisk udvikling (årets udgang) 6 6 6 4 4 Hvad er peptider? Peptider er naturligt forekommende biologiske molekyler. Peptider forekommer i alle levende organismer og spiller en vigtig rolle for opretholdelse af essentielle biologiske funktioner. På samme måde som proteiner dannes (syntetiseres) peptider naturligt ud fra aflæsning (transskription) af en sekvens af den genetiske kode, DNA. Transkription er den biologiske proces, hvor en specifik DNA-sekvens kopieres til et budbringermolekyle, mrna, som derefter bærer koden for et givent peptid eller protein. Ved aflæsning af mrna kobles en række aminosyrer ved hjælp af biokemiske peptid-bindinger, og der dannes et enkelt molekyle. Naturlig dannelse af peptider DNAmolekyle A T A G T C C G U A G A A T C T A Der findes 2 naturligt forekommende aminosyrer, der kan kombineres til en lang række forskellige molekyler, på samme måde som bogstaver kan danne ord. Når et molekyle består af 2-5 aminosyrer, kaldes det et peptid, hvorimod en større kæde på over 5 aminosyrer generelt benævnes et protein. I den humane organisme findes peptider i hver enkelt celle og væv, og de udfører en lang række livsvigtige funktioner. Opretholdelsen af en passende koncentration og aktivitets niveau for peptiderne er nødvendig for at bevare et godt helbred. T G A C C C A C G G T U Afkodning til budbringer RNA-molekyle G C Peptid Funktionen af et givent peptid afhænger af, hvilke aminosyrer peptidet udgøres af, deres rækkefølge samt molekylets tredimentionelle struktur. Peptider fungerer ofte som hormoner, hvilket vil sige, at de fungerer som biologiske budbringere af oplysninger via blodet fra et væv til et andet. To almindeligt forekommende hormontyper er peptider og steroidhormoner. Peptid-hormoner produceres i kirtler og i en række andre væv, herunder maven, tyndtarmen og hjernen. Som eksempler på peptid-hormoner kan nævnes de, der er involveret i blodsukkerregulering, herunder insulin, glukagon-lignende peptid 1 (GLP-1) og glukagon samt de, der regulerer appetitten, herunder ghrelin. For at et peptid kan udøve sin virkning, skal det binde til en receptor, der er specifik for det pågældende peptid, og som findes i membranen på de relevante celler. En receptor penetrerer cellemembranen og består af et ekstracellulært domæne, hvor peptiderne bindes, samt et intracellulært domæne, hvorigennem peptidet udøver sin funktion ved binding og aktivering af receptoren. Et eksempel herpå er GLP-1 receptoren, som findes på betaceller i bugspytkirtlen. Ved aktivering af receptoren via det naturlige GLP-1 peptid eller en peptid-analog (et syntetiseret molekyle, som efterligner virkningen af naturligt GLP-1 som f.eks. Zealand Pharmas lixisenatid) stimuleres cellen via en række biologiske processer til at frigive insulin. Binding af peptid hormon til dens receptor Peptid Cellevæg Cellevæg Intracellulært domæne 14 15
Peptider som lægemidler Da peptider spiller en afgørende rolle for livsnødvendige fundamentale fysiologiske og biokemiske funktioner, har de nu i flere årtier tiltrukket sig meget opmærksomhed på grund af deres potentielle terapeutiske anvendelse. Sammenlignet med lægemidler, der udgøres af små kemiske molekyler (traditionelle tabletbaserede lægemidler) besidder peptid-lægemidler en række gunstige egenskaber, herunder: Højere effekt; peptid-lægemidler er generelt meget aktive på deres biologiske mål-receptor, hvilket alt andet lige betyder en høj effekt ved en lav dosis. Højere selektivitet; peptider har normalt en mere præcis receptor-binding end små molekyler. Det betyder, at peptider normalt kun binder til derer mål-receptor og derfor i mindre grad vil være forbundet med alvorlige bivirkninger. Naturligt forekommende biologiske stoffer bedre sikkerhed: Peptider nedbrydes naturligt af enzymer i blodbanen til deres oprindelige byggesten, aminosyrerne. Som følge heraf vil peptid-lægemidler typisk være forbundet med mindre ophobning i kroppens væv og give færre bivirkninger end kemiske stoffer. Dette også som en delvis følge af deres anvendelse i lave doser. Der er dog også store udfordringer forbundet med brugen af peptider som grundlag for lægemidler: Hurtig biologisk nedbrydning: Mange naturlige peptider har en meget kort halveringstid, hvilket vil sige, at de kun virker i meget kort tid i kroppen 2-3 minutter før de nedbrydes til genbrug af aminosyrerne som byggesten i andre peptider og proteiner. Til terapeutisk brug ville peptider i deres naturlige form kræve konstant administration. Kan ikke indgives oralt: De fleste peptider skal administreres via injektion, da molekylerne ved oral administration ville blive nedbrudt og ødelagt af fordøjelsessystemet, hvor molekylerne spaltes i separate og terapeutisk ineffektive aminosyrer. Lav produktstabilitet: Mange naturligt forekommende. peptider er ikke stabile i en vandig opløsning i mere end nogle få dage og er derfor generelt ikke nemme at anvende som lægemidler. Zealand Pharmas kernekompetencer innovation og omdannelse af peptider til lægemidler Det er muligt ved hjælp af peptidstabiliserende teknikker og principper at overvinde de fleste af de udfordringer, der er forbundet med anvendelse af peptider som lægemidler. Formålet med disse teknikker er at forstærke aminosyrekædens struktur, så den bliver mere fast og stabil og dermed mindre tilbøjelig til biologisk nedbrydelse, samtidig med at man bevarer eller forbedrer molekylets terapeutiske effekt. Siden Zealand Pharma blev stiftet for 13 år siden, har selskabet haft fokus på opfindelse og udvikling af peptid-lægemidler og i dag opbygget en globalt førende position på området. Selskabet har en erfaren og integreret forsknings- og udviklingsorganisation, der er bredt anerkendt for sine kompetencer og med alle de relevante forskning- og udviklingsfunktioner tilgængelige internt, herunder: Identificering af nye biologiske mål-receptor og test af deres terapeutiske relevans (idé-skabelse). Innovation, design, modifikation og optimering af terapeutiske peptider. Løsninger på udfordringerne med at gøre peptid-molekyler til holdbare, stabile og omkostningseffektive lægemidler. Præklinisk og klinisk udvikling af nye lægemidler rettet mod diabetes og stofskiftesygdomme samt relaterede sygdomme, herunder mavetarm- og hjerte-karsygdomme. Gennem vores fokuserede forsknings- og udviklingsproces og vores kompetencer inden for innovation og optimering af peptid-lægemidler har vi skabt særlige peptidbiblioteker omfattende mere end 3.9 peptider, indgivet 44 aktive patentansøgninger, hvoraf de 159 er blevet udstedt, og vi har ført otte nye lægemiddelkandidater ind i den kliniske fase, siden selskabets etablering i 1998. Identifikation af terapeutiske targets og syntese af peptid biblioteker Innovation og design af optimerede terapeutisk peptider Klinisk bevis for effekt Forskning Præklinisk udvikling Kliniske studier Udgangspunktet for alle nye peptid-lægemiddelprojekter i Zealand Pharma er identificeringer af et biologisk target med terapeutisk relevans for et givent sygdomsområde. Når der er valgt et terapeutisk target, typisk en receptor, opbygger eller screener vi grupper af peptider, der binder godt til det pågældende mål-receptor med sigte på at udvælge grundlæggende peptidstrukturer (aminosyre-sekvenser), der kan danne grundlag for den videre udviklingsproces. Den efterfølgende proces med modificering af strukturen af terapeutisk relevante peptider for at opnå optimal effekt og selektivitet af peptid-lægemidlet er en af Zealand Pharmas kernekompetencer. Endvidere har vi intern ekspertise i optimering af udvalgte lead-peptidmolekyler for at opnå bedre omkostningseffektivitet, forbedret administration og længere holdbarhed for slutproduktet. De peptid-forstærkende teknikker, som vi anvender i Zealand Pharma til innovation og optimering af peptider omfatter: Modulering af aminosyrer; udskiftninger, tilføjelser eller udeladelser Teknikker til afstivelse af peptid-strukturen og forbedring af peptidets molekylære stabilitet Tilføjelse af konjugater for at gøre peptidet mindre tilbøjeligt til nedbrydning Ud over vores kompetencer inden for omdannelse af peptider til lægemidler har vi opbygget stor intern præklinisk ekspertise, herunder højt kvalificeret anvendelse af en række forskellige sygdomsmodeller inden for vores tera-peutiske fokusområder. Som eksempel på en af Zealand Pharmas patentbeskyttede peptid-forstærkende teknologier kan nævnes SIP teknologien, hvor SIP står for (Structure Induced Probe el. struktur-inducerende peptid-sekvens). SIP -teknologien tilfører en række aminosyrer til halen af peptidet og styrker således dets molekylære struktur for at gøre det mindre udsat for nedbrydning. Hermed sikres en længere levetid i blodet, som igen giver mulighed for at reducere dosisfrekvensen. SIP -teknologien er anvendt til lixisenatid, elsiglutid og ZP1848. Nogle af de nyere projekter hos Zealand Pharma har involveret tilføjelsen af en fedtsyre til aminosyrekæden for et givent peptid som en anden teknik til at øge peptidets halveringstid i blodbanen. Derudover arbejder man med dobbelt dobbeltvirkende peptider, hvor det ene stof er i stand til samtidig at aktivere to forskellige peptidreceptorer (f.eks. ZP2929), og endeligt anvendes metoder til at forstærke peptid-strukturer som eksempelvis i samarbejdet med Pepscan, (se s. 28 Pepscan Therapeutics ). 16 17
Peptider danner udgangspunkt for fremragende lægemidler, og vores dygtige forskere og lægemiddeludviklere arbejder på en række nye peptid-baserede projekter rettet mod effektivt at opfylde patientbehov i det næste årti Christian Grøndahl Forsknings- og udviklingsdirektør Markedet og potentialet for peptid-lægemidler Den terapeutiske brug af peptider begyndte at tage fart i 199 erne som følge af fremskridt på det bioteknologiske område. Igennem de seneste 1-15 år har forskning og udvikling af peptid-lægemidler fået yderligere momentum og er blevet mere attraktiv på baggrund af nye optimeringsteknikker og metoder til at løse og overvinde udfordringerne omkring udvikling af peptid-lægemidler. Selvom administrationen af peptid-lægemidler primært er baseret på injektion og således ikke helt så patientvenlig som tabletbaserede lægemidler, accepteres produktklassen i stigende grad af såvel myndigheder, patienter som læger primært takket være produkternes gode sikkerhed og udvikling af mere bruger- og patientvenlige pen-systemer. Top-1 sælgende peptid-lægemidler (listet ud fra årligt salg i 211) Produkt peptid Selskab Indikation 211 salg længde* (USD mia) Lantus 53 Sanofi Diabetes 5,5 Insulin glargin Copaxone 25 Teva/Sanofi Multipel 4,18 Glatiramer sclerose Sandostatin 8 Novartis Hypofyse- 1,44 Octreotid vækstsygdom Zoladex 1 AstraZeneca Bryst og 1,18 Goserelin prostatakræft Victoza 31 Novo Nordisk Diabetes 1,1 Liraglutid Humalog 51 Eli Lilly Diabetes 1,1 Insulin lispro Forteo 34 Eli Lilly Osteoporose,95 Teriparatid Lupron 8 Abbott Endometrial,81 Leoprolid Levemir 51 Novo Nordisk Diabetes,74 Insulin detemir Byetta/Bydureon 39 Amylin Diabetes,52 Exenatid Terapeutiske peptider er i dag blevet vigtige lægemidler, og der findes over 5 peptid-lægemidler på markedet, hvoraf mange har såkaldt block-buster status, hvilket vil sige et årligt globalt salg på over USD 1 mia. I takt med den stigende accept af peptid-lægemidler er der igennem de seneste 1-15 år blevet etableret et øget antal selskaber med fokus på peptider. De fleste af selskaberne er stadigvæk teknologibaserede og tilbyder nye teknologier eller teknikker inden for områder som f.eks. high throughput peptid-identificering, peptidstrukturforstærkning, forbedret holdbarhed og nye eller mere avancerede administrationssystemer for at gøre produkterne mere patientvenlige. Der er fortsat kun et begrænset antal integrerede forsknings- og udviklingsvirksomheder med speciale i udvikling af peptider som lægemidler. Andre virksomheder på dette område er typisk teknologiplatforms-baserede biotekselskaber på den ene side og store medicinalfirmaer, der udvikler peptidbaserede lægemidler som en del af en biologisk divisionens samlede satsning, på den anden. Som en integreret peptid-fokuseret virksomhed, der dækker hele spektret fra tidlig opdagelse med nye teknologier til midtfase klinisk udvikling, besidder Zealand Pharma en unik position i denne vigtige klasse af nye medicin. Den farmaceutiske industri har vist stigende interesse for peptid-lægemidler, og de fleste store medicinalvirksomheder har i dag peptid-lægemidler i deres produktportefølje og/eller i deres pipeline. Igennem de seneste 2-3 år er en række biotek selskaber med fokus på peptider blevet opkøbt af nogle af verdens største medicinal-selskaber, f.eks. Jerini (opkøbt af Shire i 28), Thiakis (opkøbt af Wyeth (nu Pfizer) i 29), 7TM Pharma (en del af aktiverne nu hos OSI) og Marcadia (opkøbt af Roche i 21). * antal aminosyrer 19
En omkostningseffektiv organisation, hvor videnskab, klinisk ekspertise og patientfokus integreres Vores organisation Zealand Pharma har alle sine aktiviteter samlet på sit hjemsted i Glostrup lige uden for København en del af Medicon Valley-området. Selskabet havde 95 fuldtidsansatte medarbejdere ved udgangen af 211. Organisationen er centreret omkring aktiviteter inden for lægemiddelforskning og -udvikling, der omfatter ca. 8% af vores medarbejdere. Øvrige medarbejdere er fordelt på økonomi, forretningsudvikling, IT/Regulatory/Facilities, IR & Corporate Communication/direktionskontor. Vi er organiseret i en matrix-struktur med horisontale projektgrupper, som integrerer de forskellige linjefunktioner. Dette er med til at sikre fleksibilitet og en stor grad af tværfagligt samspil mellem de forskellige afdelinger i vores forsknings- og udviklingsorganisation, og giver samtidig mulighed for en iterativ og dynamisk proces i udviklingen af vores lægemiddelkandidater med inddragelse af patentspecialister, forretningsudvikling, regulatorisk ansvarlige og Corporate Communication. Det er vigtigt for os at bevare en omkostningseffektiv organisation gennem en målrettet prioritering af vores interne forsknings- og udviklingsprogrammer. Vores højt kvalificerede medarbejdere arbejder primært med idé generering, lægemiddelkandidat-optimering og design af prækliniske og kliniske studier samt også andre væsentlige værdiforøgende aktiviteter, mens standardiserede forsknings- og udviklingsaktiviteter for det meste er udliciteret til kontraktforskningsorganisationer. Partnerskaber og dynamisk samspil med den akademiske verden, industrien og relevante medicinalorganisationer hjælper os desuden med at opretholde et relativt lavt omkostningsniveau, da disse aktiviteter i væsentlig grad komplementerer vores interne kompetencer og udvider vores virkeområde uden at øge antallet af medarbejdere. Vi tilstræber også at sikre en omhyggelig organisering af studieprotokoller, rapporter og af rådatamateriale fra vores forskningsaktiviteter og prækliniske og kliniske studier. Således kan vi effektivt finde og genbruge relevante undersøgelsesoplysninger i forbindelse med interne projekt-evalueringer, udlicenseringsaktiviteter (due diligence) og til brug for eventuelle inspektioner fra tilsynsmyndighederne. Administrerende direktør David Horn Solomon Forskningsdirektør Christian Grøndahl Direktør for forretningsudvikling Arvind M Hundal Økonomidirektør Mats Blom Fagdirektør John Hyttel Produktudvikling Investor relations and corporate communication VP of IR & corp comm IT Videnskabelig scouting og ekstern innivation Projektstyring Direktions kontor Forretningsudvikling Finans Regulatoriske anliggender, kvalitet og dokumentation Anlæg Patent afdeling Medicinal kemi Molekulær farmakologi Farmakologi Bioanalyse & farmakokinetik Farmaceutisk udvikling Klinisk udvikling 2 21
Alle vores nye projekter må bygge på et større videnskabeligt rationale og kunne generere værdi for partnere, behandlereog vore aktionærer John Hyttel Fagdirektør Hvordan vi integrerer videnskab, klinisk rationale og patientfokus: Den optimale produktprofil Et af hovedelementerne i vores tilgang til forskning og udvikling af nye, effektive og sikre peptid-lægemidler, som er attraktive for samarbejdspartnere, er den tidlige integrering af klinisk rationale, medicinsk indsigt og sundhedsøkonomiske fordele med et stærkt videnskabeligt fundament. For alle nye projekter samles resultatet af ovenstående overvejelser og vurderinger tidligt i processen for at fastlægge den optimale produktprofil (Target Product Profile) og sikre konsistens igennem hele forsknings- og udviklingsforløbet. Meget tidligt i forskningsprocessen foretages der et grundlæggende tjek af det kommercielle potentiale for at sikre, at der for en ny terapeutisk idé kan ses en rationel og klar vej gennem den kliniske udvikling og den regulatoriske proces frem til markedslancering og vigtigst af alt, for at sikre at det terapeutiske potentiale vil have afgørende relevans ud fra både et patientmæssigt og et sundhedsøkonomisk perspektiv. Det immaterialretlige område analyseres og evalueres også grundigt for at sikre god patentbeskyttelse af nye immaterielle rettigheder som en væsentlig del af grundlaget for optimal værdiskabelse med en ny terapeutisk idé. Nye idéer, uanset om de stammer fra interne eller eksterne kilder, vil blive evalueret på grundlag af samme videnskabelige, kliniske, immaterialretlige og kommercielle kriterier. Grupper af erfarne innovationsfolk hjælper med til at evaluere og udfordre nye idéer, og vi udvikler kun nye projekter, hvor vi er helt overbeviste om det underliggende videnskabelige og kliniske rationale og produktets værdi for patienterne, deres behandlere, tilskudsmyndigheder og for vores aktionærer. En integreret tilgang til lægemiddeludvikling optimering af produktprofil Effekt In vitro og in vivo modeller Stabilitet Optimering af fysisk og kemisk stabiitet Optimering af farmakokinetiske og - dynamiske egenskaber Optimal produktprofil Udvikle ZP peptidbaserede læremidler med veldefinerede egenskaber IP beskyttelse og business case Sikre partnerattraktion og værdipotentiale 23
Zealand Pharmas Kliniske og Videnskabelige Advisory Board og deres rolle Det skal også være klart og tydeligt, hvordan vores kompetencer og tilgang kan tilføre værdi enten gennem target-validering, kemiske modifikationer af peptidet eller præklinisk udvikling inden for vores terapeutiske fokusområder. Under hele forløbet med at fastlægge den ønskede produktprofil spiller vores afdeling for foretningsudvikling en væsentlig rolle, og vi indsamler også uvurderlig feedback fra vores strategiske Kliniske og Videnskabelige Advisory Board samt fra et bredere netværk af medicinske eksperter. Som supplement til brugen af individuelle rådgivere omkring enkelte kliniske udviklingsprogrammer etablerede vi i november 211 et strategisk Klinisk og Videnskabeligt Advisory Board bestående af internationalt anerkendte videnskabelige og kliniske eksperter med særlige kompetencer inden for vores terapeutiske fokusområder diabetes og fedme, hjerte-karsygdomme og mave-tarmsygdomme. Vores forskningsdirektør Christian Grøndahl og Dr. Alain Munoz, medlem af bestyrelsen, deler formandskabet i udvalget, og dets primære målsætninger er: At skabe et forum for en vedvarende objektiv evaluering dels af de videnskabelige metoder, som Zealand Pharma anvender i sin peptid-lægemiddelforskning og udvikling, dels af vores løbende prækliniske og kliniske udviklingsprogrammer. Udvalget vil evaluere best practice inden for forsknings- og udviklingsprocesser og kritisk gennemgå den udviklingsstrategi, som vi har valgt for væsentlige projekter. At bidrage med banebrydende ny videnskabelig og klinisk viden inden for vores terapeutiske fokusområder: Diabetes, fedme og andre stofskifteforstyrrelser samt relaterede lidelser, såsom hjerte-kar- og mave-tarmsygdomme. Udvalget mødes hvert kvartal for at drøfte nye videnskabelige resultater, kliniske tendenser og fremtidige terapeutiske muligheder vedrørende indikationer, som er relevante for Zealand Pharmas interne kliniske lægemiddelkandidater og prækliniske projekter, samt drøfte den bedste vej frem for de dertilhørende aktiviteter. Mellem møderne er der løbende dialog mellem de enkelte medlemmer af udvalget og vores projektledere. Dr. Bernard Charbonnel Dr. Bernard Charbonnel er en af Europas førende eksperter på diabetesområdet. Han er professor i endokrinologi og metaboliske lidelser ved universitet i Nantes, Frankrig. Desuden er Dr. Charbonnel primær investigator og international koordinator for adskillige igangværende kliniske studier inden for diabetes og har været bestyrelsesmedlem i PROactive clinical trial. Det skal også bemærkes, at Bernard Charbonnel er tidligere formand for den franske diabetesforening og tidligere formand for den franske, vejledende diabeteskomité. Han har bidraget til flere end 2 videnskabelige artikler inden for diabetes. Dr. Richard Pratley Dr. Richard Pratley er en internationalt anerkendt ekspert inden for diabetes og klinisk fedme. Richard Pratley er leder af det medicinske diabetesinstitut på Florida Hospital, der udgør den største endokrinologi praksis i det centrale Florida, og han er seniorforsker på hospitalets Sanford- Burnham Institut for overført forskning i metabolisme og diabetes. Inden for disse områder har Richard Pratley stået i spidsen for mange store kliniske studier, herunder studier finansieret af hhv. NIH (National Institutes of Health, USA) og medicinalvirksomheder, og fra hvilke han i vidt omfang har publiceret resultater. Dr. Pratley er medlem af American Diabetes Association, European Associations for the Study of Diabetes og The Obesity Society. Han har modtaget prisen Henry Christian Award for Excellence in Clinical Research af den amerikanske fond til klinisk forskning (American Federation for Clinical Research Foundation). Dr. Paul Dorian Dr. Paul Dorian er direktør for Kardiologisk Afdeling på University of Toronto og elektrofysiolog ved St. Michael s Hospital. Endvidere er Dr. Dorian medicinsk professor ved Kardiologisk Afdeling og ved Afdelingen for Klinisk farmakologi på University of Toronto. ved Resuscitation Outcomes Consortium der er finansieret af National Institute of Health (NIH), og formand for arrytmisektionen under det canadiske samarbejdsorgan for kliniske studier på hjerte-kar området, CaNNECTIN. Dr. Dorian sidder også i styregruppen for adskillige kliniske forsøg inden for behandling af hjertearrytmi. Dr. Åke Lernmark Dr. Åke Lernmark er ekspert og pionér inden for type 1-diabetesforskning. Han er Professor i Eksperimentel Diabetes ved Lunds Universitet i Malmö og fungerer samtidig som Professor Emeritus i medicin ved University of Washington, Seattle. Dr. Lernmark er primær investigator på kliniske studier inden for forudsigelse, forebyggelse og intervention af type 1-diabetes. Han har publiceret mere end 5 peerreviewed videnskabelige artikler inden for endokrinologi og autoimmun diabetes. Dr. Lernmark modtog sin medicinske grad fra Umeå Universitet i 1971. Dr. Gert Van Assche Dr. Gert Van Assche er en anerkendt gastroenterolog (ekspert i mave-tarm sygdomme) og arbejder som lektor i medicin ved Leuven Universitet i Belgien. Siden 2 har han desuden været kliniker ved Gastroenterologisk afdeling ved Leuvens Universitetshospital. Dr. Van Assche modtog sin medicinske grad fra Leuven Universitet I 1992. På grund af sin brede kliniske erfaring har Dr. Van Assche i mange år fungeret som rådgiver og konsulent for den farmaceutiske industri på området for mave-tarm-sygdomme. Dr. Dorian er dimitteret fra det Medicinske Fakultet ved McGill Universitet i Montreal. Han er co-primær investigator 24 25
Vi søger vedvarende dialog med biotekog medicinalselskaber for at dele viden og bygge langsigtede partnerskaber baseret på fælles interesser og tillid Arvind M. Hundal Direktør for forretningsudvikling Partnerskaber som en vigtig del af forretningsmodellen Zealand pharmas partnerstrategi Hos Zealand Pharma følger vi en proaktiv og fokuseret partnerskabsstrategi. Af fundamental betydning for vores partnerstrategi er at sikre, at vores opfindelser er baseret på stærk videnskab og har god patentbeskyttelse, og at vi sideløbende hermed bevarer vores fokus på patientbehov og med en bred forståelse for det kommercielle potentiale for en given ny lægemiddelkandidat. Uden dette ville Zealand Pharma ikke være i stand til at tiltrække samarbejdspartnere af høj kvalitet og indgå udbytterige partnerskaber med det formål at opbygge værdi for patienterne og behandlerne samt for selskabets aktionærer. Grundstenene i vores partnerskabsstrategi: Udvikle nye idéer på områder, hvor der er identificeret interesse fra medicinalindustrien Arbejde på at opretholde vores omdømme som en organisation med lægemiddelforskning af høj kvalitet for fortsat at kunne tiltrække de store medicinalselskaber for at kommercialisere Zealand Pharmas peptid-lægemidler Sikre alliancer, som giver Zealand Pharma yderligere indsigt, ekspertise og kendskab for derigennem løbende at supplere vores interne aktiviteter og føje nye projekter til vores udviklingsportefølje Sikre overensstemmelse mellem innovativ videnskab, partnerskabs-attraktion og patientpotentiale Patienten markedet - Identificere det udækkede behandlingsbehov - Evaluere produktets fordele på markedet og i udviklingen - Forstå relevante risici og årsager til nyligt fejlslagne kliniske undersøgelser inden for samme område - Identificere de afgørende refusionskriterier for sundhedsmyndigheder Samarbejdspartneren kunden - Forstå hvilke licenskrav de store medicinselskaber stiller - Identificere terapeutiske tendenser og fokusområder - Identificere mangler i vores udviklingsportefølje Sikre, at Zealand Pharma bevarer sin førende position inden for udvikling af peptid-lægemidler ved at benytte de seneste teknologier via partnerskaber Søge konstant dialog med biotek- og medicinalselskaber for at dele og opbygge viden og bane vejen for fremtidige samarbejdsaftaler Opbygge langsigtede partnerskaber baseret på fælles interesser, respekt og kompetencedeling Anvende vores ekspertise inden for peptid-udvikling for derved at sikre, at vores partnerskaber udvikles og modnes hurtigt Peptid-innovation produktet - Opfinde nye, naturligt baserede peptider med specifik aktivitet og nye terapeutisk relevante egenskaber - Udvælgelse af indikationer, hvor peptider har en veldokumenteret gavnlig terapeutisk effekt 27
Styrkelse af vores interne kompetencer inden for forskning og udvikling af peptidlægemidler gennem partnerskaber Til støtte af vores førende position inden for innovation og udvikling af virkningsfulde, sikre og omkostningeffektive peptid-lægemidler undersøger medarbejdere i vores afdeling for forretningsudvikling sammen med vores førende forskere løbende markedet for at identificere relevante og værdiforøgende partnerskabsmuligheder blandt leverandører af peptid-teknologier og nye metoder til design og optimering af peptid-læge-midler. Det førte i 211 til et nyt peptid-lægemiddelforskningssamarbejde (Pepscan Therapeutics), og mod slutningen af året blev vi en del af et nyt peptid-forskningskonsortium (Venomics). Herudover har vi tilegnet os værdifuld viden inden for forbedring af peptid-stabilitet via et toårigt samarbejde (afsluttes i marts 212) med Polytherics, et engelsk selskab med en veletableret PEGylations-teknologi. Vi har desuden en række samarbejdsaftaler med akademiske institutioner og har for nylig indledt en målrettet og struktureret proces til screening og evaluering af nye indlicenserings-muligheder (tidlig fase) og teknologioverførsel fra udvalgte universiteter rundt om i verden. Pepscan Therapeutics I marts 211 indgik Zealand Pharma og Pepscan Therapeutics (www.pepscan.com), et hollandsk peptid-teknologiselskab, et samarbejde om fælles udvikling af dobbeltvirkende peptid-lægemidler inden for mave-tarmsygdomme, og mere specifikt rettet mod identificering af nye behandlinger til inflammatorisk tarmsygdom. Samarbejdet kombinerer Zealand Pharmas ekspertise inden for identificering af nye targets og innovation af dobbeltvirkende peptidagonister med Pepscans primære teknologier; High Throughput Screening af peptidbiblioteker og den patentbeskyttede protein-stabiliserende teknologi, CLIPS (Chemical Linking of Peptides into Scaffolds). Vi vurderer, at denne kobling af kompetencer udgør et stærkt grundlag for udvikling af nye peptid-lægemidler med attraktive terapeutiske muligheder. Illustration af CLIPS-teknologien Venomics Konsortiet I november 211 blev Zealand Pharma en del af Venomics Konsortiet (www.venomnics.com), som omfatter i alt otte industrielle og akademiske samarbejdspartnere fra fem europæiske lande, der repræsenterer nye og komplementære metoder inden for peptid-lægemiddelforskning. Konsortiet koordineres af det franske selskab VenomeTech og støttes finansielt via EU s 7. Rammeprogram (211-215). Det primære formål med Venomics-projektet er omfattende undersøgelser af mangfoldigheden af toksiner (giftstoffer) som udgangspunkt for identificering af nye peptidlægemiddelkandidater. Projektet omfatter opbygningen af vævs- og giftstoffer, biobank, peptid-syntentisering, target-udvælgelse, farmakologisk screening, hit-optimering og generering af lead-stoffer. De forskellige partnere bidrager med forskellige kompetencer og teknologier til at underbygge arbejdet. Zealand Pharma er det eneste fuldt integrerede lægemiddelforsknings- og udviklingsselskab i konsortiet og bidrager til samarbejdet med sin ekspertise i udvikling af peptid-lægemidler rettet mod diabetes/stofskiftesygdomme, mave-tarm og hjerte-kar-sygdomme. Zealand Pharma vil således være ansvarlig for udviklingen af nye peptid-lægemiddelkandidater opfundet inden for rammerne af konsortiet. Akademiske samarbejder Ud over samarbejde og partnerskaber med biotek- og medicinal selskaber har Zealand Pharma også et omfattende kontaktnetværk med universiteter rundt om i verden for derved at få indsigt i akademisk forskning som en del af fundamentet for opdagelsen af nye lead-stoffer inden for vores terapeutiske fokusområder. Vores akademiske netværk har specielt givet vores forskere adgang til nogle af de mest indflydelsesrige kliniske eksperter inden for vores primære fokusområder peptidlægemidler og diabetes/stofskiftesygdomme, mave-tarmog hjerte-karsygdomme. For at styrke vores aktiviteter inden for peptid-innovation og -optimering besluttede vi i slutningen af 211 at følge en mere struktureret tilgang til at søge efter nye teknologier og projektidéer blandt universiteter i USA og Europa. Vores mål er at profilere Zealand Pharma som en central aktør blandt relevante akademiske grupper inden for vores kerneområde samt at etablere langsigtede relationer for at styrke vores omdømme som en relevant industriel partner til nye akademiske opfindelser. Andre CLIPS baserede strukturer for forbedret stabilitet Der findes mere en 4 mio. biologisk aktive giftstoffer fra dyr, som er interessante, idet de omfatter molekyler, herunder peptider, med en potentielt farmakologisk profil. Giftige dyr findes fortrinsvis blandt små dyr. Samarbejdet fik en forsknings- og udviklingsbevilling under EUREKA Eurostars-programmet, som dækker en toårig periode, og den samlede indsats og ekspertise fra Zealand Pharma og Pepscan forventes at føre til identificering af en førende dobbeltvirkende peptid-lægemiddelkandidat, som er klar til præklinisk udvikling. 28 29
Licens- og udviklingspartnerskaber Hos Zealand Pharma er de fleste prækliniske aktiviteter og alle nuværende lægemiddelkandidater i vores pipelinen rettet mod store sygdomsområder; diabetes og andre relaterede stofskiftesygdomme samt mave-tarmsygdomme og hjerte-karsygdomme. For at mindske risikoen i vores pipeline og maksimere værdipotentialet for vores lægemiddelkandidater er det vores strategi at indgå licenspartnerskaber senest efter klinisk proof-of-concept (fase IIa) med store medicinalselskaber, der besidder relevant klinisk og kommerciel erfaring og ekspertise. Som en følge dels af vores kompetenceopbygning inden for diabetes og stofskiftesygdomme dels af vores fokuserede partnerstrategi har Zealand Pharma i dag omfattende partnerskaber med to af verdens førende diabetesvirksomheder: Sanofi (tidligere Sanofi-Aventis) og Boehringer Ingelheim og vi har således en unik position på et af verdens største og hurtigst voksende farmaceutiske markeder. Vi har herudover et partnerskab med Helsinn Healthcare, som dækker én af de kliniske lægemiddelkandidater i vores pipeline, der retter sig mod mave-tarmsygdomme, og en aftale med Action Pharma vedrørende en kandidat på hjertekarområdet. Partnerskab med Sanofi inden for diabetes Zealand Pharma har en licensaftale med Sanofi (www.sanofi. com), som dækker de globale udviklings- og kommercialiseringsrettigheder til lixisenatid, der er vores internt opfundne GLP-1 agonist til én gang daglig dosering, inden for behandling af type 2-diabetes. Aftalen blev indgået i 23 og ændret i 21 til også at omfatte kombinationsprodukter indeholdende lixisenatid. Sanofi er en af verdens største farmaceutiske selskaber med en globalt førende position på diabetes området. Sanofi udvikler lixisenatid (tiltænkt produktnavn Lyxumia ) til behandling af voksne med type 2-diabetes for at opnå forbedret blodsukkerkontrol i patienter, der ikke kan opnå tilstrækkelig kontrol med tabletbaseret anti-diabetes medicin og/eller med basalinsulin. Sanofi udvikler også lixisenatid i kombinationer med Lantus, der er Sanofis globalt førende basal-insulinprodukt. På baggrund af resultaterne fra et globalt fase III-program. GetGoal, omfattende over 4.5 patienter med type 2-diabetes indgav Sanofi i oktober 211 en ansøgning om europæisk markedsføringstilladelse (MAA) for lixisenatid Lyxumia. Registreringsansøgning for lixisenatid i USA forventes indgivet i 4. kvartal 212. I henhold til aftalen finansierer Sanofi udviklingen og kommercialiseringen af lixisenatid samt af ethvert kombinationsprodukt indeholdende lixisenatid, og Zealand Pharma er berettiget til at modtage op til 1,4 mia. kr. (USD 275 mio.) i milepælsbetalinger, hvoraf 34 mio. kr. (USD 6 mio.) er modtaget til dato, dækkende lixisenatid til én gang daglig dosering, i depotformulering og kombinationsprodukter indeholdende lixisenatid. Zealand Pharma er endvidere berettiget til lave trinvist stigende tocifrede royalty-procenter af det globale nettosalg af lixisenatid samt en fast tocifret royalty procent af kombinationsprodukter indeholdende lixisenatid. Partnerskab med Boehringer Ingelheim inden for diabetes og fedme I juni 211 indgik Zealand Pharma en aftale med Boehringer Ingelheim (www.boehringer-ingelheim.com) om udvikling af nye dobbeltvirkende glukagon/glp-1 receptor-agonister til behandling af patienter med type 2-diabetes og patienter med fedme. Boehringer Ingelheim er et tysk privatejet og verdensførende medicinalselskab med en voksende tilstedeværelse inden for diabetes og stofskiftesygdomme. Aftalen har to elementer: Boehringer Ingelheim har fået de globale udviklings- og kommercialiseringsrettigheder til ZP2929, der er under forberedelse til klinisk udvikling som den førende blandt Zealand Pharmas dobbeltvirkende glukagon/glp-1 agonister Et to-årigt forskningssamarbejde mellem Zealand Pharma og Boehringer Ingelheim med fokus på at karakterisere, identificere og udvikle flere dobbeltvirkende glukagon/glp-1 agonister. I henhold til aftalen finansierer Boehringer Ingelheim al forskning, udvikling og kommercialisering. Såfremt der opnås forud aftalte milepæle, er Zealand Pharma berettiget til at modtage betalinger på op til EUR 376 mio. alene for ZP2929, og vil også kunne modtage yderligere milepælsbetalinger, hvis andre produkter dækket af samarbejdet tages i udvikling. Zealand Pharma er endvidere berettiget til royalties på Boehringer Ingelheims salg af alle markedsførste produkter, udviklet under aftalen. I de første to år af samarbejdet forventes Zealand Pharma at modtage ialt op til EUR 41 mio. i upfront-, milepæls- og øvrige betalinger, herunder EUR 4 mio. i forskningsfinansiering. Heraf er 148 mio. kr. (EUR 2 mio.) modtaget i 211. Partnerskab med Helsinn Healthcare inden for mavetarmsygdomme Zealand Pharma har en partnerskabsaftale med Helsinn Healthcare (www.helsinn.com), et schweizisk privatejet farmaceutisk selskab med udbredt global tilstedeværelse, herunder en førende position på markedet for lægemidler til understøttende tillægsbehandling af kræftpatienter. I henhold til aftalen har Helsinn de globale udviklings- og kommercielle rettigheder til elsiglutid (ZP1846), en ny GLP-2 agonist opfundet af Zealand Pharma, inden for understøttende behandling af kræftpatienter. Zealand Pharma har en option på at bevare de kommercielle rettigheder til elsiglutid i de nordiske lande. I henhold til aftalen udvikler Helsinn elsiglutid i fase II til forebyggelse af diarré hos patienter med tyktarmskræft som følge af deres kemobehandling. Helsinn finansierer al klinisk udvikling og kommercialisering af lægemiddelkandidaten. Zealand Pharma er berettiget til at modtage milepælsbetalinger på op til 1,4 mia. kr. (EUR 14 mio.), hvoraf 14 mio. kr. (EUR 14 mio.) er modtaget til dato, samt royalties af det globale salg af produktet. Zealand Pharma har en option på de kommercielle rettigheder til elsiglutid i Norden. Andre samarbejder Zealand Pharma har også en aftale med Action Pharma (www.actionpharma.com), et dansk biofarmaceutisk selskab, som omfatter ZP148 (AP214), et lille peptidlægemiddel udviklet på basis af en licens til Zealand Pharmas patentbeskyttede SIP -teknologi. Action Pharma har de globale rettigheder til ZP148, der har vist positive resultater i et fase IIb studie gennemført af Action Pharma inden for behandling af akut nyreskade efter kirurgi. I henhold til aftalen er Zealand Pharma berettiget til at modtage 1% af alle betalinger, som Action Pharma måtte modtage efter en aftale med tredjemand om videreudvikling og kommercialisering af ZP148. 3 31
Produkter til behandling af diabetes og stofskiftesygdomme På baggrund af Zealand Pharmas førende ekspertise inden for innovation og udvikling af peptid-lægemidler har vi opbygget en stærk position inden for nye peptidlægemidler rettet mod bedre behandlinger af patienter med stofskiftesygdomme. Vores nuværende udviklingsportefølje består af tre produkter under udvikling til behandling af diabetes og fedme, og de er alle dækket af vores partnerskabsaftaler med to af verdens førende diabetesvirksomheder henholdsvis Sanofi og Boehringer Ingelheim: Lixisenatid, en ny GLP-1 agonist til én gang daglig dosering, som er i registreringsfasen i Europa som en ny behandling af type 2-diabetes under vores licenspartnerskab med Sanofi Lixisenatid/Lantus, et GLP-1/basal insulin kombinationsprodukt under forberedelse til fase III-udvikling som et nyt behandlingsvalg for patienter med type 2 diabetes under vores licenspartnerskab med Sanofi ZP2929, en ny dobbeltvirkende glukagon/glp-1 agonist, som er under forberedelse til klinisk fase I under vores partnerskabsaftale med Boehringer Ingelheim Diabetes og stofskiftesygdomme Stofskifte, eller metabolisme, er den generelle betegnelse for de processer, der foregår i en levende celle eller organisme, og som er nødvendige for at opretholde liv. Et af de kritiske forhold omkring stofskifte er nedbrydningen af føde til de mere simple komponenter: proteiner, kulhydrater og fedtstoffer. Disse produkter anvendes efterfølgende som energikilde eller som byggesten for vækst. Stofskiftesygdomme indtræffer, når disse normale processer forstyrres. Stofskiftesygdomme kan være nedarvet, hvilket også benævnes medfødte stofskiftesygdomme, eller de kan erhverves senere i livet. Diabetes er en af de mest almindelige stofskiftesygdomme. Den defineres oftest som en lidelse,hvor en persons evne til at optage kulhydrater er nedsat. Alle kulhydrater som f.eks. sukker eller stivelse nedbrydes af fordøjelses-systemet og danner et sukkerstof kaldet glukose, som transporteres af blodbanen og udgør en afgørende energikilde i de fleste levende organismer. Insulin, som er et hormon, der udskilles af betacellerne i bugspytkirtlen, hjælper til at transportere glukosen ind i cellerne til brug som et grundlæggende brændstof. Hvis funktionen til at transportere glukose fra blodet ind i cellerne er svækket, vil der ophobe sig glukose i blodbanen, hvilket vil føre til forhøjet blodsukker, som potentielt kan skade en række forskellige væv. Over længere tid fører forhøjet blodsukker til alvorlige mikrovaskulære komplikationer (f.eks. retinopati, nefropati eller amputation af ekstremiteter) og makrovaskulære komplikationer (f.eks. hjertesygdom eller slagtilfælde). En person med et forhøjet blodsukkerniveau på over 15 mg/dl i blodet om morgenen og et langtidsblodsukker (målt som HbA1c) på over 6,5% diagnosticeres som diabetiker. Hos diabetespatienter produceres der ofte enten ingen insulin eller utilstrækkelige mængder insulin, eller kroppens celler er blevet ufølsomme over for det insulin, der produceres. Hvad er HbA1c? HbA1c (hæmoglobin A1c) er et mål for det gennemsnitlige blodsukker i de seneste 3 måneder og er således vigtig i behandlingen af diabetes. De røde blodceller består af hæmoglobin-molekyler, og når glukosen bindes til de røde blodceller, dannes der glykosyleret hæmoglobinmolekyler, som også benævnes HbA1c. Jo mere glukose, der findes i blodet, desto mere hæmoglobin A1c eller HbA1c vil der være. Røde blodceller lever i gennemsnit i 8-12 uger, så en måling af HbA1c fortæller noget om det gennemsnitlige blodsukkerniveau over 3 måneder. Diagnosticering af diabetes baseret på HbA1c-niveauer: HbA1c > 6,5% = diabetiker HbA1c < 6,% = ikke diabetiker 6.% < HbA1c < 6.5% = præ-diabetes eller i risiko for at udvikle diabetes. De to hyppigste former for diabetes er type 1- og type 2-diabetes. Type 1-diabetes er når kroppen ikke kan producere insulin. Patienter med type 1-diabetes kan ikke overleve uden daglig injektion af insulin. Type 1-diabetes er en kronisk sygdom og skyldes ofte en auto-immun proces, hvor kroppen uden nogen kendt årsag producerer antistoffer, som dræber kroppens egne betaceller. I de fleste tilfælde er type 1-diabetes nedarvet og diagnosticeres i barndommen eller i ungdomsårene. Type 1-diabetes udgør omkring 5-7% af alle diabetes-tilfælde. Ved type 2-diabetes producerer kroppen enten utilstrækkelige mængder insulin, eller kroppen er ikke i stand til at reagere effektivt på den insulin, der produceres (dette kaldes insulinresistens) - eller begge dele. Type 2-diabetes erhverves oftest som følge af ikke-optimal livsstil, herunder en kost bestående af forarbejdet mad med mange kalorier, et lavt niveau af fysisk aktivitet og fedme. Ifølge forskellige kilder udgør type 2-diabetes omkring 9% af alle tilfælde. Gestational diabetes kan opstå hos kvinder under graviditet og forsvinder som oftest igen efter fødslen. Denne type udgør mindre end 5% af alle diabetestilfælde. Diabetes Markedsfakta Forekomsten af diabetes er fordoblet på under 2 år. Ifølge International Diabetes Federation (IDF) er der i dag over 36 millioner mennesker globalt, som har diabetes, og heraf menes omkring 5% ikke at være diagnosticeret. Forekomsten af type 2-diabetes er stigende i alle verdens lande, og IDF forudsiger, at der i 23 vil være over 55 millioner mennesker i verden med diabetes. De højeste vækstrater forventes i Afrika, Mellemøsten og Sydøstasien. Diabetes og relaterede sygdomme som f.eks. overvægt og fedme, hjerte-karsygdomme, kræft, nyresvigt og neuropati er en stor byrde for enkeltpersoner, familier, sundhedssystemet og lande som helhed og har store økonomiske konsekvenser. Der er således et stort og akut behov for nye og bedre behandlinger. Diabetes medførte sundhedsomkostninger på mindst USD 465 mia. i 211. Dette svarede til 11% af de samlede sundhedsomkostninger hos voksne (2-79 år). Undersøgelser foretaget i USA og andre steder har vist, at forbedret blodsukkerkontrol gavner patienter med enten type 1- eller type 2-diabetes. Generelt reducerer en nedgang på 1 procentpoint i A1c-blodprøveresultatet (f.eks. fra 8,% til 7,%) risikoen for mikrovaskulære komplikationer (øjen-, nyre- og nervesygdomme) med 4%. Ifølge en undersøgelse foretaget af US Centers for Disease Control and Prevention opnår omkring 6% af diabetikere ikke deres ønskede blodsukkerniveau, defineret som HbA1c på under 6,5% eller under 7%, med den nuværende behandling. Som følge af de mange komplikationer forbundet med sygdommen, og som i mange tilfælde skyldes en sen diagnose og/eller ringe sygdomskontrol, anslås diabetes at nedsætte den forventede levetid med ca. 1 år og er verdens femte hyppigiste dødsårsag. I 211 forårsagede diabetes 4,6 millioner dødsfald. Markedet for diabetes-lægemidler er et af verdens største farmaceutiske markeder med en anslået værdi i 211 på ca. EUR 3 mia. 32 33
Forventet global diabetesforekomst i 23 Det førende diabetesprodukt blandt vores opfindelser, lixisenatide, er i registreringsfasen, og vores selskab står stærkt til at kunne bringe yderligere ny medicin frem til at forbedre livet for patienter. Med vores kerneekspertise og vores partnerskaber med to af verdens førende diabetesselskaber, Sanofi og Boehringer Ingelheim, har Zealand Pharma en unik position inden for diabetes og stofskiftesygdomme globalt voksende epidemier Procentandel af befolkningen (2-79 år) der forventes at have diabetes i 23 4% 4% 5% 5% 7% 7% 9% 9% 12% 12% Kilde: International Diabetes Federation, Verdensatlas over diabetes 5. udgave 34 35
GLP-1 agonister og deres terapeutiske potentiale Naturligt forekommende GLP-1 er et peptid-hormon, som frigives ved fødeindtag og afhængigt af koncentrationen af sukker i blodet stimulerer frigivelsen af insulin fra bugspytkirtlen via binding til og aktivering af GLP-1-receptoren. Dette betyder, at GLP-1-receptoren kun aktiveres ved føde-indtag, og derfor har GLP-1-agonister en nedsat risiko for at fremkalde hypoglykæmi (for lavt blodsukker). Kroppens egen GLP-1 nedbrydes hurtigt i blodbanen med en halveringstid på få minutter, hvorimod GLP-1 agonister udviklet som lægemidler af Zealand Pharma og andre selskaber, er designet til at have effekt fra nogle timer til en uge. Det muliggør dosering to gange dagligt til én gang ugentligt. GLP-1 agonister har som terapeutiske stoffer en stor fordel i forhold til tabletbaserede diabeteslægemidler (orale anti-diabetika, OAD) som f.eks. metformin eller sulfonylurinstoffer: GLP-1 agonister frigiver kun insulin, når der efter fødeindtagelse sker blodsukkerstigning, og de efterligner således den naturlige regulering, hvorimod behandling med OAD medfører insulinudskillelse, så snart der er tilstrækkeligt med lægemidlet i patientens krop, og uafhængigt af blodsukkerniveau hvorved de insulin-frigivende betaceller i bugspytkirtlen trættes. Det fører oftest til, at OAD-lægemidlerne i sidste ende mister deres effekt og skaber et behov for fuld insulinbehandling, samtidig med at patienten udsættes for risikoen for hypoglykæmi, som er en alvorlig bivirkning ved nogle OAD-lægemidler. GLP-1 agonister virker også på flere andre biologiske targets i vores krop ud over bugspytkirtlen. De virker på maven til nedsat produktion af glukagon efter måltider, og på hjernen til at nedsætte appetitten og kan føre til vægttab en vigtig fordel for patienter med type 2-diabetes. GLP-1 lægemidler kan også have gavnlige virkninger på hjerte-karsystemet, og et område, der tiltrækker sig stigende opmærksomhed blandt behandlerne inden for diabetes, hvor øget risiko for hjertekarsygdomme er tæt forbundet med diabetes. GLP-1 agonister blev i begyndelsen anset for primært at være velegnede til behandling af type 2-diabetes patienter, efter at OAD-lægemidler havde vist manglende effekt. For nylig er det imidlertid blevet vist, at GLP-1 lægemidler også har effekt som supplement til kostændringer og motion efter brug af OAD-produkter som f.eks. metformin eller sulfonylurinstof. Lægemidler af GLP-1 typen anvendes også i dag af mange behandlere i kombination med insulin, hvor kombinationen fører til vægttab og bedre blodsukkerkontrol. Der findes i dag ikke noget godkendt GLP-1 lægemiddel til én gang daglig dosering, der er godkendt til brug i kombination med insulin. I lyset heraf er det væsentligt at bemærke, at Zealand Pharmas samarbejdspartner Sanofi har offentliggjort positive resultater fra kliniske fase III-studier med lixisenatid, som viser behandlingseffekt og sikkerhed som supplement til insulin. Se figur for en gengivelse af, hvordan GLP-1 agonister kan anvendes i et behandlingsforløb for type 2-diabetes - fra første diagnose til fuld insulinbehandling. Takket være den potentielt brede anvendelse af GLP-1 agonister i behandlingen af type 2-diabetes har forskningsanalytikere, som dækker markedet for diabetes og GLP-1 agonister, for nylig anslået, at markedet for GLP-1 medicin som monoterapi kan udgøre over USD 7 mia. inden 217. Der findes i dag tre GLP-1 lægemidler på markedet: Generisk navn Dosering Producent lanceringsår (handelsnavn) (Europe/US) Exenatid To gange Amylin 24/25 (Byetta ) dagligt (Eli Lilly) Liraglutid Én gang Novo 29/21 (Victoza ) dagligt Nordisk Exenatid XR Én gang Amylin 211/212 (Bydureon ) ugentligt (Eli Lilly) GLP-1 Et naturligt peptid med en række fysiologiske og terapeutiske virkninger GLP-1 lægemidlernes rolle i diabetes behandling Fødeindtagelse Tarm Blod GLP-1 targets Fysiologisk virkning Terapeutisk virkning Bugspytkirtlen Insulin Glucagon Blodsukker Diagnose Første behandlingsvalg Diæt og motion Utilstrækkelig kontrol af blodsukkerniveau Andet behandlingsvalg Tabletbaseret behandling Utilstrækkelig kontrol af blodsukkerniveau Sidste behandlingsvalg Insulin behandling Mave GLP-1 frigives til blodbanen Hjerne Mave tømning Appetit Blodsukkerniveau efter fødeindtagelse Vægt Anvendelse af GLP-1 lægemidler: GLP-1 lægemidler har potentiale til anvendelse i forskellige sammenhænge Tidlig behandlingsforløb Efterligner kroppens naturlige repons til forhøjet blodsukker Forbedrer kontrollen med blodsukkeret Sent behandlingsforløb Forbedrer vægtkontrol I kombination med insulin Forbedrer blodsukkerkontrol i kombination med insulin Hjerte Potentielt gunstige kardiovaskulære påvirkninger Forsinker introduktionen af insulin i behandlingsforløbet God sikkerhed og lav risiko for hypoglykæmiske episoder (episoder med for lavt blodsukkerniveau) Reducerer behov for insulin Nem at anvende 36 37