Skriftlig eksamen april 2017 Titel på kursus: Uddannelse: Semester: Det hæmatologiske system og immunsystemet Medicin og medicin med industriel specialisering 2. semester Eksamensdato: 6. april 2017 Tid: 9.00 11.00 Bedømmelsesform Eksamensansvarlig 7-trins skala Ralf Agger Vigtige oplysninger: Husk at medbringe studiekort til eksamen. Husk at opgive studienummer ikke navn og cpr.nr. på alle ark, der skal medtages i Bedømmelsen. Husk at aflevere besvarelsen, også hvis du forlader eksamen, før den er slut. Pga. Multiple Choice opgavers udformning kan der være tilfælde, hvor man kan føle at flere af de angivne svarmuligheder kan være korrekte under særlige omstændigheder. Der ønskes dog altid det typiske og mest almengyldige korrekte svar. Ved åbne spørgsmål (også kaldet essayspørgsmål), hvor man til et stillet spørgsmål selv skal skrive en besvarelse, skal besvarelsen skrives inden for den med streger angivne ramme: Rammens størrelse angiver den ønskede maksimale længde på besvarelsen. Der må således ikke skrives mere til det enkelte spørgsmål, end det kan rummes inden for den relevante ramme. Den enkelte opgaves vægt i point er angivet forneden. Hele eller dele af opgaven kan være formuleret på engelsk (NB! der vil ikke blive stillet ordbøger til rådighed). Det er tilladt at skrive besvarelsen på dansk, svensk, norsk eller engelsk. Ingen former for kommunikation med andre eksaminander er tilladt. Hjælpemidler er ikke tilladt.
1. Blodet. Hvad forstås ved blodets hæmatokrit? Den procentdel af blodets volumen, der udgøres af erytrocytter (egentlig blodceller). Max point: 2 2. Blodet. Hvilket molekyle fungerer som cellernes jernlager? Ferritin Max point: 2 3. Blodet. Hvor mange O 2-molekyler kan bindes af hvert hæmoglobin-molekyle? 4 Max point: 2 4. Anæmier. Man kan inddele anæmier efter middelerytrocytvolumen (MCV). Hvad kaldes de tre typer anæmi, hvor MCV er henholdsvis lav, normal og høj? Hvilken anæmi haves, når MCV er: A Lav Mikrocytær B Normal Normocytær C Høj Makrocytær Max point: 6 5. Anæmier. En patient lider af β-talassemia intermedia. Hvad er det grundliggende problem? Lidelsen skyldes nedsat produktion af beta-kæder i hæmoglobin. Beta-kæderne er typisk ikke fejlbehæftede, blot er produktionen af dem nedsat. Max point: 3
6. Hæmostase: Hvilken koagulationsfaktor initierer den eksterne reaktionssekvens i koagulationskaskaden? A. Fibrinogen (FI) B. Protrombin (FII) C. Vævsfaktor (tissue factor) (FIII) C D. Hagemanfaktor (FXII) E. Transglutaminasen (Fibrin-stabilizing factor) (FXIII) 7. Hvilket af følgende er IKKE et sekundært lymfoidt organ A. Milten B. Thymus B C. Lymfeknuderne D. Peyerske plaques E. Tonsillerne 8. Ved infektion med orme (helminter) ses A. IgE at være særlig vigtigt A B. Mangel på eosinofile granulocytter C. IgA at være særlig vigtigt D. Stor NK-celle aktivitet E. Stor aktivitet af Th1-celler 9. Kimcenterreaktionen A. Kan observeres i fravær af T-celler B. Ses fortrinsvis i det ydre lag (cortex) af thymus C. Er nødvendig for affinitetsmodning af antistofsvar C D. Involverer rekruttering af neutrofile granulocytter og monocytter E. Observeres primært knoglemarven 10. MHC I molekyler A. Opnår variabilitet i specificiteten for peptider gennem rekombination med forskellige -kæder B. Opnår variabilitet i specificiteten for peptider gennem rekombination af V, D og J segmenter C. Opnår variabilitet i specificiteten for peptider rekombination af V og D segmenter D. Opnår ikke variabilitet i specificiteten for peptider hos det enkelte individ, men nedarves, som de er E. Opnår variabilitet i specificiteten for peptider gennem hypermutationer D
11. Inflammation. Nævn tre kemotaktiske molekyler, som er med til at tiltrække fagocytter til et infektionssted. IL-8, CCL3, CCL4, C3a eller C5a. Max point: 6 12. Inflammation. Hvilken type af fagocytter ankommer først til et fokus for akut inflammation? Neutrofile granulocytter er de første, der ankommer fra blodet. Max point: 2 13. Komplementsystemet Spørgsmål a Angiv formlen for den klassiske C3-konvertase? C4bC2a (fuldt point også for C2aC4b) b Angiv formlen for den alternative C3-konvertase? C3bBb (og BbC3b). Ekstra fint, hvis properdin nævnes. c An Angiv formlen for den klassiske C5-konvertase? C4bC2aC3b d Hvilke komplementfragmenter kaldes anafylatoksiner? C3a, C5a og evt. C4a. e Hvad hedder de to enzymer, der er associeret med C1q? C1r og C1s Max point: 10 14. Hvad er defensiner? Defensiner er små, 2-6 kda positivt ladede, amfifile peptider, der primært virker ved at indsætte sig i cellemembraner og lave porelignende strukturer. Defensinerne kan dræbe/inaktivere både bakterier, svampe og kappebærende virus. Mange celletyper kan producere defensiner bl.a. neutrofile granulocytter, Panethceller i tyndtarmens krypter og epitelceller. Defensiner findes på bl.a. på slimhinderne og i fosterfedt (vernix caseosa). Max point: 4
15. Indtegn på figuren de vigtigste molekylære interaktioner under aktiveringen af en Th-celle på en dendritisk celle (adhæsionsproteiner kan udelades). Angiv navnene på de tegnede molekyler. Tegningen må gerne suppleres med korte forklarende tekster hvis det skønnes nødvendigt for at forstå tegningen, men teksten skal holdes inden for rammen. De vigtigste molekyler er: TCR der korrekt interagerer med MHC II/peptid CD3, der sender signal om at TCR interagerer med MHC II/peptid CD4, der interagerer med MHC II CD28 med CD80/86 CD40L (eller CD154) med CD40 Max point: 9
16. Antigen-processering Spørgsmål (a-c: ekstracellulære antigener) a Hvor nedbrydes proteinantigener, der stammer fra den antigenpræsenterende celles omgivelser? b Peptider fra disse antigener præsenteres på MHC molekyler. Hvilken klasse MHC molekyler? c Den antigen-bindende kløft på disse MHC-molekyler er, inden det antigene peptid bindes, blokeret af et særligt protein, der forhindrer irrelevante endogene peptider i at binde. Hvad hedder dette protein? Spørgsmål (d-f: intracellulære antigener) d Hvor nedbrydes proteinantigener, der stammer fra den antigenpræsenterende celles eget indre? e Peptider fra disse antigener præsenteres på MHC molekyler. Hvilken klasse MHC molekyler? f På vejen fra nedbrydning til binding til MHC transporteres disse peptider af nogle særlige peptid-transporterende proteinmolekyler. Hvad kaldes de? Max point: 10 I fagolysosomet (endosom + lysosom) MHC II Invariant kæde (som bliver til CLIP) I proteasomerne MHC I TAP 17. B-celler kan i nogle tilfælde aktiveres uden involvering af T-celler. Hvis dette sker, produceres primært én bestemt immunglobulinklasse. Hvilken? IgM Max point: 2 18. Makrofager aktiveres til at dræbe intracellulære patogener, når de stimuleres med A. IFN- A B. TNF- C. GM-CSF D. IL-6 E. IL-2
19. Immunglobuliner. Figuren viser IgG (til venstre) og de fire andre immunglobulinklasser hos mennesket. Forskellige molekyler og dele af molekyler på figuren er nummereret. Skriv i højre kolonne herunder, hvilke molekyler, eller dele af molekyler, der vises ved de forskellige numre. 3 5 IgG 1 4 6 2 7 Nummer på Spørgsmål figuren 1 Hvad kaldes denne del af et immunglobulin? Fab (delen) 2 Hvad kaldes denne del af et immunglobulin? Fc (delen) 3 Hvilken immunglobulinklasse vises her? IgD 4 Hvilken immunglobulinklasse vises her? IgE 5 Hvilken immunglobulinklasse vises her? IgA 6 Hvilken immunglobulinklasse vises her? IgM 7 Denne kæde indgår i strukturen hos de to immunglobulinklasser, J (-kæden) som forekommer som henholdsvis dimerer og pentamerer. Hvad hedder denne kæde? Max point: 7
20. En patient med reumatoid artritis behandles med den kimære TNF- hæmmer Infliximab (Remicade). Forklar virkningsmekanismen for denne behandling. Infliximab er et monoklonalt antistof, som binder TNF-α. Denne binding fører til direkte blokering af TNF- α, der ikke vil kunne binde til sin receptor. Desuden fjernes TNF-α fra cirkulationen gennem dannelsen af immunkomplekser. Infliximab virker ved at hæmme det proinflammatoriske cytokin TNF-α, der fremmer inflammation bl.a. ved at aktivere endotelceller til at udtrykke diverse adhæsionsmolekyler og secernere IL-8, som er et kemokin, der tiltrækker fagocytter. Efter indgift af Infliximab udvikler patienten imidlertid såkaldt "serumsyge". Forklar hvorledes denne tilstand opstår som følge af indgift af infliximab. Infliximab er fremmed protein, som kan virke som et antigen hos patienten. Det er et kimært antistof, hvilket vil sige, at det som stadig har en del af det oprindelige murine antistof tilbage. Netop den murine del af Infliximab vil i særlig grad kunne være immunogen og dermed give risiko for antistofdannelse. Der kan altså ske det, at der hos patienten dannes antistoffer imod Infliximab. Dette vil føre til dannelsen af immunkomplekser i cirkulationen, som kan give serumsyge. Ved serumsyge aflejres immunkomplekserne i bl.a. kar og nyrer med efterfølgende klassisk komplement aktivering, tiltrækning af fagocytter, frustreret fagocytose (degranulering) og deraf følgende vævsskade. Nævn hvilken type hypersensitivitetsreaktion, der er tale om? Type III Max point: 7
21. En 58-årig mand er blevet fornyligt blevet nyretransplanteret og behandles med flere lægemidler bl.a. det monoklonale antistof Basiliximab, som er rettet imod alpha-kæden af IL-2 receptoren. Beskriv hvorledes behandling med Basiliximab kan hæmme patients immunforsvar. Når T-celler modtager deres signal 2, opreguleres IL-2R alpha-kæden, så der kan dannes højaffinitets IL- 2 receptor. Når denne binder IL-2 vil der sendes signal til at starte cellecyklus med efterfølgende T-celle proliferation. Ved at binde et blokerende antistof (Basiliximab) til alpha-kæden, vil der ikke kunne bindes IL-2, og derved vil T-celleproliferationen hæmmes. Dette vil hæmme alle T celler, inklusivt de donor-specifikke cytotoksiske T-celler og Th-celler, som derved ikke kan give hjælp til dannelsen af antidonor antistoffer. Max point: 5 22. Flowcytometri. En blodprøve fra en rask donor er blevet farvet med anti-cd19 PE og anti-cd3 FITC. Erytrocytterne er blevet lyseret og der er gated på lymfocytpopulationen, så det kun er den, man ser data fra. Herunder ses tre mulige dotplots af FL1 (FITC) versus FL2 (PE). CD19 (FL2, PE) A CD19 (FL2, PE) A CD19 (FL2, PE) A B B B C C C CD3 (FL1, FITC) CD3 (FL1, FITC) CD3 (FL1, FITC) Spørgsmål a Hvilket af de tre dotplots (venstre, midt eller højre) er det Midt korrekte? b Hvilken celletype udgør population A B-celler c Hvilken celletype udgør population C T-celler Max point: 6
23. Anti-inflammatoriske lægemidler. Lægemidler af typen NSAID (non-steroidal antiinflammatory drugs) benyttes ofte, og kan have en god virkning på de tre nedenstående tilstande. Gør rede for disse lægemidlers virkningsmekanismer i hver enkelt situation: a) ved inflammation Generelt: NSAID'er inhiberer biosyntesen af prostaglandiner ved en direkte virkning på cyclooxygenase (COX) enzymerne (COX 1+2 eller COX-2). Ved inflammation: Den anti-inflammatoriske virkning skyldes (især) at nedreguleringen af prostaglandin E2 og prostacyclin (prostaglandin I2) reducerer den vasodilatation og forøgede vaskulære permeabilitet, som disse prostaglandiner skaber. Derved formindskes ødemer. b) ved smerter Den analgetiske effekt skyldes (især) at formindsket prostaglandin-dannelse medfører mindre følsomhed (mindre "sensitisation") af nociceptive nerveender overfor inflammatoriske mediatorer som bradykinin and 5-hydroxytryptamin. (Effekten ved hovedpine skyldes formentlig formindsket prostaglandin-medieret vasodilatation.) c) ved feber Den antipyretiske effekt skyldes (især) at NSAID'er gennem deres nedsættende effekt på prostaglandindannelsen bryder ind i den normale serie af mekanismer, der fører til feber: Interleukin-1 forårsager frigivelse af prostaglandiner i centralnervesystemet, hvor de i hypotalamus hæver den indstillede værdi for temperaturkontrollen, hvilket fører til feber. Max point: 8