Denne instruks/vejledning/actioncard er udarbejdet af Giftlinjen, Bispebjerg Hospital. Anvendes af læger/personale på Bispebjerg Hospital i forbindelse med behandling af akut forgiftede patienter. Giftlinjens vejledninger opdateres løbende og bør ikke gemmes i papirudgave. Ved tvivlsspørgsmål kontaktes Giftlinjen på lokal 5555
Nr.: Emne Paracetamol Analgetikum med antipyretisk effekt og svag antiinflammatorisk virkning. Synonym: Non-opiod-analgetikum Handelsnavne og dispenseringsformer Pamol tabl. 125 mg filmovertrukne tabl. 500 mg brusetabl. 500 mg miks. 24 mg/ml supp. 125 mg; 500 mg Pamol Flash dispergible tabl. 250 mg smeltetabl. 500 mg Panodil pulv.t.oral opl.,brev 500 mg tabl.modif.udløsn. 665 mg filmovertrukne tabl. 1 g; 500 mg brusetabl. 500 mg depottabl. 500 mg oral susp. 24 mg/ml supp. 1 g; 125 mg; 250 mg; 500 mg Panodil Zapp filmovertrukne tabl. 500 mg Panam brusetabl. 1 g Panam Retard depottabl. 500 mg Paracetamol "SAD" supp. 1 g; 125 mg; 500 mg Pinex tabl. 500 mg brusetabl. 500 mg oral opl. 24 mg/ml supp. 1 g; 125 mg; 250 mg; 500 mg Paratabs tabl. 500 mg depottabl. 500 mg Perfalgan inf.væ., opl. 10 mg/ml Afgrænsning Inkluderer ikke klassiske NSAID og ASA, se særskilte vejledninger. Virkningsmekanisme Terapeutisk: Har både perifer og central analgetisk effekt. Påvirker dannelsen af prostaglandiner, substans P, serotonin og nitrogenoxid (NO) i CNS. Virker antipyretisk ved effekt på varmereguleringscentret i hypotalamus. Påvirker ikke hæmostasen og irriterer ikke gastrointestinal slimhinden. Toksisk: Ved metaboliseringen af paracetamol dannes en reaktiv og potentiel toksisk metabolit, N-acetyl-p-benzoquinon-imin (NAPQI). Ved normal dosering inaktiveres NAPQI af glutation i leveren. Ved overdosering af paracetamol øges produktionen af NAPQI, som dermed overstiger mængden af glutation i leveren. NAPQI bindes i stedet til makroproteiner i levercellen, hvilket forårsager levercelleskade. Kinetik Absorberes næsten fuldstændigt (85-90 %) fra mavetarmkanalen. Maksimal plasmakoncentration (Tmax) nås efter 0,5-1 time. Absorptionen sker hurtigere efter indgift af brusetabletter og mikstur. Halveringstid (t½) 2-4 timer. Virkningsvarighed 4-6 timer efter peroral indgift og længere efter rektal indgift. Efter rektal indgift er absorptionen ringere (ca. 60 %) og mere variabel. Tmax> 4 timer. Paracetamol metaboliseres i leveren, hvor 80 % konjugeres med glucuronid og sulfat og udskilles gennem nyrerne og levercellenekrose. Side 1 ud af 7
Risikovurdering Sammenhæng mellem dosis og toksiske effekter: Maksimal døgndosis er 4 gram, mens toksisk effekt er beskrevet helt ned til 7,5 gram. Klinisk og klinisk-kemisk påviselig levercelleskade forekommer imidlertid sjældent efter indtagelse af mindre end 10-15 g. Død kan indtræde efter indtagelse af 25 g eller mere. Giftvirkningen forstærkes af alkoholmisbrug og dårlig ernæringstilstand. Der er således meddelt tilfælde af sværere leverskader ved indtagelse af moderate mængder (6-10 g dgl.) paracetamol hos patienter med langvarigt, stort alkoholforbrug. Dosis Børn Voksne Terapeutisk Maks. 50 mg/kg/dag Maks. 4 g/dag Behandlingskrævende 150 mg/kg (risiko patienter 75 mg/kg) 150 mg/kg (risiko patienter 75 mg/kg) Diagnostiske og prognostiske fund: Koag.fakt. II-VII-X (INR) er den bedste prognostiske indikator. Et fald fra normalområdet til 0,40 arb.enh. (INR stigning fra normalområdet til 1,50) har ringe prognostisk betydning, men falder koag.fakt. II-VII-X til under 0,40 arb.enh. (stiger INR over 1,50) øges risikoen for leversvigt. Desuden: encephalopati, acidose (ph < 7,30), kreatinin > 300 mol/l, tid til opstart af NAC>6 (10) timer, fald i s-fosfat. Obs.: Stigning af transaminaser har ingen prognostisk værdi. Forhøjede/stigende ALAT/ASAT værdier efter begyndende normalisering af PP/INR er uden betydning. Terapeutiske serum koncentrationer: <165 µmol/l (25 µg/ml) Toksiske serum koncentrationer: Timer S-paracetamol µmol/l 4 1000 6 700 8 500 10 350 12 250 Serumkoncentrationen anvendes ikke som behandlingsindikation, men kun til at stille diagnosen. En undtagelse fra denne regel er situationer, hvor der ikke er tvivl om indtagelsestidspunktet, men usikkerhed omkring hvorvidt der er indtaget en toksisk dosis (typisk ved accidentel indtagelse hos børn). Her tages S-paracetamol 4 timer efter indtagelsen og behandlingsindikationen vurderes ud fra ovenstående tabel sammen med leverbiokemi (transaminaser, INR) og den kliniske tilstand (primært mistanke om encephalopati). Side 2 ud af 7
Risikopatienter: Tilstande med reducerede hepatiske glutationlagre: Malnutrition, anoreksi, AIDS, høj alder, kronisk alkohol forbrug. Nylig faste (Herved reduceres konjugeringen til glucoronid, pga. mangel på glukosesubstrat, og omsætningen via cytokrom P450 øges, hvormed den toksiske metabolit øges). Længerevarende indtag af supraterapeutiske doser paracetamol, Samtidig indtag af medicin/tilstande der inducerer P450-systemet: o Anticonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin. o Anti-TB-medicin: Isoniazid og Rifampicin. o HIV-medicin: Zidovudin. o Gilbert-Meulengracht s syndrom. Klinik manifestation Symptomer og objektive fund: Forgiftningssymptomerne, svarer til symptomerne ved hepatitis: appetitløshed, kvalme, opkastning, smerter under højre kurvatur, evt. gulsot med misfarvning af urin og afføring. I de svære forgiftningstilfælde ses hepatisk encephalopati, faldende PP (stigende INR), hypoglykæmi, anuri, respirationsdepression og begyndende hjerneødem. Trombocytopeni, toksisk myokarditis og hæmorhagisk pankreatitis er mindre hyppige men alvorlige komplikationer. Nyrepåvirkning, evt. dialysekrævende, ses også efter leverpåvirkningen er ophørt. Metabolisk acidose kan optræde på alle tidspunkter i forløbet og er forbundet med dårlig prognose Det initiale forløb kan være identisk hos den middelsvære og svært forgiftede patient. Når PP stiger (INR falder), anses yderligere progression af leverskaden for ophørt. Tidsmæssige forløb af forgiftning: Forgiftningssymptomerne udvikles typisk med en latenstid på 1-3 døgn. Hos de sværest forgiftede kan symptomerne dog udvikle sig over få timer. 1. døgn fremtræder patienten ofte upåvirket. Kvalme og opkastning kan ses. Normal biokemi. 2. døgn forhøjede transaminaser (>5000 U/L), faldende PP (stigende INR) og stigende s-creatinin. 3. døgn progredierer leversvigtet med PP værdier på 0,1 0,20 arbitrære enheder (INR 2,5-4,3), stigende creatinin og begyndende oliguri.. Differentialdiagnostik: Hepatit af anden årsag Undersøgelser Behandling Blodprøver, som afspejler tilstand, forgiftningsgrad og funktion af væsentlige organsystemer: S-paracetamol, B-glucose, ALAT/ASAT, koag.fakt. II-VII-X (INR), bilirubin, basisk fosfatase, hæmoglobin, thrombocytter, leukocytter, kreatinin, karbamid, kalium, natrium og amylase. Ved svær forgiftning desuden: arteriepunktur og EKG (metabolisk acidose, nyrepåvirkning, hyperkaliæmi). Behandlingsindikation Indtagelse eller mistanke om indtagelse af >150mg paracetamol /kg legemvægt indenfor ét døgn (Risikopatienter > 75mg/kg/døgn) bør medføre indlæggelse og umiddelbar behandling Side 3 ud af 7
med N-acetylcystein Initialbehandling Aktiv kul 50 g aktivt kul til voksne, 1 g pr kg til børn, inden for 4 timer efter formodet indtagelse. Dosis voksne 50-100 g, børn,1g pr. kg. OBS Indgift af aktivt kul bør aldrig forsinke opstart af antidot! Specifik behandling Antidot: N-acetylcystein (NAC) Indikation for NAC behandling: Mistanken alene, Ukendt dosis eller dosis >150mg/kg (Obs.: risikopatienter >75/mg/kg). Behandlingen startes straks ved ankomsten på hospitalet uanset tidsinterval fra tabletindtagelsen til kontakt med sygehus. Svar på P-paracetamol afventes ikke! En undtagelse fra denne regel er situationer, hvor der ikke er tvivl om indtagelsestidspunktet, men usikkerhed omkring hvorvidt der er indtaget en toksisk dosis (typisk ved accidentiel indtagelse hos børn). Her tages s-paracetamol 4 timer efter indtagelse og behandlingsindikation vurderes ud fra tabellen på side 2 samt leverbiokemi (transaminaser, INR) og den kliniske tilstand (encephalopati).. Dosering af NAC: 1. Bolus: 150 mg NAC / kg legemsvægt over 15 min 2. Herefter 50 mg NAC / kg legemsvægt over 4 timer 3. Herefter 100 mg NAC / kg legemsvægt over 16 timer 4. Gentagelse af punkt 3 5. Er koagulationsfaktor II-VII-X / INR i normalområdet efter 36 timers NAC infusion, kan behandlingen afbrydes. 6. Øvrige patienter behandles kontinuerligt med NAC, som nævnt under punkt 4, indtil PP er stigende (INR faldende) ved tre på hinanden følgende målinger med mindst seks timers interval. 7. Punkt 1-4 gennemføres altid. Fortsat behandling, som nævnt under punkt 6, kan strække sig over adskillige dage. Dosering af NAC hos den adipøse patient: Hos adipøse patienter anvendes patientens formodede lean body mass ved beregning af NAC dosis, idet NAC fordeler sig i kroppens vandfase, og en dosering ud fra den adipøse patients faktiske kropsvægt kan medføre risiko for en betydelig overdosering. NAC-doser, svarende til mere end 110 kg legemsvægt bør som regel undgås. Forslag til NAC blandevejledning: NAC stamopløsning (200 mg/ml) 1. 0,75 ml NAC stamopløsning / kg legemsvægt opblandes i 250 ml isotonisk glucose (eller isotonisk NaCl) og infunderes over 15 minutter (bolus) Side 4 ud af 7
Side 5 ud af 7
Kriterier for seponering af antidot: Koagulationsfaktor II-VII-X/INR i normalområdet efter 36 timers N-acetylcystein- infusion eller stigende PP (INR faldende) ved tre på hinanden følgende målinger med mindst seks timers interval. Symptomatisk behandling: - Ved opkastning gives intravenøs væske, - Ved smerter i epigastriet gives evt. antacida eller H-2-receptorblokerende midler. - Evt. K-vitamin til alkoholikere og malnutrierede Observation og monitorering Observation og behandling bør altid ske under indlæggelse, idet selv svært forgiftede patienter som kommer sent (12 16 timer) vil ofte i første døgn fremtræde upåvirkede med normal biokemi Baseline ved indlæggelse: Klinik: Tp, BT, Puls, Bevidsthedsniveau, CNS, Kramper, GI-symptomer, Respiration, EKG. Noter antal timer fra indtag til start af NAC Biokemi: S-Paracetamol, B-Glucose, hæmoglobin, thrombocytter, leukocytter, Koag. fakt. II, VII og X (INR), ASAT, ALAT, bas.fosf, S-Protein, bilirubin, Natrium, Kalium, Creatinin, karbamid, amylase, arteriepunktur Efterfølgende Status: Koag.fakt. II-VII-X (INR) bestemmes 3-4 gange dagligt i 3 dage. B-Glucose, hæmoglobin, thrombocytter, leukocytter, koag.fakt. II, VII og X (INR), ASAT, ALAT, bas.fosf, Protein, bilirubin, natrium, kalium, creatinin, karbamid, amylase, arteriepunktur (obs. ph!) bestemmes gange 1 dagligt i 3 dage. Obs.: Den kliniske og biokemiske monitorering skal være tæt, fordi forgiftningen ofte har et forløb, hvor en initialt upåvirket tilstand hurtigt afløses af hastigt progredierende multiorgansvigt. Selv sværest forgiftede patienter som kommer sent (12 16 timer) vil ofte i første døgn fremtræde upåvirkede med normal biokemi. Kriterier for optrapning af observation: Ved fald af koag.fakt. II,VII og X til under 0,40 arb.enh. (INR stiger > 1,50) øges risikoen for leversvigt/ encephalopati. Det samme gælder ved acidose (ph <7,3) og kreatinin > 300 µmol/l. Kontakt hepatologisk afd. A, Rigshospitalet, telefon: 3545-1038 (Medicinsk afd. V, Århus Kommunehospital, telefon: 8949-3333); mhp. overvågning, behandling og evt. overflytning. Der er muligvis indikation for levertransplantation. Opfølgning Supplerende oplysninger Referencer Ingen. 1. Clemmesen JO, Ott P, Dalhoff KP et al. Rekommandation for behandling af paracetamolforgiftning. Side 6 ud af 7
Ugeskr Læger. 1996; 158: 6892-5. 2. Schmidt LE, Knudsen TT, Dalhoff K et al. Effect of N-acetylcysteine on prothrombin index in paracetamol poisoning without hepatocellular injury. Lancet. 2002; 360: 1151-2. 3. Medicin.dk (accessed 31.05.2010) 4. Svenske vejledninger 2006 5. MICROMEDEX(R) Healthcare Series (accessed 31.05.2010) 6. Goldfrank s Toxicologic Emergencie, 8th edition. 7. Brok J, et al. Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdoses. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(3):CD003328. Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2006; (2):CD003328. 8. Jürgens G et al., The effect of activated charcoal on drug exposure in healthy volunteers: a meta-analysis. CPT (2009); 85, 5, 501 505 Bilag Udarbejdet af: Gesche Jürgens (GJ02) Målgruppe: Giftinformationens personale Godkendt af: Overlæge Kim Dalhoff (KDAL0006) Høring: Signatur fra ansvarlige på de 2 øvrige afdelinger Sidst ajourført den: 13-01-2012 Side 7 ud af 7