2. Cellens naturlige forsvar mod kræft Dette kapitel fortæller, hvordan en normal celle kan blive til en kræftcelle hvorfor kræft er en genetisk sygdom hvad der hindrer kræftudvikling Dine celler kan nå 20 gange rundt om jorden Et voksent menneske består ca. af 50.000.000.000.000 halvtreds billioner celler. Det svarer til, at cellerne kunne nå ca. 20 gange rundt om jorden, hvis man trak dem ud på en lang linie. Det er utroligt, at kroppen kan fungere med så mange små enheder, men det lader sig gøre, fordi hver enkelt celle kun gør det, den får besked på. Hvis en celle får besked på at dele sig (en celle bliver til to), så deler den sig. Hvis den ikke får besked på at dele sig, deler den sig ikke. Hvis en celle får besked på at dø, begår den selvmord. Det sidste lyder måske drastisk. Men hvis cellen er overflødig eller skadet, er det vigtigt for kroppen at komme af med cellen. En normal celle er altså en social celle. Kræftceller er asociale celler Uheldige forandringer i én af kroppens mange, mange celler kan ændre en normal celle til en kræftcelle. Kræftceller er i modsætning til normale celler uden for kroppens kontrol. Det vil sige, at kræftceller deler sig igen og igen uden at have fået besked på det. Samtidig overlever kræftcellerne, selvom de er skadede celler. Kræftcellernes delinger vil føre til en ophobning af kræftceller, en svulst. Kræftceller kan sprede sig Hvis svulsten får lov til at blive i kroppen, kan nye forandringer i kræftcellerne (som vil dele sig og på den måde give de nye forandringer videre til nye celler) give kræftcellerne evnen til at bevæge sig fra deres oprindelige plads til det omkringliggende væv og evt. videre til lymfe- eller blodbanen (kræftcellerne metastaserer); for nøjagtigt sygdomsforløb, symptomer og behandling se kapitel 1. Alle celler kan blive til kræftceller Kimen til kræftsygdommen opstår altså i én celle. Men betyder det også, at alle celler kan udvikle sig til kræftceller? Ja, alle normale celler kan med uheldige forandringer udvikle sig til kræftceller. Hvis en normal tarmcelle får uheldige forandringer, kan tarmcellen udvikle sig til en tarmkræftcelle. Hvis en normal brystkirtelcelle får uheldige forandringer, kan den udvikle sig til en brystkræftcelle. Derfor er kræft heller ikke én sygdom. For symptomerne og selve sygdomsforløbet varierer meget alt efter, hvor sygdommen opstår. Hudceller er mere udsatte end andre celler At alle celler kan udvikle sig til kræftceller, betyder dog ikke, at alle celler er lige udsatte. For eksempel er hudkræft den hyppigste kræftform. Det fortæller, at hudceller er mere udsatte for at udvikle sig til kræftceller end andre celler. Det har man ikke nogen præcis forklaring på, men man har dog sine formodninger. Kræftfremkaldende stoffer En formodning er, at hudceller er mere udsatte for kræftfremkaldende påvirkninger end andre celler. Hudcellerne dækker hele kroppens overflade og beskytter på den måde andre celler mod ydre påvirkninger. Derfor vil hudcellerne ofte være de eneste, som kommer i kontakt med særlige kræftfremkaldende stoffer eller stråler. Et eksempel er solens ultraviolette stråler. Epitelceller En anden formodning er, at hudceller hører til en særlig type af celler, som er særligt udsatte for at udvikle kræft. Disse celler er såkaldte epitelceller (epithelecin = vokse hen over noget). Epitelceller findes ikke kun i vores hud (vores ydre overflade), men er også det yderste lag på indre overflader. Det er for eksempel de celler, som danner overfladen i lungerne (de lungeceller, som først kommer i kontakt med den luft, vi indånder), overfladen i maven (de maveceller, som først kommer i kontakt med den mad, vi spiser) eller omgrænser alle vores organer (lever, nyrer osv.). Omkring 90 pct. af alle kræfttilfælde opstår i disse celler. Hyppigere delinger = hyppigere forandringer Ud over at epitelcellerne ofte kommer i direkte kontakt med kræftfremkaldende stoffer, kan der også være en anden forklaring på, at de er så udsatte for at udvikle sig til kræftceller. For epitelceller deler sig meget. Det er, fordi der hele tiden skal nye epitelceller til for at erstatte dem, som bliver slidt væk og dør i det hårde liv som overflade. I og med at epitelcellerne deler sig mere end andre celler, er der også større risiko for, at der opstår forandringer i cellerne. Vi ved ikke, om kræft kan opstå "af sig selv", eller om vi blot endnu ikke kender alle de påvirkninger, der kan sætte processen i gang. Vi kender nogle kræftfremkaldende faktorer såsom rygning eller solbadning, men måske kan kræft også opstå "af sig selv" 13
spontant. På den måde er kræft en af naturens mange luner, eller også ved vi ikke nok endnu. Forandringerne er DNA-skader Hvad er det for nogle forandringer, som opstår i cellerne? Lad os vende tilbage til hudcellerne, som ofte udsættes for solens ultraviolette og potentielt kræftfremkaldende stråler. Strålerne skader cellernes DNA (figur 2.1). DNA'et (som man også kalder cellens arvemasse) er dobbeltstrengede kæder af nukleinsyrer, der sammen med proteiner udgør cellens kromosomer. I langt de fleste tilfælde bliver DNA-skaden repareret af særlige reparationsenzymer, men hvis det ikke er muligt, sørger cellen for at gøre det af med sig selv (læs: den begår selvmord). På den måde sørger cellen for, at beskadiget DNA ikke bliver givet videre til nye celler. DNA-skade bliver til mutation Men en sjælden gang imellem får DNA-skaden lov til at bestå. Hvis cellen så får besked på at dele sig, vil enzymerne (DNA-polymeraserne), som laver en kopi af cellens DNA, blive forstyrret dér, hvor DNA-skaderne er. Skaderne, som solens ultraviolette stråler påfører DNA, kan medføre, at en DNA-polymerase indsætter en forkert nukleinsyre der, hvor skaden er. Det vil sige, at DNA-strengen efter endt kopiering vil indeholde én ændret nukleinsyre. Det kalder man med andre ord en mutation, og i dette særlige tilfælde, hvor en nukleinsyre er blevet udskiftet til fordel for en anden, kaldes mutationen for en punktmutation. Den kopierede DNAstreng ender i en ny celle, og herfra vil mutationen, som startede med at være en DNA-skade, være permanent. Figur 2.1. Fra DNA-skade til mutation. Hvis solens ultraviolette stråler rammer to nabonukleinsyrer, som begge har thymin som base (1), kan det få de to baser (afbildet som T er) til at koble sig fysisk sammen (danner en kovalent binding) (2). En sådan DNA-skade vil i langt de fleste tilfælde blive repareret fejlfrit, og hvis det ikke er muligt, vil cellen begå selvmord (3). Men en sjælden gang imellem (symboliseret med lille pil) får DNA-skaden lov til at bestå. Hvis cellen så får besked på at dele sig, vil normale DNApolymeraser gå i gang med at kopiere cellens DNA (1. replikation), så begge nye celler kan få en DNA-kopi hver. Men en normal DNA-polymerase vil stoppe der, hvor DNA-skaden er, og kopieringen vil gå i stå (4), indtil en alternativ DNA-polymerase vil tage over og kopiere sig igennem skaden (5). Den alternative DNA-polymerase er dog ikke lige så grundig som den normale DNA-polymerase, og der vil derfor ofte indsnige sig fejl, hvor den indsætter en nukleinsyre, som normalt ikke danner par med nukleinsyren overfor (adenin (A) danner altid par med thymin (T); guanin danner altid par med cytosin. Det er her eksemplificeret med, at den alternative DNA-polymerase indsætter et G, som burde have været et A (6). Når den alternative, og ikke så grundige, DNA-polymerase har kopieret sig gennem DNA-skaden, tager den normale DNA-polymerase over og færdiggør arbejdet. Det vil sige, at DNA-strengen efter endt kopiering vil have ændret en enkelt aminosyre. Det kalder man for en punktmutation. Herfra vil mutationen være permanent, og deler cellen sig igen (2. replikation), vil mutationen gå i arv til nye celler (7). Fra skadet gen til skadet protein Umiddelbart skulle man tro, at en celle ikke ville lade sig mærke af at have fået ændret en enkelt nukleinsyre ud af de seks milliarder nukleinsyrer, som DNA'et består af. Sådan er det også i langt de fleste tilfælde. Men mutationen kan være så uheldig, at den har ramt et af de 30 til 40 tusinde gener, som er spredt ud over cellens DNA. Specielt hvis skaden har ramt det kodende område af genet (et exon), kan det være fatalt. Hvis genet bliver aflæst (transkriberet) og senere oversat (translateret) til protein, kan den information (basesekvensen), som oprindeligt skulle have givet et normalt og velfungerende protein, være forstyrret. Det vil sige, når syntesen af proteinet er færdig, vil proteinet være ændret. Det kan gå ud over proteinets funktion. På den måde kan cellen enten miste en egenskab (proteinet har mistet sin funktion) eller tilegne sig en ny (proteinet har fået en ny funktion). Gener forsvinder De skader, som solens stråler påfører DNA, er et eksempel på, hvordan ændringen af en enkelt nukleinsyre kan få fatale følger for et protein. Men der findes andre DNA-skader, som er fremkaldt af andre kræftfremkaldende stoffer, og som kan være meget mere omfattende. Det kan ende med, at et eller flere gener simpelthen forsvinder (figur 2.2). 14 Bogen om kræft
Figur 2.2. Små og store mutationer. Ved små mutationer er det en enkelt nukleinsyre, som er blevet ændret eller gået tabt (se ). Øverst og under små mutationer ser man et normalt gen (et meget kort og fiktivt gen), som koder for en unik aminosyresekvens (protein). En baseændring (1), som har ændret et A til C, gør, at codonet vil kode for en anden aminosyre, prolin (og ikke glutamin). En anden baseændring (2), som har ændret et C til et T, vil ikke få codonet til at kode for en anden aminosyre, men derimod lave et stop-codon. Det vil sige, at det færdige protein vil blive kortere end beregnet. I rammeskiftet har genet mistet en enkelt aminosyre. Det vil sige, at det codon, som har mistet en nukleinsyre, vil have en ny sekvens, og alle de følgende codons vil så også være ændret. Det færdige protein vil derfor få en helt anden aminosyresekvens. Ved store mutationer involverer det større stykker DNA i stedet for enkelte nukleinsyrer. En deletion er, når et kromosom har mistet et stort stykke DNA, og det kan for eksempel få to forskellige gener til at gå sammen til et. Det "nye" gen vil så kode for et underligt fusionsprotein og ikke to unikke proteiner som normalt. En indsættelse betyder, at et gen får en ny plads på et kromosom. En translokation er, når en del fra et kromosom sætter sig sammen med et andet kromosom. Amplifikation betyder, at det samme gen pludselig findes i mange kopier i stedet for én. Kromosomer blandes DNA-skader kan også være så kraftige, at kromosomet brækker over (to overfor hinanden liggende bindinger i det dobbeltstrengede DNA brydes). Det vil i langt de fleste tilfælde medføre, at cellen dør. Men det kan også ske, at cellen forsøger at udbedre skaden på den ene eller den anden måde. Den ene måde er hensigtsmæssig: Kromosomet bliver limet rigtigt sammen igen, og kromosomet genopstår. Men der kan også ske noget uhensigtsmæssigt: Den ene del af kromosomet kan blive limet sammen med et helt andet kromosom. I sådanne tilfælde bliver en del af et kromosom flyttet til et andet. Det kalder man også for en translokation. Amplifikation af gener Men DNA-skader kan også medføre, at DNA-polymerasen kopierer den samme sekvens adskillige gange. Det kan medføre, at et gen eller flere pludselig bliver overrepræsenteret i den nye celle. Et gen er blevet til flere genet er blevet amplificeret. Tilfældige mutationer Mutationer opstår som sagt ikke kun, når cellen udsættes for ydre påvirkninger. De kan også opstå spontant. Det kan for eksempel ske ved, at der indsniger sig fejl under kopieringen af cellens mange nukleinsyrer (før en forestående celledeling). I langt de fleste tilfælde vil fejlen blive rettet, men en sjælden gang imellem går det galt. Man skønner, at mutationsraten er 1 x 10-6. Det vil sige, at kopieringsfejl får lov til at bestå i en celle ud af en million celler, der deler sig. Her er den hyppigste form for mutation en punktmutation. Det går ud over proteinerne Der eksisterer altså mange forskellige mutationer. Hvis de tilfældigvis rammer et eller flere gener, kan det også få vidt forskellige konsekvenser for genproduktet, proteinet. For eksempel kan proteinet få en ny aminosyresekvens, så det enten mister sin funktion, får en helt ny funktion eller bliver hyperaktiv (det beholder den samme funktion, men er aktivt hele tiden). Men en mutation kan også medføre, at genet forsvinder fuldstændigt, og det vil sige, at proteinet også forsvinder fra cellen. Eller der kan ske det modsatte: Der kommer alt for meget protein, fordi cellen har mistet kontrollen af genets aflæsning, eller fordi cellen indeholder alt for mange kopier af det samme gen. Det er kun mutationer i særlige gener, der kan være kræftfremkaldende. De kaldes for kræftgener og udgør kun en lille del af det samlede antal gener. Dvs. at det kun er få hundrede af cellens 30 til 40 tusinde gener, der med en særlig mutation kan bidrage til, at en ellers normal celle udvikler sig til en kræftcelle. 15
Lille risiko for kræftfremkaldende mutationer Risikoen for at få en kræftfremkaldende mutation er meget lille: Hvis en celle får en DNA-skade og en potentiel mutation, sørger særlige reparationsenzymer for at gøre DNA-skaden god igen. Hvis DNA-skaden ikke repareres, begår cellen ofte selvmord. Hvis DNA-skaden alligevel får lov til at bestå og bliver til en mutation, er risikoen for, at det er et kræftgen, der er blevet ramt, meget lille. Hvis et kræftgen er muteret, er det ikke sikkert, at mutationen er kræftfremkaldende. Den bliver kun kræftfremkaldende, hvis den rammer kræftgenet særlige steder for eksempel hvis den ændrer koden i et af genets kodende dele, exons (exons er de dele af et gen, som koder for protein). Exons udgør kun 1 pct. af det samlede DNA.... og der skal flere mutationer til Hvis en celle er så uheldig, at den får en kræftfremkaldende mutation, betyder det ikke, at den ene mutation med det samme kan gøre en normal celle til en kræftcelle. Der skal mutationer i flere forskellige kræftgener til, for at det kan ske. Det skyldes, at én mutation (én afvigende evne) i en normal celle ikke er nok til at føre en normal celle gennem alle de faser, som en normal celle skal igennem for at blive til en fuldmoden kræftcelle. For at forstå hvilke faser det drejer sig om, vender vi tilbage til beskrivelsen af et kræftforløb. Vi interesser os her især for, hvilke naturlige barrierer en normal celle vil møde på sin lange vej for at blive til en fuldmoden kræftcelle. Det vil samtidig fortælle os, hvorfor kræft er en forholdsvis sjælden sygdom, taget i betragtning at kroppen indeholder omkring 50.000.000.000.000 potentielle kræftceller. Vi taler om otte barrierer (figur 2.3). De næste kapitler i denne bog vil fortælle om barriererne og ikke mindst om, hvordan kræftceller bryder dem. (Barriererne har vi i det følgende givet numre. Rækkefølgen er ikke fast og kunne være en anden.) Figur 2.3.. En normal celle skal ikke bare bryde én barriere for at blive til en fuldmoden kræftcelle. Den skal bryde mange barrierer, og det er med stor risiko for at dø undervejs. Det er her afbildet som en trappe, hvor hvert trin repræsenterer en barriere, som skal brydes, for at en normal celle kan blive til en fuldmoden kræftcelle. Den normale celle, eller den spirende kræftcelle, har ikke nogen ånd eller vilje, så at bryde en barriere er ikke noget, den selv finder på. Det er tilfældige mutationer, som rammer så uheldigt, at de giver cellen evnen til at bryde endnu en barriere. Hvis cellen ikke får en mutation, vil kræftudviklingen gå i stå: Enten ved at de spirende kræftceller holder op med at dele sig, eller også dør de. Det eneste, som kan sætte kræftudviklingen i gang igen, er en tilfældig mutation i én af de spirende kræftceller, som får lige netop den celle til at overleve og evnen til at dele sig hæmningsløst. En ny barriere er brudt, og det vil fortsætte, indtil cellerne møder en ny barriere, hvor kræftudviklingen kan sluttes brat. Eller også lykkes det en enkelt spirende kræftcelle med en ny mutation at bryde den næste barriere osv. At bestige trappen vil altså ikke bare kræve én mutation, men mange mutationer. Hvis den spirende kræftcelle bryder den sidste barriere, bestiger det sidste trin på kræfttrappen, vil cellen ikke møde flere naturlige barrierer. For at komme af med kræftcellerne skal de bekæmpes kunstigt, og det vil sige med behandling. 16 Bogen om kræft
Barriere 1: reparationsmekanismer Celler har en evne til at reparere DNA-skader, så cellerne ikke får mutationer. Hvis en celle får en mutation i et DNAreparationsgen (kræftgen), mister cellen evnen til at reparere DNA-skader. Det øger risikoen for, at andre kræftgener bliver ramt af mutationer. Den første barriere er brudt, og herfra vil cellen være en spirende kræftcelle. Barriere 2: kontrol af celledeling Celler deler sig kun, når de får besked på det. På den måde forhindrer kroppen, at celler deler sig ukontrolleret. Hvis den spirende kræftcelle får en ny mutation i et andet kræftgen (proto-onkogen), kan cellen skabe sit eget vækstsignal. På den måde sætter den spirende kræftcelle sig ud over kroppens kontrol af celledelingerne, og en ny barriere er brudt. Barriere 3: tumorsuppressorer Den spirende kræftcelle har nu potentielt fået evnen til at dele sig ukontrolleret. Men cellen opfatter det selvskabte signal til at dele sig som et utidigt signal. Derfor bliver signalet bremset af særlige proteiner, tumorsuppressorer, og cellen deler sig ikke. Hvis cellen skal bryde denne barriere, kræver det endnu en mutation i et kræftgen (tumorsuppressor-gen). Hvis det sker, vil cellen for en kort stund være i stand til at dele sig ukontrolleret, og der vil opstå en klon af celler, som indeholder de samme tre mutationer. Barriere 4: selvmord Men livet som spirende kræftcelle kan blive kortvarigt. De spirende kræftceller vil nemlig opfatte mutationerne som skader, og det vil få cellerne til at begå selvmord (apoptose). Det vil sige, at situationen i kroppen atter bliver normal. Hvis de spirende kræftceller skal overleve i kroppen, kræver det, at cellen undgår at begå selvmord. Det vil kræve endnu en mutation i et kræftgen (overlevelses- eller dødsgen). Barriere 5: immunsystemet Selvom de spirende kræftceller nu kan undgå deres eget selvmord, kan de stadig dø. For der er også signaler, som prøver at gøre det af med dem, nemlig kroppens immunsystem. Immunsystemet slår ned på alt, som er fremmed i kroppen. De spirende kræftceller vil med deres mutationer blive opfattet som fremmede og derfor tiltrække kroppens immunsystem. Men spirende kræftceller kan overleve, fordi de får en ny ekstra mutation. De spirende kræftceller er nu blevet "accepteret" af kroppens immunsystem. Barriere 6: angiogenese De spirende kræftceller, der overlevede immunforsvaret, kan dele sig uhæmmet og uden for kroppens kontrol men igen kun til et vist punkt. For ligesom alle andre celler kræver de næring for at overleve. Energi og næring kommer med blodstrømmen. Det vil sige, at kræftcellerne skal sørge for, at der bliver dannet blodkar (angiogenese), for at kræftsvulsten kan overleve. Det er ikke en evne, de spirende kræftceller er "født med", og det kræver igen nye mutationer, hvis det skal kunne lade sig gøre. Hvis der ikke dannes nye blodkar, vil kræftsvulsten enten blive udsultet og forsvinde eller forblive meget lille. Barriere 7: kromosomernes ender (telomere) På dette trin i udviklingen af kræft vil kræftcellen have mange mutationer. Det leder os hen til den næste barriere. Den sidder på kromosomernes ender (telomere). Hver gang en celle deler sig, slider den en lille smule af telomerene, og det kan mærkes i en kræftsvulst, der har mange, mange celledelinger bag sig. Det går godt det første lange stykke tid, men på et tidspunkt vil kromosomernes ender være så korte, at cellerne stopper deres delinger og dør. De spirende kræftceller vil kun overleve, hvis de sørger for, at sliddet på kromosomernes ender ophører. Det sker kun, hvis en af dem rammes af endnu en mutation i et særligt kræftgen (telomerase-genet). Herfra er der ikke noget, der kan begrænse kræftcellernes vækst. Barriere 8: metastasering Men den dannede kræftsvulst vil stadig befinde sig der, hvor det hele startede i den primære svulst. Hvis sygdommen skal udvikle sig, kræver det, at kræftcellerne får evnen til at gnave sig ud af den primære svulst og sprede sig til andre dele af kroppen. Det kræver endnu flere mutationer. Det er nemlig igen ikke en evne, de spirende kræftceller er født med, men en evne de skal tilegne sig. Hvis den spirende kræftcelle får de nødvendige mutationer, vil cellen ikke møde flere naturlige barrierer. For at komme af med kræftcellerne skal de bekæmpes kunstigt det vil sige med behandling: kirurgi, kemoterapi eller strålebehandling. Det er vanskeligt at udvikle modne kræftceller Ved hver af de otte barrierer bremses eller dør de spirende kræftceller. Men hvis bare én undgår en barriere, fortsætter den med at dele sig og bliver til mange kræftceller, som bevarer alle mutationerne. Og hvis bare én af disse celler også undgår den næste barriere, bliver den til mange kræftceller og så fremdeles. De overlevende kræftceller vil have alle de mutationer i sig, som de døde eller bremsede kræftceller havde... plus en ny for hver barriere, de har klaret. Heraf kan man forstå, hvor vanskeligt det er at udvikle fuldmodne kræftceller, fordi de naturlige barrierer hele tiden forsøger at slutte processen. For at udvikle sig til en kræftsvulst skal cellerne i princippet bryde alle otte barrierer med stor risiko for at dø undervejs. Hvis cellerne overlever de otte barrierer, vil de være ændret voldsomt. Det betyder også, at de på dette tidspunkt vil være meget svære at behandle. 17
Fremtidens behandling: reetablering af naturlige barrierer? De nuværende kræftbehandlinger er ikke blevet til ud fra viden om normale cellers naturlige barrierer mod at udvikle kræft. De er tværtimod kun blevet bedømt ud fra deres virkning: Kræftcellerne dør. Men det viser sig også, at det ikke altid er den mest effektive og hensigtsmæssige måde at behandle kræft på. Kræftcellerne bliver ofte modstandsdygtige, og normale celler bliver også ramt af behandlingen. Den nye viden om cellers naturlige barrierer knytter stort håb til, at den eksisterende behandling snart vil få et tiltrængt supplement. Hvis man kigger kræftforskerne over skuldrene, ser man også, at håbet er realistisk. Det er nemlig lykkedes flere forskere på forskellig måde at reetablere enkelte af de naturlige barrierer i kræftcellerne og på den måde genskabe kontrollen over kræftcellerne: Enten har de kunnet stoppe kræftcellernes uhæmmede delinger, eller også har de ligefrem fået kræftcellerne til at dø. I enkelte tilfælde er man nået så langt, at man tilbyder kræftpatienter at deltage i kontrollerede forsøgsbehandlinger. Denne bog vil komme med flere eksempler på, hvordan forskning i cellers barrierer kan åbne for en fremtidig mere effektiv og samtidig mere skånsom kræftbehandling. 18 Bogen om kræft