Om nedarvede gener, der øger kræftrisikoen

Transkript

1 11. Arv og kræft Om nedarvede gener, der øger kræftrisikoen Dette kapitel fortæller, at man kan være arveligt disponeret for at udvikle kræft at nedarvede mutationer kan øge risikoen for brystkræft at andre nedarvede mutationer forhøjer risikoen for tyktarmskræft at den arveligt forhøjede kræftrisiko kan forårsages af mutationer i reparationsgener De første studier om arv og kræft blev foretaget for mere end hundrede år siden, men det er først inden for de sidste årtier, at man har haft mulighed for at undersøge fænomenet nærmere. Antallet af kræfttilfælde, der påviseligt skyldes nedarvede muterede gener, er lavt og anslås til at ligge under 5 pct. af alle kræfttilfælde. Men vores viden om nedarvet disposition for kræft er ikke fuldstændig. Bedst beskrevet er sammenhængen mellem arv og kræftformerne brystkræft og tyktarmskræft. Fælles for begge sygdomme er, at de arveligt disponerede personer risikerer at udvikle kræft i en ung alder. Det har i lang tid været et mysterie, hvorfor nogle familier i højere grad rammes af kræft, men nu har forskerne fundet en række gener, der kan være defekte i de ramte familier. Fundet af nedarvede mutationer har bevist, at kræft kan være arvelig, mens funktionen af de muterede gener først er ved at blive afsløret. Det viser sig, at mutationerne bl.a. kan føre til, at de mekanismer, der reparerer vores DNA, sættes ud af funktion. Derfor vil mutationer ikke blive repareret, og denne manglende reparation forøger risikoen for, at cellen muterer yderligere og derved på et tidspunkt udvikler sig til en kræftcelle. Dette kapitel fortæller, hvordan eksistensen af særligt kræftramte familier førte til opdagelsen af, at kræft kan arves. Kræftfamilier En familie med forøget risiko for brystkræft kunne have et kræftmønster, der ser ud som beskrevet i boksen på side 97. Selvom der er mange i ens familie, der har fået en eller anden form for kræft, er det ikke ensbetydende med, at man selv har forøget risiko for at udvikle kræft. De kliniske genetikere, som vejleder familier, der ønsker at få undersøgt en eventuel forøget risiko for kræft i familien, angiver tre faktorer, der tyder på en arvelig disposition for kræft i familien: Adskillige personer i den nære familie med beslægtede former for kræft Kræft, der rammer i en ung alder Den samme person rammes af flere forskellige kræftformer Selvom der er flere kræfttilfælde i en familie, er det ikke sikkert, at det skyldes en arvelig disposition. Kræft er så almindelig en sygdom, at mange i en familie kan være ramt, uden at der er tale om en arvelig form. Man behøver ikke at have en forhøjet risiko for at få kræft, selvom der er flere tilfælde af kræft i den nærmeste familie. Det kræver, at man er bærer af mutationen. Og selvom man er bærer af mutationen, er det ikke sikkert, man udvikler kræft. Knudsons "two-hit model" Kortlægningen af familier, der var arveligt belastede af kræft, fik den amerikanske forsker Alfred Knudson til at foreslå en mekanisme for, hvordan inaktivering af normale gener øger risikoen for kræft. Han kaldte sin model for "two-hit model": Hver celle har to kopier (alleler) af hvert gen (én fra faderen og én fra moderen), og Knudson gik ud fra, at der skulle to mutationer til én i hvert af allelerne før det berørte protein blev inaktiveret, og der kunne opstå kræft. For de kræfttilfælde, der følger Knudsons "two-hit model" gælder, at man kan arve en muteret allel fra sin ene forælder og en normal allel fra sin anden forælder. Hvis der senere i livet i én celle opstår en mutation i den normale allel, har denne celle ingen normal allel, der kan producere det pågældende protein i en fungerende udgave, og denne celle (og dens efterkommere) kan udvikle sig til en kræftsvulst. Der skal dog også mutationer i andre gener til, for at kræften kan opstå. Teorien blev foreslået på baggrund af observationer af kræft i øjet (retinoblastom). I retinoblastom skyldes kræften en mutation i det gen, der koder for Rb-proteinet. Rb-proteinet spiller en vigtig rolle for cellens deling (side 45-46). Hvis man arver et muteret Rb-gen og derfor kun har én normal allel i alle sine celler vil en mutation, nu i den tilbageværende normale allel i en anden celle, betyde, at denne celle er uden normalt Rb. Den Rb-løse celle vil nu med meget større sandsynlighed kunne udvikle sig til en kræftcelle. Som nævnt (side 47) er Rb-genet et tumorsuppressor-gen, hvor begge alleler skal inaktiveres for at påvirke kræftudviklingen. Knudsons "two-hit model" har vist sig at holde stik for mange former for arvelig kræft. I familier med arvelig kræft arver et Arv og kræft 95

2 en mutation i BRCA2 (som beskrives senere), først udvikler kræft efter 50-års alderen. Undersøgelser har vist, at penetransen kan variere meget afhængigt af, hvor alvorlig mutationen er. Penetransen vurderes lidt forskelligt i forskellige undersøgelser, bl.a. fordi forskningsmetoderne varierer, men også fordi mutationerne er forskellige fra familie til familie. Nogle mutationer fører ikke til en fuldstændig inaktivering af proteiner de handicapper dem kun, hvilket formentlig betyder, at hvis en kræft udvikler sig, vil den udvikle sig senere, end hvis mutationen havde inaktiveret proteinet helt. Desuden varierer miljø og kultur fra land til land. I denne forbindelse kan det jo betyde noget, hvad man selv gør f.eks. kan man nedsætte en given risiko ved at ændre adfærd (f.eks. dyrke motion eller undlade rygning). Figur Knudsons "two-hit model". Begge alleler skal være muteret, før kræft kan opstå. Hver celle indeholder to kopier af alle kromosomer arvet fra hver af forældrene. Normalt skal der altså to mutationer (én i hver allel) til, for at det tilhørende protein er inaktiveret i cellen. Nedarves derimod en muteret allel, findes mutationen i samtlige celler i kroppen. I så tilfælde vil én mutation sætte en for cellen (og kroppen) vital funktion ud af spillet. barn i 50 pct. af tilfældene altså en muteret allel fra den ene forælder og en normal allel fra den anden. Hvis denne sidste velfungerende allel sættes ud af spillet, er den første barriere for, at cellen kan udvikle sig til en kræftcelle, passeret. Og så kan en kæde af andre mutationer i denne celle eller dens efterkommere føre til udvikling af kræft. Bærerne har forøget kræftrisiko Men det er ikke sikkert, at der udvikles kræft hos personer, der har arvet et muteret gen. Det afhænger af, hvilken arvelig mutation der er tale om om mutationen findes i gener, der, hvis de svigter, med stor eller lille sandsynlighed fører til kræft. Nogle mutationer findes i gener, hvis proteiner kontrollerer vigtige processer under cellens deling. Bærere af mutationer i disse gener vil derfor hyppigere udvikle kræft end ved andre mutationer. Det er f.eks. tilfældet med gener, hvis funktion kan overtages af andre proteiner. Man taler om penetrans (latin: penetrare = trænge igennem). Med penetrans mener man i denne forbindelse den del af bærerne af en kræftrelateret arvelig mutation, som rent faktisk udvikler kræft. Jo højere penetrans, jo højere er sandsynligheden for, at en disponeret person udvikler kræft. Men penetransen siger ikke noget om hvornår. F.eks. har de fleste børn, der har arvet en mutation i Rb-genet, udviklet kræft i øjet, før de fylder 4 år, mens de fleste, der har arvet Nålen i høstakken Hvordan finder man ud af, hvilke ændringer i genomet der er skyld i en arvelige disposition for kræft? Man kigger efter ændringer i de 3 milliarder basepar, vores genom består af fordelt på de 23 kromosompar. I mange tilfælde har man taget udgangspunkt i familier med mange tilfælde af en bestemt form for kræft. Her har man fulgt nedarvningen af områder af DNA. Når et bestemt område så ud til at "følges med" kræftsygdommen, har man taget det som tegn på, at det pågældende område indeholdt det ansvarlige gen. Nålen på kromosom 17 På ét bestemt område, en bid på kromosom 17 i område q21, fandt forskerne BRCA1 (BReast CAncer 1). BRCA1 havde i mange af familierne en mutation, der forkortede proteinet. Denne mutation førte altså til, at bærerne, specielt kvinderne, i højere grad end andre har risiko for at få kræft i kvindernes tilfælde brystkræft og kræft i æggestokkene. BRCA1 det første brystkræftgen BRCA1 er et kæmpegen, der fylder mere end baser. Det koder for et protein på 1863 aminosyrer. Kræft udviklet hos en kvinde, der har arvet en muteret allel af BRCA1, følger Knudsons "two-hit model". Mutationen i den ene allel er nedarvet, og kvinden har den i alle sine celler. Svulsten er opstået ud fra en celle, hvori den anden allel også er muteret. Mutationen i BRCA1 fører ikke blot til en forøget risiko for at udvikle brystkræft, men også til en øget risiko for at udvikle kræft i æggestokkene. Incidensen (hyppigheden af mutationen i befolkningen) anslås til at være ca. én ud af hver mennesker. Penetransen altså den del af de BRCA1-arveligt belastede kvinder, der rent faktisk udvikler brystkræft eller kræft i æggestokkene varierer meget, men antages at ligge inden for pct. inden det 70. år. Den store variation i penetransen kunne skyldes, at der i det store protein (og gen) er fundet mere end 100 forskellige mutationer. Nogle mutationer 96 Bogen om kræft

3 Figur Viser et stamtræ af en familie (mænd er firkanter, kvinder er cirkler), hvor en række kvinder har eller har haft brystkræft (de grønne cirkler). Om de har en mutation i et gen, der forøger risikoen for at udvikle kræft og i givet fald hvilken, ved man ikke. Historien bag stamtræet er, at en af søstrene i den gren af familien, der i figuren er placeret nederst til venstre, har henvendt sig til en klinisk genetisk afdeling og spurgt, om der ligger en arvelig disposition til grund for brystkræften i familien. At tre søstre ud af fire får brystkræft i en tidlig alder, er meget usædvanligt. Den genetiske rådgiver tegner et stamtræ så langt tilbage som muligt og så langt til siderne som muligt for at få det bedst mulige grundlag for at vurdere en evt. arvelig faktor i kræfttilfældene. Her er familien skitseret tre generationer tilbage med noter af, hvilke personer der har haft brystkræft, og i hvilken alder brystkræften er blevet opdaget. Som det ses, har også en kusine (familien nederst og yderst til højre, grøn cirkel, 52 år ved opdagelsen af kræft i brystet) fået konstateret brystkræft. Samtlige kvinder har i de tidligere generationer i familien udviklet brystkræft i en ung alder, men indtil et muteret gen er fundet, er det muligt, at brystkræfttilfældene ikke skyldes et muteret gen eller i det mindste ikke et kendt muteret gen (i dette tilfælde BRCA1 eller BRCA2, som bliver beskrevet senere i kapitlet). Hvis der findes et muteret gen, kan bærerne af genet kun med sikkerhed fastslås ved en genetisk test. Sandsynligvis vil faderen til de fire døtre i så fald være bærer af sygdomsgenet uden selv at udvikle den, men indtil det muterede gen er fundet, kan man ikke være sikker. i BRCA1 medfører en forøget risiko for brystkræft, men ikke en forøget risiko for kræft i æggestokkene. BRCA2 det andet brystkræftgen Men BRCA1 er ikke det eneste gen, hvori mutationer kan give en forhøjet risiko for brystkræft. Også et andet brystkræftgen, BRCA2, kan i muteret form give bæreren højere risiko for brystkræft og kræft i æggestokkene. Kvinder med arvelige mutationer i BRCA2 får typisk kræft senere i livet end personer, der er disponeret for kræft pga. mutationer i BRCA1. Af de kvinder, der bærer en mutation i BRCA1 og udvikler brystkræft, får ca. halvdelen diagnosticeret sygdommen, før de fylder 50, mens BRCA2-disponerede kvinder typisk først udvikler brystkræft i en højere alder. Desuden har også mænd med arvelige mutationer i BRCA2 en forøget risiko for brystkræft. Det er en sjælden kræftform hos mænd, som rammer ca. 6 pct. af de mandlige bærere af et muteret BRCA2-gen. I Island og Ungarn har man undersøgt mænd med brystkræft, og man fandt en arvelig BRCA2- mutation hos pct. af mændene. En tilsvarende undersøgelse i USA tyder på, at kun 4 pct. af brystkræfttilfældene hos mænd skyldtes mutationer i BRCA2. Man ved ikke, om brystkræft hos mænd i USA udløses af andre gener end i Island og Ungarn, eller hvilke andre faktorer der kan forklare forskellene. Mutationer i BRCA2 er mindre udbredt end mutationer i BRCA1. Man anslår, at arvelige mutationer i BRCA1 og BRCA2 er ansvarlige for op til 80 pct. af de tilfælde af brystkræft, der skyldes arvelige faktorer. Men hvad med de sidste 20 pct.? De leder stadigvæk efter nummer tre Der er ikke megen tvivl om, at mutationer i BRCA1 eller BRCA2 oftest er årsagen til den arvelige disposition i familier Arv og kræft 97

4 med mange tilfælde af kræft i bryst og æggestokke. Men i nogle familier med mange tilfælde af brystkræft og/eller kræft i æggestokkene kan man ikke påvise mutationer i disse gener. I nogle tilfælde skyldes det, at der slet ikke nedarves en disponerende mutation i familien. Den påfaldende forekomst af mange kræfttilfælde skyldes "tilfældige sammentræf". Det er ikke så mærkeligt. Hver tiende kvinde udvikler på et tidspunkt brystkræft. I andre tilfælde lader mutationer i BRCA1 og BRCA2 sig ikke påvise med de teknikker, der er til rådighed i dag. Men i nogle familier nedarves der med al sandsynlighed en risikogivende mutation i et gen, vi endnu ikke kender. Det er muligt, at penetransen for disse andre gener er lavere end for BRCA1 og 2. Det er også muligt, at arvelige mutationer i flere forskellige gener påvirker en persons risiko, og at forskerne derfor skal kigge flere steder på én gang for at afsløre den kombination, der forøger risikoen for at udvikle brystkræft. Men ikke kun brystkræft kan skyldes en arvelig disposition. Endnu et eksempel på en arvelig form for kræft er tyktarmskræft, og som vi skal se senere, tyder de molekylære undersøgelser på, at funktionen af generne er fællesnævner for disse to former for arvelig disposition for kræft. Kræft i tyktarmen kan også være arvelig De første familier, hvor man for over 100 år siden så unormalt mange kræfttilfælde, blev ramt af kræft i mavesækken. Da man undersøgte nogle af disse familiers medlemmer for ca. 30 år siden, opdagede man, at der nu var tale om en hyppigere forekomst af tyktarmskræft ikke længere typisk kræft i mavesækken. Det samme skift ser man i befolkningen som helhed. Her er hyppigheden af mavekræft også faldet, mens hyppigheden af tyktarmskræft er steget. HNPCC arvelig kræft i tyktarmen HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer) er den mest almindelige form for arvelig tyktarmskræft. Penetransen er i omegnen af 80 pct., og selvom de fleste først udvikler sygdommen, når de er i 60'erne, er det ikke ualmindeligt med en debut omkring år. Ved denne arvelige form for kræft ser man ofte, at flere primære svulster udvikler sig enten samtidig eller på forskellige tidspunkter i livet. Det er sjældent hos personer uden en arvelig disposition for kræft. Man regner med, at mellem 0,5 pct. og 5,5 pct. af befolkningen er bærere af et muteret HNPCC-gen. Den store variation skyldes bl.a. de forskellige kriterier, man bruger ved undersøgelserne. Kriterierne er epidemiologiske ikke genetiske. Den genetiske kortlægning af HNPCC er dog i fuld gang, og adskillige nedarvede mutationer, der kan øge risikoen for at udvikle denne kræftform, er blevet fundet. Fra 1993 til i dag har man foreløbig fundet syv mutationer, der synes at være involveret i HNPCC. Syv gener én sygdom Da man ledte efter BRCA-gener, kiggede forskerne efter områder på kromosomerne, der fulgte med brystkræftsygdommen. Dette gøres ved at følge nedarvningen af områder på DNA'et, der er så variable, at cellens to kopier (alleler), ofte er forskellige. En sådan variation findes f.eks. i de områder af DNA'et, der kaldes mikrosatellitter. Denne viden brugtes til at finde de gener, der kunne forårsage HNPCC. Mikrosatellitter er korte sekvenser af 1-5 nukleotider gentaget gange. Forskerne fandt, at man i kræftceller fra HNPCCpatienter kunne se, at mikrosatellitterne var ustabile, dvs. at de muterede. Forskerne gik ud fra, at mutationerne i mikrosatellitterne skyldtes defekter i DNA-reparationsmekanismer. Ved at anvende viden om DNA-reparationssystemet fra bakterier og gær, der sørger for reparation af såkaldte mismatches, har man indtil videre fundet syv gener (MLH1, MLH3, MSH2, PMS1, PMS2, MSH3 og MSH6) (se boks, side 100), der koder for proteiner involveret i reparation af vores DNA. Heraf er mutationer i MLH1 ophav til langt de fleste arvelige HNPCCtilfælde et sted mellem pct. Ved HNPCC er der en forhøjet risiko for at udvikle kræft andre steder end i tyktarmen, især i livmoderen og urinvejene. Kvindelige bærere af en mutation i MSH6 har en særlig forhøjet risiko for at udvikle kræft i livmoderen. Derfor giver HNPCC ikke, trods navnet, alene en øget risiko for tyktarmskræft. Kræftceller muterer oftere Da man opdagede, at HNPCC var kædet sammen med DNA-reparationsmekanismerne i cellen, bekræftede det en gammel teori om, hvordan kræft opstår. Nemlig at mange mutationer er nødvendige for, at en normal celle kan blive til en kræftcelle. Et af kendetegnene for kræftceller er, at de som oftest er ustabile og ændrer sig med tiden ved, at nogle gener aktiveres, og andre inaktiveres. Dette sker nogle gange i kræftceller ved, at dele af kromosomerne omorganiseres. I HNPCC ses disse omorganiseringer af kromosomer sjældent de behøves ikke. Cellen muterer hyppigere end normalt på grund af defekten i DNA-reparationssystemet. BRCA1 og BRCA2 en del af DNA-reparationssystemet Man har i lang tid ledt efter BRCA-genernes funktion. Man har længe vidst, at BRCA-proteinerne hovedsageligt placerer sig i cellekernen, men funktionen har ikke været kendt. Arbejdet med at finde hvilken funktion, BRCA1 og BRCA2 udfyldte i cellerne, har været vanskeligt. Blandt andet på grund af deres kolossale størrelse. For nylig har flere rapporter peget på, at både BRCA1 og BRCA2 også har at gøre med udbedring af DNA-skader i cellekernen. 98 Bogen om kræft

5 Reparation af generne Reparation af mutationer i genomet er en kompliceret affære. De enkelte reparationsenzymer er stærkt specialiseret. Her omtaler vi kun den del af reparationsapparatet, der kaldes "mismatch repair"-systemet. Det er det system, der er muteret i HNPCC. Det reparerer DNA med insertioner af få nukleotider nukleotidpar, der ikke passer sammen (mispair) I det sidste tilfælde kan reparationen f.eks. sætte ind, når et T (thymidin) i A-T-parret er muteret til et G (guanin). Først og fremmest er det reparationssystemets opgave at sørge for, at DNA-strengene er korrekte inden celledelingen. En fejl i parringen af nukleotider i DNA'et (mispair) fører til aktivering af en række proteiner (se figur 11.3.). Hvis et mismatch indsniger sig, forårsager det en strukturændring af DNA-strengen et knæk på en ellers spiralformet streng, der påkalder sig opmærksomhed fra to reparationsproteiner, som samles i en såkaldt dimer og påbegynder reparationen. Et specialiseret system Når reparationssystemet er defekt, vil den slags mutationer, der normalt repareres af det pågældende reparationssystem, forblive urepareret. Denne mulighed er altså opstået i en celle hos personer med en nedarvet defekt i et gen, der koder for et reparationsprotein, og hvor cellens anden allel af det muterede gen er blevet inaktiveret. Man ved endnu ikke, hvorfor nogle defekter i HNPCC-generne fører til en øget forekomst af især tyktarmskræft, men ikke til en række andre kræftformer. Måske er det, fordi epitelcellerne i tarmen deler sig oftere end andre celler og udsættes for mange forskellige stoffer, at de derfor er mere afhængige af et perfekt DNA-reparationssystem. Endnu en barriere Reparationssystemet er endnu en barriere for udviklingen af kræft. Kontinuerlige mutationer i den voksende svulst betyder, at kræftsvulstens celler udvikler sig hele tiden. De fleste af de mange mutationer i celler med defekt reparationsapparat vil føre til celler, der ikke er levedygtige, mens andre mutationer kan føre til (kræft)celler med nye egenskaber. Men kræftcellerne bliver ved med at dele sig og kan derfor, pga. det defekte reparationsapparat, udvikle evnen til at overvinde kroppens barrierer mod kræft. Der er andre nedarvede mutationer involveret i kræft Vi har i det ovenstående koncentreret os om de bedst undersøgte årsager til nedarvet kræft, nemlig mutationer i de gener, der er involveret i arvelig brystkræftrisiko og arvelig tyktarmskræftrisiko. Der er mange andre sjældnere former for nedarvede mutationer, der også forøger kræftrisikoen. F.eks. skyldes Li-Fraumeni syndrom nedarvede mutationer i p53 (se kapitel 4), og som nævnt i begyndelsen af dette kapitel skyldes retinoblastom en nedarvet mutation i Rb. Mens p53 er involveret i reparation af DNA-skader, er dette ikke den vigtigste opgave for Rb-proteinet, som kontrollerer cellens deling. Figur En række forskellige trin i reparationen af fejl i parringen af nukleotider i vores DNA. Det første trin er fejlfinding. Komplekset, der har lokaliseret en skade på DNA'et, kalder på andre proteiner, der fjerner det fejlbehæftede DNA, syntetiserer nyt fejlfrit DNA og klistrer strengene sammen (ligering). Arv og kræft 99

6 Dimerer og reparasomer reparerer fejl i vores DNA En række proteiner er involveret i reparation af DNA'et. Her nævnes seks proteiner, der alle har at gøre med opdagelse og reparation af DNA-mismatch. To dimerer bestående af enten MSH2 og MSH6 eller MSH2 og MSH3, der er med til fejlfindingen (figur 11.4). Figur Proteinkomplekser, der er involveret i reparation af fejl i DNA'et og involveret i HNPCC. Mismatch-mutationer i DNA-strengen kan identificeres af et af de to proteindimerer, MSH2/MSH6 eller MSH2/ MSH3. Yderligere to proteiner bindes i dette kompleks, inden resten af reparationsproteinerne samles til reperasomet. De tre forskellige komplekser kan alle reparere insertioner af et enkelt eller to nukleotider, men kun komplekset bestående af MSH2/MSH6/MLH1 og PMS2 kan reparere en fejl i nukleotidparringen. Mutationer i de fire proteiner kan hver især være involveret HNPCC, men kun ét af dem er nedarvet i den muterede form i den enkelte familie. derfor essentielle for reparation af alle tre typer fejl, mens celler uden fungerende MSH6 vil kunne få repareret indsætningsfejl, men ikke parringsfejl. Mutationen vil medføre en strukturændring i DNAstrengen et knæk som opdages af dimeren, der derefter glider et stykke hen ad DNA-strengen. Her samles det såkaldte reparasom, der ud over at indeholde den ovennævnte dimer også består af andre af de tidligere nævnte proteiner involveret i HNPCC, dvs. MLH1, PMS2 eller MLH3 (se figuren). Desuden indeholder reparasomet DNA-polymerase et protein, der syntetiserer DNA. Det indeholder også proteiner, der nedbryder DNA, nukleaser m.m. Det er dog kun de proteiner, der er en del af reparasomet, og som ikke deltager i den almindelige DNAsyntese, der er involveret i kræft. Hvis proteiner, der er med i den almindelige DNA-syntese, inaktiveres, vil DNAsyntesen gå i stå, og cellen vil derfor ikke blive til en kræftcelle. Som man kan se af figur 11.4, er der to proteiner, som går igen i alle komplekser, nemlig MLH1 og MSH2. Med denne viden er det ikke så overraskende, at hovedparten af HNPCC-tilfældene skyldes mutationer MLH1 og MSH2. Til gengæld fører inaktivering af MSH3 ikke til manglende reparation af mutationer i DNA'et, fordi MSH2/MSH6 står klar til at tage over, hvor MSH3 fejler. En sådan duplikering af arbejdsfunktioner kaldes redundans. Derfor kan cellen fungere næsten lige så godt uden MSH3. Sådan er det ikke for MSH6, der ikke kan erstattes fuldstændigt og derfor medfører HNPCC men med forsinket udbrud i forhold til de to mutanter, MSH2 og MLH1. De to sæt af dimerer (de lysegrønne i figur 11.4) kan finde og binde sig til de tre former for fejl i DNA'et, som er skitseret på figuren (insertioner og mispair). MSH2/ MSH6 kan finde fejl, hvor et eller to nukleotider er blevet indsat i den ene DNA-streng. Dimeren kan også finde parringsfejl (mispairs), hvor f.eks. T parrer til G og ikke til sin naturlige partner A. Den anden dimer bestående af MSH2/ MSH3 kan kun opdage fejl, som består af insertioner. Både MSH2 og MLH1 er partnere i alle komplekserne og Råd til familier med hyppige kræfttilfælde Det er vanskeligt at rådgive om arvelig risiko for kræft. Får man et bedre liv ud af at vide, om man er disponeret for at få en bestemt kræftsygdom? Det er kun den enkelte, der i samråd med sine pårørende kan tage stilling til dette. En genetisk rådgiver på en klinisk genetisk afdeling på et af de større hospitaler i Danmark kan hjælpe med at få afklaret, om man har en forhøjet risiko. Det er vigtigt at forstå, at man ikke kan være sikker på at få et sikkert genetisk svar. I dag kan man i mindre end halvdelen af tilfældene finde det nedarvede gen i familien. Men selvom man ikke kan identificere en nedarvet mutation, kan man godt vurdere sandsynligheden for at udvikle kræft (baseret på familiehistorie m.m.). Hvis svaret er, at der er en forøget kræftrisiko, kan man i nogle tilfælde følge op med regelmæssige undersøgelser for forstadier til kræft. Det er desuden muligt at få fjernet organer, hvis risikoen for at få kræft synes overhængende. 100 Bogen om kræft

7 Det er ikke uden problemer at få belyst en eventuel nedarvet kræftrisiko. Svaret involverer ikke bare den enkelte. Når et familiemedlem beder om oplysninger om sin arvelige kræftrisiko og får svar, indeholder svaret også information om slægtningenes risiko. Det er derfor ikke kun op til den enkelte at vælge, hvor meget man vil vide, for personer, der ikke ønsker viden, får den alligevel, hvis familiemedlemmer testes. Arv og kræft 101

8