BILAG I PRODUKTRESUME

BILAG I PRODUKTRESUME 1

1. LÆGEMIDLETS NAVN Docetaxel Winthrop 20 mg koncentrat og solvens til infusionsvæske, opløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Enkeltdosis hætteglas med Docetaxel Winthrop 20 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder docetaxel som trihydrat, svarende til 20 mg docetaxel (vandfri). Den viskøse opløsning indeholder 40 mg/ml docetaxel (vandfri) En liste over alle hjælpestoffer er anført under afsnit 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Koncentrat og solvens til infusionsvæske, opløsning Koncentratet til infusionsvæske, opløsning, er en klar viskøs, gul til gulbrun opløsning. Solvensen er en farveløs opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Brystkræft Docetaxel Winthrop i kombination med doxorubicin og cyclophosfamid er indiceret til adjuverende behandling af patienter med operabelt lymfeknude-positiv brystkræft Docetaxel Winthrop (docetaxel) i kombination med doxorubicin er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, som ikke tidligere har modtaget kemoterapi for denne tilstand. Docetaxel Winthrop (docetaxel) monoterapi er indiceret til behandlig af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, efter behandlingssvigt af kemoterapi. I tidligere kemoterapi skal anthracyclin eller et alkylerende stof have været anvendt. Docetaxel Winthrop (docetaxel) i kombination med trastuzumab er indiceret til behandling af patienter med metastatisk brystkræft, hvis tumorer er HER2 positive og som ikke tidligere har modtaget kemoterapi for metastatisk sygdom. Docetaxel Winthrop (docetaxel) i kombination med capecitabine er indiceret til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystcancer efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere behandling skal have omfattet et anthracyklin. Ikke-små-cellet-lungecancer Docetaxel Winthrop (docetaxel) er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-små-cellet-lungecancer efter behandlingssvigt af kemoterapi. Docetaxel Winthrop (docetaxel) i kombination med cisplatin er indiceret til behandling af patienter med inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-små-cellet-lungecancer hos patienter, der ikke tidligere har fået kemoterapi til denne tilstand. 2

Prostatacancer Docetaxel Winthrop (docetaxel) i kombination med prednison eller prednisolon er indiceret til behandling af patienter med hormon refraktær metastatisk prostatacancer. Gastrisk adenocarcinom Docetaxel Winthrop (docetaxel) i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil er indiceret til behandling af patienter med metastatisk gastrisk adenocarcinom, inklusive adenocarcinom i den gastrooesophageale forbindelse, som ikke tidligere har modtaget kemoterapi for metastatisk sygdom. Cancer i hoved og hals Docetaxel Winthrop (docetaxel) i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil er indiceret til indledende behandling af patienter med inoperable, lokale, fremskredne skællede celle carcinoma i hoved og hals. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Anvendelse af docetaxel bør begrænses til afdelinger specialiserede i administration af cytostatika og bør kun gives under supervision af en speciallæge i onkologi (se afsnit 6.6). Anbefalet dosis: Til brystkræft, ikke-små-cellet-lungecancer, gastrisk samt hoved og hals cancer kan præmedicinering bestående af et oralt kortikosteroid såsom dexamethazon 16 mg per dag (f.eks. 8 mg 2 gange dagligt) gives i 3 dage startende en dag før docetaxal administration med mindre det er kontraindiceret (se afsnit 4.4). G-CSF kan anvendes profylaktisk for at formindske risikoen for hæmatologisk toksicitet Ved prostatacancer er det anbefalet præmedicineringsregime, på grund af den samtidige behandling med prednisone eller prednisolone, oral dexamethason 8 mg 12 timer, 3 timer og 1 time før docetaxel infusion (se afsnit 4.4). Docetaxel indgives som en 1-times infusion hver 3. uge. Brystkræft Den anbefalede dosis af doxetaxel til adjuverende behandling af operabelt lymfeknude-positiv brystkræft, er 75 mg/m 2 hver 3. uge i 6 perioder, administreret 1 time efter doxorubicin 50 mg/m 2 og cyclophosfamid 500 mg/m 2 (se også dosisjustering under behandling). Til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft erden anbefalede dosis docetaxel i monoterapi 100 mg/m 2. Som førstebehandling indgives 75 mg/m 2 doxetaxel i kombinationsbehandling med doxorubicin (50 mg/m 2 ). I kombination med trastuzumab er den anbefalede dosis af docetaxel 100 mg/m 2 hver 3. uge med trastuzumab administreret ugentligt. I pivotalforsøget blev den initiale docetaxel-infusion givet dagen efter den første dosis trastuzumab. Den efterfølgende doxetaxeldosis blev givet umiddelbart efter ophør af trastuzumab-infusionen, hvis trastuzumab infusionen var veltolereret. Vedrørende trastuzumab dosering og administartion, se produktresumé for trastuzumab. I kombination med capecitabine er den anbefalede Docetaxel Winthrop dosis 75 mg/m 2 hver 3. uge kombineret med capecitabine 1250 mg/m 2 to gange daglig ( indenfor 30 minutter efter et måltid ) i 2 uger efterfulgt af en uges pause, For beregning af capecitabine dosis i overensstemmelse med legemsoverflade se Capecitabine produktresumeet. Ikke-små-cellet-lungecancer For patienter der ikke tidligere er behandlet med kemoterapi, der behandles for ikke-småcellet lungecancer, er den anbefalede dosis af docetaxel 75 mg/m 2 straks efterfulgt af cisplatin 75 mg/m 2 3

givet over 30-60 minutter. For behandling efter svigt af tidligere platinbaseret kemoterapi, er den anbefalede dosis 75 mg/m 2 givet som enkeltstof. Prostatacancer Den anbefalede dosis af docetaxel er 75mg/m 2. Prednisone eller prednisolone 5 mg 2 gange daglig gives kontinuert (se afsnit 5.1). Gastrisk adenocarcinom Den anbefalede dosis af docetaxel er 75 mg/m 2 som en 1 times infusion, efterfulgt af cisplatin 75 mg/m 2, som en 1-3 timers infusion (begge kun på dag 1), efterfulgt af 5-fluorouracil 750 mg/m 2 pr. dag givet som en 24 timers kontinuerlig infusion i 5 dage, med start efter endt cisplatin infusion. Behandlingen gentages hver 3. uge. Patienterne skal have præmedicin med antiemetika og passende hydrering til administration af cisplatin. Profylaktisk G-CSF bør anvendes for at nedsætte risikoen for hæmatologisk toxicitet (se også Dosisjustering under behandling ). Hoved og hals cancer Til den indledende behandling af inoperable, lokale, fremskredne pladecellecarcinom i hoved og hals (SCCHN) er den anbefalede dosis Docetaxel Winthrop 75 mg/m 2 som 1 times infusion efterfulgt af 1 times infusion med cisplatin 75 mg/m 2 på dag 1, efterfulgt af 5-fluorouracil som en kontinuerlig infusion på 750 mg/m 2 pr. dag i fem dage. Dette regime blev administreret hver 3. uge i 4 cyklus. Efter kemoterapi bør patienterne modtage strålebehandling. Patienterne skal have præmedicin bestående af antiemetika og passende hydrering (før og efter administration af cisplatin). Profylaktisk GCSF kan anvendes for at mindske risikoen for hæmatologiske toxiciteter. For modifikationer af doser af cisplatin og 5-fluorouracil, se fremstillerens produktresumé. Dosisjustering under behandling: Generelt Docetaxel kan gives, når neutrocyttallet er 1.500 celler/mm 3. Hos patienter, som under docetaxel behandling har haft enten febril neutropeni, neutrofile leukocytter < 500 celler/mm 3 i mere end en uge, alvorlige eller kumulative reaktioner eller alvorlig perifer neuropati, bør dosis af docetaxel reduceres fra 100 mg/m 2 til 75 mg/m 2 og/eller fra 75 til 60 mg/m 2. Hvis patienten fortsætter med at få disse reaktioner ved 60 mg/m 2 bør behandlingen stoppes. Adjuverende behandling til brystkræft I pivotalforsøget, til patienter som fik adjuverende behandling for brystkræft og som fik kompliceret neutropeni (inklusive forlænget neutropeni, febril neutropeni, eller infektion), blev det anbefalet at anvende G-CFS for at give profylaktisk dækning (f.eks. dag 4 til 11) i alle efterfølgende cyklus. Patienter som fortsat havde denne reaktion skulle forblive på G-CSF og have deres Docetaxel Winthrop dosis reduceret til 60 mg/m 2. Dog kan neutropeni forekomme tidligere i klinisk praksis. Derfor skal anvendelsen af G-CSF overvejes som funktion af neutropeni risikoen for patienten og nuværende anbefalinger. Patienter som får Grad 3 eller 4 stomatitis, bør have deres dosis reduceret til 60 mg/m 2. I kombination med cisplatin Hos patienter med initialdosis 75 mg/ m2 af docetaxel i kombination med cisplatin og hvis minimum værdi af blodplader under den tidligere behandlingsrunde er < 25000 celler/mm 3 eller hos patienter der får febril neutropeni eller hos patienter med alvorlige, ikke hæmatologiske toksiciteter bør docetaxel dosis i efterfølgende behandlingsrunder reduceres til 65 mg/ m 2. For cisplatin dosisjustering se fremstillerens produktresumé I kombination med capecitabine: For capecitabine dosis justeringer se capecitabines produktresume. Til patienter, der føsrtse gang udvikler grad 2 toksicitet, der vedvarer til tidspunketet for den næste Docetaxel Winthrop/capecitabine behandling udsættes behandlingen til der er grad 0-1, og vend tilbage til 100 % af den oprindelige dosis. 4

Til patienter der for anden gang udvikler grad 2 toksicitet eller første gang grad 3 toksicitet, på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingscyklus, udsættes behandlingen til grad 0-1 nås, genoptag så behandlingen med Docetaxel Winthrop 55 mg/m 2.. Ved alle følgende tegn på toksiciteter eller ved grad 4 toksicitet seponeres Docetaxel Winthrop dosis. Vedrørende dosisjusteringer for trastuzumab, se produktresuméet for trastuzumab. I kombination med cisplatin og 5-fluorouracil: Hvis febril neutropeni, prolongeret neutropeni eller neutropenisk infektion opstår på trods af anvendelse af G-CSF, bør dosis af docetaxel reduceres fra 75 til 60 mg/m 2. I tilfælde af efterfølgende episoder med kompliceret neutropeni, bør dosis af docetaxel reduceres fra 60 mg/m 2 til 45 mg/m 2. I tilfælde af grad 4 trombocytopeni bør dosis af docetaxel reduceres fra 75 mg/m 2 til 60 mg/m 2. Patienter bør ikke genbehandles med efterfølgende cyklus af docetaxel indtil neutrofil gendannelse til et niveau > 1.500 celler/mm 3 og blodplader gendannelse til et niveau > 100.000 celler/mm 3. Afbryd behandlingen hvis disse toxiciteter varer ved (se afsnit 4.4). Anbefalede dosis modifikationer for gastrointestinale toxiciteter hos patienter behandlet med Docetaxel Winthrop i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil (5-FU): Toxicitet Dosis justering Diarré grad 3 Første episode: Reducer 5-FU dosis med 20 % Anden episode: Reducer så Docetaxel Winthrop dosis med 20 % Diarré grad 4 Første episode: Reducer Docetaxel Winthrop og 5-FU dosis med 20 % Anden episode: Afbryd behandlingen Stomatitis grad 3 Første episode: Reducer 5-FU dosis med 20 % Anden episode: Stop kun 5-FU i alle efterfølgende cyklus Tredje episode: Reducer Docetaxel Winthrop dosis med 20 % Stomatitis grad 4 Første episode: Stop kun 5-FU i alle efterfølgende cyklus Anden episode: Reducer Docetaxel Winthrop dosis med 20 % For cisplatin og 5-fluorouracil dosis justeringer, se fremstillerens produktresumé. I den pivotale undersøgelse hos patienter, som modtog en indledende behandling med docetaxel for inoperable, lokale, fremskredne pladecellecarcinom SCCHN og som udviklede kompliceret neutropeni (inklusive prolongeret neutropeni, febril neutropen eller infektion), blev det anbefalet at anvende G- CSF for at yde profylaktisk dækning (f.eks. dag 6-15) i alle senere cyklus. Specielle patientgrupper: Patienter med nedsat leverfunktion: På basis af farmakokinetiske data med docetaxel givet som enkeltstof ved en dosis på 100 mg/m 2, er den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m 2 til patienter som både har forhøjelse af transaminase (ALAT og/eller ASAT) på mere end 1,5 gange den øvre normalværdi og af basisk fosfatase på mere end 2,5 gange den øvre normalværdi ( se afsnit 4.4 og afsnit 5.2). For de patienter med serum bilirubin > øvre normalværdi og/eller ALAT og ASAT >3,5 gange øvre normalværdi og basiske fosfataser >6 gange øvre normalværdi, kan der ikke anbefales nogen dosisreduktion, og docetaxel bør ikke anvendes medmindre det er på tvingende indikation. Kombinationsbehandling med cisplatin og 5-fluorouracil til behandling af patienter med gastrisk adenocarcinom ekskluderede den pivotale kliniske undersøgelse patienter med ALT og/eller AST > 1,5 x ULN associeret med alkalisk phosphatase > 2,5 x ULN, og bilirubin > 1 x ULN; for disse patienter kan ingen reduktion af dosis anbefales og docetaxel bør ikke anvendes medmindre det er på tvingende indikation. Der forligger ingen data på patienter med nedsat leverfunktion i kombinationsbehandling ved andre indikationer. Børn og unge: Erfaringen med børn og unge er begrænset. 5

Ældre: Baseret på de farmakokinetiske studier findes der ingen særlige retningslinier for ældre I kombination med capecitabine anbefales det at reducere startdosis af capecitabine til 75 % hos patienter på 60 år eller ældre (Se produktresumé for capecitabine) 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhedsreaktioner forårsaget af det aktive stof eller et af hjælpestofferne. Docetaxel bør ikke anvendes hos patienter med en udgangsværdi for neutrofile granulocytter på < 1.500 celler/mm 3. Docetaxel må ikke anvendes til gravide eller ammende. Docetaxel bør ikke anvendes til patienter med svær leverinsufficiens, da der ikke findes data for denne patientkategori (se afsnit 4.2 og 4.4). Kontraindikationer for andre lægemidler gælder også, når de kombineres med docetaxel. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Til brystkræft og ikke-små-cellet-lungecancer kan præmedicinering gives i 3 dage med et peroralt kortikosteroid, som f.eks. dexamethason 16 mg daglig (f.eks. 8 mg 2 gange daglig), startende dagen før docetaxel infusion, medmindre dette er kontraindiceret. Dette kan nedsætte forekomst og sværhedsgrad af væskeretention og sværhedsgraden af overfølsomhedsreaktioner (se afsnit 4.2). Til prostatacancer er præmedicineringen oral dexamethason 8 mg, 12 timer, 3 timer og 1 time før docetaxel-infusionen (se afsnit 4.2). Hæmatologi Neutropeni er den hyppigst forekommende bivirkning ved docetaxel. Neutrocyt lavpunkt sås efter gennemsnitligt 7 dage men intervallet kan være kortere hos patienter, der tidligere har fået en kraftigt virkende behandling. Blodbilledet skal følges løbende hos alle patienter som behandles med docetaxel. Behandling med docetaxel bør gentages når neutrocyttallet igen er 1.500 celler/mm 3. (se afsnit 4.2). I tilfælde af alvorlig neutropeni (<500 celler /mm 3 ) i mere end 7 dage opstår i løbet af en docetaxelbehandling, anbefales det at reducere dosis i de efterfølgende cykli eller at tage passende symptomatisk forholdsregler ( se afsnit 4.2). Hos patienter behandlet med docetaxel i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil (TCF), opstod febril neutropeni og neutropenisk infektion i mindre grad når patienterne modtog profylaktisk G-CSF. Patienter behandlet med TCF bør have profylaktisk G-CSF for at nedsætte risikoen for kompliceret neutropeni (febril neutropeni, prolongeret neutropeni eller neutropenisk infektion). Patienter der får TCF bør monitores nøje (se afsnit 4.2 og 4.8). Overfølsomhedsreaktioner Patienter bør observeres nøje med henblik på overfølsomhedsreaktioner specielt under første og anden infusion. Overfølsomhedsreaktioner kan opstå inden for få minutter efter infusion af docetaxel er påbegyndt, hvorfor der bør være adgang til behandling af hypotension og bronkospasmer. Hvis overfølsomhedsreaktioner i form af lette symptomer, lokal rødme eller lokaliserede kutane reaktioner opstår, er det ikke nødvendigt at afbryde behandlingen. Derimod kræver svære overfølsomhedsreaktioner såsom svær hypotension, eller bronkospasme eller generaliseret udslæt/erythem, øjeblikkelig afbrydelse af docetaxel-infusion og passende terapi. Patienter, som har udviklet svære overfølsomhedsreaktioner, bør ikke genbehandles med docetaxel. 6

Kutane reaktioner Der er observeret lokaliseret erythem på ekstremiterene (håndflader og fodsåler) med ødem efterfulgt af afskalning. Der er rapporteret om alvorlige symptomer som udslæt efterfulgt af afskalning, som har ført til afbrydelse eller ophør med docetaxel behandlingen (se afsnit 4.2). Væskeretention Patienter med svær væskeretention i form af pleuraekssudat og perikardieekssudat samt ascites, skal observeres nøje. Patienter med nedsat leverfunktion Hos patienter, der behandles med docetaxel som enkeltstof i dosis på 100 mg/m 2, som har en serum transaminase værdi (ALAT og/eller ASAT) større end 1,5 gange den øvre normalværdi samtidig med, at serum basisk fosfatase værdier er større end 2,5 gange den øvre normalværdi er der emn større risiko for udvikling af alvorlige bivirkninger som toksisk dødsfald inklusiv sepsis og maveblødning, som kan blive fatal, febril neutropeni, infektioner, trombocytopeni, stomatitis og asteni. Derfor er den anbefalede dosis docetaxel 75mg/m 2 til de patienter, der har forhøjet leverfunktionstest (LFT), og LFT skal måles ved start og før hver behandlingscyklus (se afsnit 4.2). Hos patienter med serumbilirubin > øvre normalværdi og/eller forhøjelse af ASAT/ALAT på > 3,5 x øvre normalværdi og samtidig forhøjelse af basisk fosfatase på > 6 x øvre normalværdi kan dosisreduktion ikke anbefales, og docetaxel bør kun bruges på tvingende indikation. Kombinationsbehandling med cisplatin og 5-fluorouracil til behandling af patienter med gastrisk adenocarcinom ekskluderede den pivotale kliniske undersøgelse patienter med ALT og/eller AST > 1,5 x ULN associeret med alkalisk phosphatase > 2,5 x ULN, og bilirubin > 1 x ULN; for disse patienter kan ingen reduktion af dosis anbefales og docetaxel bør ikke anvendes medmindre det er på tvingende indikation. Der forligger ingen data på patienter med nedsat leverfunktion i kombinationsbehandling ved andre indikationer. Patienter med nedsat nyrefunktion Der er ingen tilgængelige data vedrørende behandling med docetaxal af patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion. Nervesystemet Udvikling af alvorlig perifer neurotoksicitet kræver en reduktion i dosis (se 4.2). Hjerte toxicitet Hjertesvigt er observeret hos patienter som fik Docetaxel Winthrop i kombination med trastuzumab, specielt efter kemoterapi indeholdende anthracycline (doxorubicin eller epirubicin). Det kan være moderat til alvorligt og har været associeret med død (se afsnit 4.8). Når patienter er kandidater til behandling med Docetaxel Winthrop i kombination med trastuzumab, bør de have rutinemæssig hjerteundersøgelse. Hjertefunktionen bør yderligere monitoreres under behandlingen (f.eks. hver 3. måned) for at identificere patienter som udvikler hjerte dysfunktion. For flere detaljer se produktresumé for trastuzumab. Andet Svangerskabsforebyggende midler skal anvendes under behandlingen og i mindst 3 måneder efter seponering. 7

Yderligere forsigtighedsregler til anvendelse i adjuverende behandling af brystkræft. Kompliceret neutropeni Til patienter som får kompliceret neutropeni (forlænget neutropeni, febril neutropeni eller infektion), bør G-CSF og dosisreduktion overvejes (se afsnit 4.2). Gastrointestinale reaktioner Symptomer såsom tidlig abdominal smerte og ømhed, feber, diarre, med eller uden neutropeni, kan være tidlige manifestationer på alvorlig gastrointestinal toksicitet og bør evalueres og behandles med det samme. Kongestive hjertersvigt Patienter bør monitoreres for symptomer på kongestive hjertesvigt under behandlingen og under follow-up perioden. Leukemi For patienter, behandlet med Docetaxel Winthrop, doxorubicin og cyclophosfamid (TAC), kræver risikoen for forsinket myelodysplasi eller myolid leukemi hæmatologisk opfølgning. Patienter med 4+lymfeknuder Forholdet mellem fordel/risiko i TAC patienter med 4+ lymfeknuder blev ikke fuldt defineret i interimanalysen. (se afsnit 5.1). Ældre Der er ingen tilgængelige data vedrørende anvendelse af Docetaxel Winthrop i kombination med doxorubicin og cyclophosfamid til patienter over 70 år. Ud af 333 patienter behandlet med Docetaxel Winthrop hver tredje uge i et prostatacancerforsøg, var 209 patienter 65 år eller derover og 68 patienter var ældre end 75 år. Hos patienter behandlet med Docetaxel Winthrop hver tredje uge var hyppigheden af relaterede negleforandringer 10 % højere hos patienter som var 65 år eller ældre sammenlignet med yngre patienter. Hyppigheden af relateret feber, diarre, anoreksi og perifere ødemer var 10 % højere hos patienter som var 75 år eller ældre versus mindre end 65 år. Blandt 300 patienter (221 patienter i fase III delen af undersøgelsen og 79 patienter i fase II delen af undersøgelsen) behandlet med Docetaxel Winthrop i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil i undersøgelsen af gastrisk cancer, var 74 patienter 65 år eller ældre og 4 patienter var 75 år eller ældre. Forekomsten af alvorlige bivirkninger var højere hos de ældre i forhold til de yngre patienter. Forekomsten af de følgende bivirkninger (alle grader): Lethargi, stomatitis, neutropenisk infektion opstod 10 % oftere hos patienter som var 65 år eller derover end hos yngre patienter. Ældre patienter som behandles med TCF bør monitores nøje. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke udført formelle kliniske undersøgelser med henblik på at undersøge medicininteraktioner med docetaxel. In vitro studier har vist, at metabolismen af docetaxel kan ændres ved samtidig medicinering med stoffer, som inducerer, hæmmer eller metaboliseres (og således hæmmer enzymet kompetitivt) af cytochrom P450 3A, f.eks ciclosporin, terfenadin, ketokonazol, erythromycin og troleandromycin. Forsigtighed skal derfor udvises ved samtidig medicinering med disse stoffer, på grund af risiko for en betydelig interaktion. Docetaxel er i udstrakt grad proteinbundet (> 95 %). Skønt mulige in vivo interaktioner mellem docetaxel og anden samtidig administreret medicin ikke er undersøgt formelt, har in vitro interaktions studier med kraftigt proteinbundne farmaka såsom erythromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfamethoxazol og natriumvalproat, ikke påvirket docetaxels proteinbinding. Ydermere påvirkede dexamethason ikke docetaxels proteinbinding. Docetaxel påvirkede ikke digitoxins proteinbinding. Co-administrationen af docetaxel, doxorubicin og cyclophosfamid påvirkede ikke deres farmakokinetik. Begrænsede data fra et enkelt ukontrolleret forsøg gav antydning af en interaktion 8

mellem docetaxel og carboplatin. Ved kombination med docetaxel, var clearence af carboplatin ca. 50 % højere en værdier tidligere rapporteret for carboplatin monoterapi. Docetaxals farmakokinetik under tilstedeværelse af prednison blev undersøgt hos patienter med matastatisk prostatacancer. Docetaxal metaboliseres via CYP3A4 og prednisone er kendt for at inducere CYP3A4. Der blev ikke observeret nogen signifikant virkning af prednison på farmakokinetikken af docetaxal. 4.6 Graviditet og amning Der findes ingen data på administration af docetaxel til gravide. Docetaxel er vist at være både embryo-og føtotoksisk hos kaniner og rotter, og at nedsætte fertiliteten hos rotter. Som andre cytotoksiske stoffer kan docetaxel være fosterskadeligt, hvis det gives til gravide. Docetaxel må derfor ikke anvendes til gravide. Kvinder i den fertile alder, som behandles med docetaxel, skal tilrådes at undgå graviditet og straks informere den behandlende læge, hvis graviditet indtræder. Docetaxel er en lipofil substans, men det vides ikke, om det udskilles i modermælk. På grund af risiko for skadelige påvirkninger af barnet, skal amning derfor ophøre under behandling med docetaxel. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Det er usandsynligt, at docetaxel påvirker evnen til at køre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger De bivirkninger, der antages at være mulig eller sandsynlig relateret til Docetaxel Winthrop anvendelsen, er set hos: 1312 og 121 patienter som fik henholdsvis 100 mg/m 2 og 75 mg/m 2 af Docetaxel Winthrop som enkeltstof 258 patienter som fik Docetaxel Winthrop i kombinationsbehandling med doxorubicin 406 patienter som modtog Docetaxel Winthrop i kombination med cisplatin 92 patienter behandlet med Docetaxel Winthrop i kombination med trastuzumab 255 patienter som fik Docetaxel Winthrop i kombination med capecitabin 332 patienter som fik Docetaxel Winthrop i kombination med prednison eller prednisolon (klinisk relevante behandlingsrelaterede bivirkninger er medtaget) 744 patienter som fik Docetaxel Winthrop i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid (bivirkninger til klinisk vigtig behandling er præsenteret) 300 gastrisk adenocarcinoma patienter (221 patienter i fase III delen af undersøgelsen og 79 patienter i fase II delen af undersøgelsen) som blev behandlet med Docetaxel Winthrop i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk vigtige behandlingsrelaterede bivirkninger er nævnt) 174 hoved og hals cancer patienter, som blev behandlet med Docetaxel Winthrop i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk vigtige behandlingsrelaterede bivirkninger er nævnt) Disse reaktioner blev beskrevet under brug af NCI Common Toxicity Criteria ( grad 3 = G3; grad3-4 = G3/4; grad 4 =G4) og COSTART termerne. Hyppigheder defineres som: meget almindelig ( > 1/10); almindelig (>1/100, < 1/10); usædvanlig (> 1/1000, < 1/100); sjælden ( > 1/10.000, < 1/1000); meget sjælden (<1/10.000). Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens, anføres de mest alvorlige bivirkninger først. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger med Docetaxel Winthrop var: Neutropeni (som var reversibel og ikke kumulativ, median dagen til nadir var 7 dage og median varigheden af alvorlig neutropeni (< 500 celler/mm 3 ) var 7 dage), anæmi, alopeci, kvalme, opkastning, stomatitis, diarré og asteni. Alvorligheden af Docetaxel Winthrop bivirkningerne kan stige når Docetaxel Winthrop gives i kombination med andre kemoterapeutiske midler. 9

I kombination med trastuzumab, er bivirkninger vist (alle grader), som er rapporteret hos 10 %. Der var en forøget forekomst af meget alvorlige bivirkninger (40 % mod 31 %) og grad 4 alvorlige bivirkninger /34 % mod 23 %) i kombinationsarmen trastuzumab sammenlignet med Docetaxel Winthrop enkeltbehandling. Vedrørende kombination med capecitabin, er de mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger ( 5 %) som blev rapporteret i et fase III forsøg med brystkræftpatienter, hvor anthracyclinbehandling havde fejlet, medtaget (se produktresuméet for capecitabin). Følgende bivirkninger er jævnligt observeret med Docetaxel Winthrop: Forstyrrelser i immunsystemet: Overfølsomhedsreaktioner opstod ofte indenfor få minutter efter starten af docetaxel infusionen og var ofte milde til moderate. De hyppigst rapporterede symptomer var rødme, udslæt med eller uden kløe, trykken for brystet, rygsmerter, dyspnø og lægemiddelinduceret feberreaktion eller kulderystelser. Alvorlige reaktioner blev karakteriseret ved hypotension og/eller bronkospasmer eller generaliseret udslæt/erytem. (se afsnit 4.4). Sygdomme i nervesystemet: Udvikling af svær perifer neurotoksicitet kræver reduktion af dosis (se afsnit 4.2 og 4.4). Milde til moderate neurosensoriske symptomer er karakteriseret ved paræstesi, dysæstesi eller smerter inklusiv brændende fornemmelser. Neuromotoriske tilfælde er hovesaglig karkateriseret ved svaghed. Sygdomme i hud og subkutane væv: Reversible kutane reaktioner er observeret og var almindeligvis milde til moderate. Reaktioner var karakteriseret ved udslæt inklusiv lokaliseret udbrud, hovedsagelig på fødder og hænder (inklusiv svær hånd og fod syndrom), men også arme, ansigt og thorax og ofte associeret med kløe. Udbruddene opstår ofte indenfor en uge after docetaxel infusion. Mindre hyppige, alvorlige reaktioner som udslæt efterfulgt af afskalning, der sjældent førte til afbrydelse eller ophør med docetaxel behandlingen, er rapporteret (seafsnit 4.2 og 4.4). Svære negle forandringer er karakteriseret ved hypo- eller hyper pigmentering og sommetider smerter og onykolyse. Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet: Reaktioner ved infusionsstedet var almindeligvis milde og bestod af hyperpigmentering, inflammation, rødmen eller tørhed, flebitits eller blodudtrækninger og hævelse af venen. Væskeretention tilfælde såsom perifert ødem og sjældnere pleura-og perikardieekssudat, ascites og vægtøgning er blevet rapporteret. Det perifere ødem starter sædvanligvis i underekstremiteterne og kan blive generaliseret med vægtstigning på 3 kg eller mere. Væskeretention er kumulativ i forekomst og sværhedsgrad (se afsnit 4.4). Docetaxel Winthrop 100mg/m² enkeltstof: Systemorganklasser i henhold til Meget almindelige bivirkninger MedDRA-databasen 10 % af patienterne Infektiøse og parasitære sygdomme Infektioner (G3/4: 5,7 %; inclusive sepsis og pneumoni, fatal hos 1,7 %) Sygdomme i blod- og lymfesystem Neutropeni (G4: 76,4 %); Anæmi (G3/4: 8,9 %); Febril neutropeni Forstyrrelser i immunsystemet Hypersensitivitet (G3/4: 5,3 %) Stofskiftesygdomme og Anorexi ernæringsbetingede sygdomme Sygdomme i nervesystemet Periferal sensorisk neuropati (G3: 4,1 %); Almindelige bivirkninger 1 til 10 % af patienterne Infektion associeret med G4 neutropeni (G3/4: 4,6 %) Thrombocytopeni (G4: 0,2 %) 10

Systemorganklasser i henhold til MedDRA-databasen Meget almindelige bivirkninger 10 % af patienterne Almindelige bivirkninger 1 til 10 % af patienterne Periferal motor neuropati (G3/4: 4 %) Dysgeusi (alvorlig 0,07 %) Hjertesygdomme Arytmi (G3/4: 0,7 %) Karsygdomme Hypotension; Hypertension; Hæmorrhage Sygdomme i åndedrætsorganer, Dyspnø (alvorlig 2,7 %) brysthule og mediastinum Gastrointestinale sygdomme Stomatitis (G3/4: 5,3 %); Diarré (G3/4: 4 %); Kvalme (G3/4: 4 %); Opkastning (G3/4: 3 %) Konstipation (alvorlig 0,2 %); Mavesmerter (alvorlig 1 %); Gastrointestinal hæmorrhage (alvorlig 0,3 %) Sygdomme i hud og subkutane væv Sygdomme i bevægeapparat og bindevæv Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Undersøgelser Alopeci; Hudlidelser (G3/4: 5,9 %); Neglesygdomme (alvorlig 2,6 %) Myalgi (alvorlig 1,4 %) Væskeretention (alvorlig: 6,5 %) Asteni (alvorlig 11,2 %); smerter Sygdomme i blod- og lymfesystem: Sjældent: Blødningsepisoder associeret med grad ¾ thrombocytopeni. Artralgi Reaktioner på infusionsstedet; Ikke-kardiale bryst smerter (alvorlig 0,4 %) G3/4 Forhøjet bilirubin i blodet (<5 %); G3/4 forhøjet alkalisk phosphatase i blodet (<4 %); G3/4 AST forhøjet (<3 %); G3/4 ALT forhøjet (<2 %) Sygdomme i nervesystemet: Reversibilitets data tilgængelige hos 35,3 % af de patienter, som udviklede neurotoxicitet efter Docetaxel Winthrop behandling med 100 mg/m 2 som enkelt stof. Tilfældene var spontant reversible indenfor 3 måneder. Hjertesygdomme: Usædvanlig: Hjertesvigt (0,5 %). Gastrointestinale sygdomme: Usædvanlig: Øsofagitis (alvorlig 0,4 %). Sygdomme i hud og subkutane væv: Meget sjælden: Et enkelt tilfælde af ikke-reversibel alopeci ved slutningen på studiet. 73 % af de kutane reaktioner var reversible indenfor 21 dage. Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet: Den mediane kumulative dosis til behandlingsophør var mere end 1000 mg/m 2 og median tiden til reversibilitet af væskeretention var 16,4 uger (range 0 til 42 uger). Begyndelsen af moderat og alvorlig retention var forsinket hos patienter (median kumulativ dosis: 818,9 mg/m 2 ) med præmedicinering sammenlignet med patienter uden præmedicinering (median kumulativ dosis: 489,7 mg/m 2 ); det har imidlertid været rapporteret hos nogle patienter under de tidlige kure af behandlingen. 11

Docetaxel Winthrop 75mg/m² enkeltstof: Systemorganklasser i henhold til MedDRA-databasen Meget almindelige bivirkninger 10 % af patienterne Infektiøse og parasitære sygdomme Infektioner (G3/4: 5 %) Sygdomme i blod- og lymfesystem Neutropeni (G4: 54,2 %); Anæmi (G3/4: 10,8 %); Thrombocytopeni (G4: 1,7 %) Forstyrrelser i immunsystemet Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Sygdomme i nervesystemet Anorexi Periferal sensorisk neuropati (G3/4: 0,8 %) Hjertesygdomme Karsygdomme Gastrointestinale sygdomme Kvalme (G3/4: 3,3 %); Stomatitis (G3/4: 1,7 %); Opkastning (G3/4: 0,8 %); Diarré (G3/4: 1,7 %) Sygdomme i hud og subkutane væv Alopeci; Hudreaktioner (G3/4: 0,8 %) Sygdomme i bevægeapparat og bindevæv Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Undersøgelser Asteni (alvorlig 12,4 %); Væskeretention (alvorlig 0,8 %); Smerter Almindelige bivirkninger 1 til 10 % af patienterne Febril neutropeni Hypersensitivitet(ikke alvorlig) Periferal motor neuropati (G3/4: 2,5 %) Arytmi (ikke alvorlig) Hypotension Konstipation Neglesygdomme (alvorlig 0,8 %) Myalgi G3/4 Forhøjet bilirubin i blodet (<2 %) Docetaxel Winthrop 75mg/m² i kombination med doxorubicin: Systemorganklasser i henhold til MedDRA-databasen Infektiøse og parasitære sygdomme Sygdomme i blod- og lymfesystem Forstyrrelser i immunsystemet Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Sygdomme i nervesystemet Hjertesygdomme Meget almindelige bivirkninger 10 % af patienterne Infektioner (G3/4: 7,8 %) Neutropeni (G4: 91,7 %); Anæmi (G3/4: 9,4 %); Febril neutropeni; Thrombocytopeni (G4: 0,8 %) Periferal sensorisk neuropati (G3: 0,4 %) Karsygdomme Gastrointestinale sygdomme Kvalme (G3/4: 5 %); Almindelige bivirkninger 1 til 10 % af patienterne Hypersensitivitet (G3/4: 1,2 %) Anorexi Periferal motor neuropati (G3/4: 0,4 %) Hjertesvigt; Arytmi (ikke alvorlig) Usædvanlige bivirkninger 0,1 til 1 % af patienterne Hypotension 12

Systemorganklasser i henhold til MedDRA-databasen Sygdomme i hud og subkutane væv Sygdomme i bevægeapparat og bindevæv Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Undersøgelser Meget almindelige bivirkninger 10 % af patienterne Stomatitis (G3/4: 7,8 %); Diarré (G3/4: 6,2 %); Opkastning (G3/4: 5 %); Konstipation Alopeci; Neglesygdomme (alvorlig 0,4 %); Hudreaktioner (ikke alvorlig) Asteni (alvorlig 8,1 %); Væskeretention (alvorlig 1,2 %); Smerter Almindelige bivirkninger 1 til 10 % af patienterne Myalgi Reaktioner på infusionstedet G3/4 Forhøjet bilirubin i blodet (<2,5 %); G3/4 Forhøjet alkalisk phosphatase i blodet (<2,5 %) Usædvanlige bivirkninger 0,1 til 1 % af patienterne G3/4 AST forhøjet (<1 %); G3/4 ALT forhøjet (<1 %) Docetaxel Winthrop 75mg/mi i kombination med cisplatin: Systemorganklasser i henhold til MedDRA-databasen Infektiøse og parasitære sygdomme Sygdomme i blod- og lymfesystem Forstyrrelser i immunsystemet Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Sygdomme i nervesystemet Meget almindelige bivirkninger 10 % af patienterne Infektioner (G3/4: 5,7 %) Neutropeni (G4: 51,5 %); Anæmi (G3/4: 6,9 %); Thrombocytopeni (G4:0,5 %) Hypersensitivitet (G3/4: 2,5 %) Anorexi Periferal sensorisk neuropati (G3: 3,7 %); Periferal motor neuropati (G3/4: 2 %) Almindelige bivirkninger 1 til 10 % af patienterne Febril neutropeni Usædvanlige bivirkninger 0,1 til 1 % af patienterne Hjertesygdomme Arytmi (G3/4: 0,7 %) Hjertesvigt Karsygdomme Hypotension (G3/4: 0,7 %) Gastrointestinale sygdomme Kvalme (G3/4: 9,6 %); Opkastning (G3/4: 7,6 %); Diarré (G3/4: 6,4 %); Stomatitis (G3/4: 2 %) Sygdomme i hud og subkutane væv Alopeci; Neglesygdomme (alvorlig 0,7 %); Hudreaktioner (G3/4: 0,2 %) Konstipation 13

Systemorganklasser i henhold til MedDRA-databasen Sygdomme i bevægeapparat og bindevæv Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Undersøgelser Meget almindelige bivirkninger 10 % af patienterne Myalgi (alvorlig 0,5 %) Asteni (alvorlig 9,9 %); Væskeretention (alvorlig 0,7 %); Feber (G3/4: 1,2 %) Almindelige bivirkninger 1 til 10 % af patienterne Reaktiner på infusionsstedet; Smerter G3/4 Forhøjet bilirubin I blodet (2,1 %); G3/4 ALT forhøjet (1,3 %) Usædvanlige bivirkninger 0,1 til 1 % af patienterne G3/4 AST forhøjet (0,5 %); G3/4 Forhøjet alkalisk phosphatase i blodet (0,3 %) Docetaxel Winthrop 100mg/m² i kombination med trastuzumab: Systemorganklasser i henhold til MedDRAdatabasen Meget almindelige bivirkninger 10 % af patienterne Sygdomme i blod- og lymfesystem Neutropeni (G3/4: 32 %); Febril neutropeni (inclusive neutropeni associeret med feber og brug af antibiotika) eller neutropenisk sepsis Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede Anorexi sygdomme Psykiske lidelser Søvnløshed Sygdomme i nervesystemet Paræstesi; hovedpine; dysgeusi; hypoæstesi Øjensygdomme Forhøjet lakrimation; konjunktivitis Karsygdomme Lymfødem Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum Epistaxis; pharyngolaryngeal smerte; nasopharyngitis; dyspnø; hoste; næseflåd Gastrointestinale sygdomme Kvalme; diarré; opkastning; konstipation; stomatitis; dyspepsi; mavesmerter Sygdomme i hud og subkutane væv Alopeci; erythema; udslæt; neglesygdomme Sygdomme i bevægeapparat og bindevæv Myalgi; artralgi; smerter i ekstremiteterne; knoglesmerter; Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Undersøgelser rygsmerter Asteni, periferalt ødem; pyrexi; træthed; inflammation I slimhinderne; smerter; Influenza lignende symptomer; brystsmerter; kulderystelser Vægtforøgelse Sygdomme i blod- og lymfesystem: Meget almindelig: Hæmatologisk toxicitet var forhøjet hos patienter, som modtog trastuzumab og docetaxel, sammenlignet med docetaxel alene (32 % grad 3/4 neutropeni versus 22 %, under anvendelse af NCI-CTC kriteria). Bemærk at dette sandsynligvis er underestimeret da docetaxel alene ved en dosis på 100mg/m 2 er kendt for at resultere i neutropeni hos 97 % af patienterne, 76 % grad 4, baseret på laveste blod tælling. Forekomsten af febril neutropeni/neutropenisk sepsis var også forhøjet hospatienter behandlet med Herceptin plus docetaxel (23 % versus 17 % for patienter behandlet med docetaxel alene). Hjertesygdomme: Symptomatisk hjertesvigt var rapporteret hos 2,2 % af patienterne, som modtog Docetaxel Winthrop plus trastuzumab sammenlignet med 0 % af patienterne, som fik Docetaxel Winthrop alene. I Docetaxel Winthrop plus trastuzumab armen, havde 64 % modtaget en prior behandling med antracyclin som adjuverende behandling sammenlignet med 55 % i docetaxel armen alene. 14

Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet: Almindelig: Lethargi. Docetaxel Winthrop 75mg/m² i kombination med capecitabine: Systemorganklasser i henhold til MedDRA-databasen Meget almindelige bivirkninger 10 % af patienterne Almindelige bivirkninger 1 til 10 % af patienterne Infektiøse og parasitære sygdomme Oral candidiasis (G3/4: <1 %) Sygdomme i blod- og lymfesystem Neutropeni (G3/4: 63 %); Thrombocytopeni (G3/4: 3 %) Anæmi (G3/4: 10 %) Sygdomme i hud og subkutane væv Hånd-og fodsyndrom (G3/4: 24 %) Alopeci (G3/4: 6 %); Neglesygdomme (G3/4: 2 %) Dermatitis; Erythematøst udslæt (G3/4: <1 %); Misfarvning af negle; Onycholysis (G3/4: 1 %) Gastrointestinale sygdomme Stomatitis (G3/4: 18 %); Diarré (G3/4: 14 %); Kvalme (G3/4: 6 %); Opkastning (G3/4: 4 %); Konstipation (G3/4: 1 %); Mavesmerter (G3/4: 2 %); Dyspepsi Sygdomme i nervesystemet Dysgeusi (G3/4: <1 %); Paræsthesi (G3/4: <1 %) Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Øjensygdomme Sygdomme i bevægeapparat og bindevæv Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Undersøgelser Anorexi (G3/4: 1 %); Nedsat appetit Forhøjet lakrimation Myalgi (G3/4: 2 %); Artralgi (G3/4: 1 %) Pharyngolaryngeale smerter (G3/4: 2 %) Asteni (G3/4: 3 %); Pyrexi (G3/4: 1 %); Træthed/svaghed (G3/4: 5 %); Periferalt ødem (G3/4: 1 %); Docetaxel Winthrop 75mg/m² i kombination med prednison eller prednisolon: Systemorganklasser i henhold til MedDRA-databasen Meget almindelige bivirkninger 10 % af patienterne Infektiøse og parasitære sygdomme Infektioner (G3/4: 3,3 %) Sygdomme i blod- og lymfesystem Neutropeni (G3/4: 32 %); Anæmi (G3/4: 4,9 %) Øvre mavesmerter; Tør mund Svimmelhed; Hovedpine (G3/4: <1 %); Periferal neuropati Dehydrering (G3/4: 2 %); Smerter i ekstremiteterne (G3/4: <1 %); Rygsmerter (G3/4: 1 %); Dyspnø (G3/4: 1 %); Hoste (G3/4: <1 %); Epistaxis (G3/4: <1 %) Lethargy; Pain Vægttab; G3/4 Forhøjet bilirubin i blodet (9 %) Almindelige bivirkninger 1 til 10 % af patienterne Thrombocytopeni; (G3/4: 0,6 %); Febril neutropeni Forstyrrelser i immunsystemet Hypersensitivitet (G3/4: 0,6 %) Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Sygdomme i nervesystemet Anorexi (G3/4: 0.6 %) Periferal sensorisk neuropati (G3/4: 1,2 %); Dysgeusi (G3/4: 0 %) Periferal motor neuropati (G3/4: 0 %) 15

Systemorganklasser i henhold til MedDRA-databasen Meget almindelige bivirkninger 10 % af patienterne Almindelige bivirkninger 1 til 10 % af patienterne Øjensygdomme Forhøjet lakrimation (G3/4: 0,6 %) Hjertesygdomme Fald i den kardiale venstre ventrikelfunktion (G3/4: 0,3 %) Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum Gastrointestinale sygdomme Kvalme (G3/4: 2,4 %); Diarré (G3/4: 1,2 %); Stomatitis/Pharyngitis (G3/4: 0,9 %); Opkastning (G3/4: 1,2 %) Sygdomme i hud og subkutane væv Alopeci; Neglesygdomme (ikke alvorlig) Epistaxis (G3/4: 0 %); Dyspnø (G3/4: 0,6 %); Hoste (G3/4: 0 %) Exfoliativt udslæt (G3/4: 0,3 %) Sygdomme i bevægeapparat og bindevæv Artralgi (G3/4: 0,3 %); Myalgi (G3/4: 0,3 %) Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Træthed (G3/4: 3,9 %); Væskeretention (alvorlig 0,6 %) Docetaxel Winthrop 75mg/m² i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid: Systemorganklasser i henhold til MedDRAdatabasen Infektiøse og parasitære sygdomme Sygdomme i blod- og lymfesystem Meget almindelige bivirkninger 10 % af patienterne Infektioner (G3/4: 3,2 %); Neutropenisk infektion. Der var ingen septiske dødsfald Anæmi (G3/4: 4,3 %); Neutropeni (G3/4: 65,5 %); Thrombocytopeni (G3/4: 2,0 %); Febril neuropeni Hypersensitivitet (G3/4: 1,.1 %) Anorexi (G3/4: 2,2 %) Forstyrrelser i immunsystemet Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Sygdomme i nervesystemet Dysgeusi (G3/4: 0,7 %); Periferal sensorisk neuropati (G3/4: 0 %) Øjensygdomme Almindelige bivirkninger 1 til 10 % af patienterne Periferal motor neuropati (G3/4: 0 %); Neurokortical (G3/4: 0,3 %); Neurocerebella (G3/4: 0,1 %) Lakrimationsforstyrrelser (G3/4: 0,1 %); Konjunktivitis (G3/4: 0,3 %) Hjertesygdomme Arytmi (G3/4: 0,1 %) Karsygdomme Vasodilatation (G3/4: 0,9 %) Sygdomme i Hoste (G3/4: 0 %) Usædvanlige bivirkninger 0,1 til 1 % af patienterne Synkop (G3/4: 0 %) Hypotension (G3/4: 0 %) Flebitis (G3/4: 0 %); Lymfødem (G3/4: 0 %) 16

Systemorganklasser i henhold til MedDRAdatabasen åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum Gastrointestinale sygdomme Sygdomme i hud og subkutane væv Sygdomme i bevægeapparat og bindevæv Lidelser i det reproductive system og brystsygdomme Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Undersøgelser Meget almindelige bivirkninger 10 % af patienterne Kvalme (G3/4: 5,1 %); Stomatitis (G3/4: 7,1 %); Opkastning (G3/4: 4,3 %); Diarré (G3/4: 3,2 %); Konstipation (G3/4: 0,4 %) Alopeci; Hud toxicitet (G3/4: 0,7 %); Neglesygdomme (G3/4: 0,4 %) Myalgi (G3/4: 0,8 %); Artralgi (G3/4: 0,4 %) Amenorré Asteni (G3/4: 11 %); Feber (G3/4: 1,2 %); Periferalt ødem (G3/4: 0,4 %) Vægtforøgelse eller vægttab (G3/4: 0,3 %) Almindelige bivirkninger 1 til 10 % af patienterne Usædvanlige bivirkninger 0,1 til 1 % af patienterne Mavesmerter (G3/4: 0,5 %) Colitis/enteritis/ stor intestin perforation Sygdomme i nervesystemet: Periferal sensorisk neuropati blev set fortsætte ved median follow up på 55 måneder hos 9 patienter ud af 73 patienter med periferal sensorisk neuropati ved slutningen af kemoterapien. Hjertesygdomme: Kongestivt hjertesvigt (CHF) (2,3 % ved 70 måneders median opfølgning) er også rapporteret. En patient i hver behandlingsarm døde af hjertesvigt. Sygdomme i hud og subkutane væv: Alopeci blev set fortsætte ved median follow up på 55 måneder hos 22 patienter ud af de 687 patienter med alopeci ved slutningen af kemoterapien. Lidelser i det reproductive system og brystsygdomme: Amenorré blev set fortsætte ved median follow up på 55 måneder hos 133 patienter ud af de 233 patienter med amenorré ved slutningen af kemoterapien. Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet: Periferalt ødem blev set fortsætte ved median follow up på 55 måneder hos 18 patienter ud af de 112 patienter med periferalt ødem ved slutningen af kemoterapien. Docetaxel Winthrop 75mg/m² i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil til gastrisk adenocarcinoma cancer: 17

Systemorganklasser i henhold til MedDRA-databasen Infektiøse og parasitære sygdomme Meget almindelige bivirkninger 10 % af patienterne Neutropenisk infektion; Infektion (G3/4: 11,7 %) Sygdomme i blod- og lymfesystem Anæmi (G3/4: 20,9 %); Neutropeni (G3/4: 83,2 %); Thrombocytopeni (G3/4: 8,8 %); Febril neutropeni Forstyrrelser i immunsystemet Hypersensitivitet (G3/4: 1,7 %) Almindelige bivirkninger 1 til 10 % af patienterne Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Sygdomme i nervesystemet Anorexi (G3/4: 11,7 %) Periferal sensorisk neuropati (G3/4: 8,7 %) Svimmelhed (G3/4: 2,3 %); Periferal motor neuropati (G3/4: 1,3 %) Øjensygdomme Forhøjet lacrimation (G3/4: 0 %) Sygdomme i det ydre og det indre øre Nedsat hørelse (G3/4: 0 %) Hjertesygdomme Arytmi (G3/4: 1,0 %) Gastrointestinale sygdomme Diarré (G3/4: 19,7 %); Kvalme (G3/4: 16 %); Stomatitis (G3/4: 23,7 %); Opkastning (G3/4: 14,3 %) Konstipation (G3/4: 1,0 %); Gastrointestinale smerter (G3/4: 1,0 %); Oesophagitis/dysfagi/odynofagi (G3/4: 0,7 %) Sygdomme i hud og subkutane væv Alopeci (G3/4: 4,0 %) Kløende udslæt (G3/4: 0,7 %); Neglesygdomme (G3/4: 0,7 %); Hudafskalning (G3/4: 0 %) Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Letargi (G3/4: 19,0 %); Feber (G3/4: 2,3 %); Væskeretention (alvorlig/livstruende: 1 %) Sygdomme i blod- og lymfesystem: Febril neutropeni og neutropenisk infektion forekom hos respektivt 17,2 % og 13,5 % af patienterne, uanset anvendelse af G-CSF. G-CSF blev anvendt som sekundær profylakse hos 19,3 % af patienterne (10,7 % af cyklus). Febril neutropeni og neutropenisk infektion forekom respektivt hos 12,1 % og 3,4 % af patienterne, når patienterne modtog profylaktisk G-CSF, hos 15,6 % og 12,9 % af patienterne uden profylaktisk G-CSF (se punkt 4.2). 18

Docetaxel Winthrop 75mg/m² i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil( til hoved og hals cancer): Systemorganklasser i henhold til Meget almindelige bivirkninger MedDRA-databasen 10 % af patienterne Godartede og ondartede svulster (herunder cyster og polypper) Infektiøse og parasitære sygdomme Infektion (G3/4: 6,3 %) Neutropenisk infektion Sygdomme i blod- og lymfesystem Neutropeni (G3/4: 76,3 %); Anæmi (G3/4: 9,2 %); Thrombocytopeni (G3/4: 5,2 %) Forstyrrelser i immunsystemet Stofskiftesygdomme og Anorexi (G3/4: 0,6 %) ernæringsbetingede sygdomme Sygdomme i nervesystemet Dysgeusi/parosmi Periferal sensorisk neuropati (G3/4: 0,6 %) Lethargi (G3/4: 3,4 %) Almindelige bivirkninger 1 til 10 % af patienterne Cancersmerter (G3/4: 0,6 %) Febril neutropeni Hypersensitivitet (ikke alvorlig) Svimmelhed Øjensygdomme Forhøjet lacrimation Konjunktivitis Karsygdomme Venesygdomme (G3/4: 0,6 %) Sygdomme i det ydre og det indre øre Nedsat hørelse Hjertesygdomme Myokardial iskæmi (G3/4: 1,7 %) Arytmi Gastrointestinale sygdomme Kvalme (G3/4: 0,6 %) Stomatitis (G3/4: 4,0 %) Diarré (G3/4: 2,9 %) Opkastning (G3/4: 0,6 %) Konstipation Oesophagitis/dysfagi/odynofagi (G3/4: 0,6 %) Gastrointestinale smerter Dyspepsi Gastrointestinale blødninger (G3/4: 0,6 %) Sygdomme i hud og subkutane væv Alopeci (G3/4: 10,9 %) Kløende udslæt Tør hud Hudafskalning (G3/4: 0,6 %) Sygdomme i bevægeapparatet og bindevæv Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Undersøgelser Hjertesygdomme: Sjældne: Arytmi (G3/4: 0,6 %) Pyrexi (G3/4: 0,6 %); Væskeretention Ødem Muyalgi (G3/4: 0,6 %) Vægtstigning 19

Post-Marketing Experience: Godartede og ondartede svulster (herunder cyster og polypper) Meget sjældne tilfælde af akut myeloid leukemi og myelodyplasisk syndrom er rapporteret i forbindelse med docetaxel brugt i kombination med andre kemoterapeutiske stoffer og/eller radioterapi. Lidelser i blod- og lymfesystem Knoglemarvsdepression og andre hæmatologiske bivirkninger er rapporteret. Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), ofte i forbindelse med sepsis eller multiorgan svigt, er rapporteret. Forstyrrelser i immunsystemet: Der har været rapporteret visse tilfælde af anaphylaktisk shock, nogle gange fatale. Sygdomme i nervesystemet: Sjældne tilfælde af kramper eller forbigående tab af bevidstheden er observeret under administration af docetaxel. Disse reaktioner er også set under infusion med lægemidlet. Øjensygdomme: Meget sjældne tilfælde er observeret af forbigående synsforstyrrelser (glimt, lysglimt, pletter i synsfeltet) typisk forekommende under infusion med lægemidlet og i forbindelse med hypersensivitets reaktioner. Disse var reversible ved ophør af behandlingen. Tilfælde af lakrimation med eller uden konjunktivitis, da tilfælde af obstruktion af tårekanalerne resulterende i usædvanlig kraftigt tåreflod sjældent er rapporteret. Sygdomme i det ydre og det indre øre: Sjældne tilfælde af ototoxicitet, nedsat hørelse og/eller tab af hørelse er rapporteret. Hjertesygdomme: Sjældne tilfælde af myokardieinfarkt er rapporteret. Karsygdomme: Venøse tromboemboliske tilfælde er sjældent rapporteret. Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum: Akut respiratorisk åndedrætsbesvær, interstitial pneumoni og pulmonar fibrosis er sjældent rapporteret. Sjældne tilfælde af radiation pneumonitis er rapporteret hos patienter, som modtog samtidig radioterapi. Gastrointestinale sygdomme: Sjælden forekomst af dehydrering som en konsekvens af gastrointestinale lidelser, gastrointestinal perforation, iskæmisk colitis, colitis og neutropenisk enterocolitis er rapporteret. Sjældne tilfælde af ileus og intestinal obstruktion er rapporteret. Sygdomme i lever og galdeveje: Meget sjældne tilfælde af hepatitis, nogle gange fatale hovedsagelig hos patienter med preeksisterende lever sygdomme, er rapporteret. Sygdomme i hud og subkutane væv: Meget sjældne tilfælde af bulløst udslæt, såsom erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse er rapporteret med decetaxel. Andre samtidige risikofaktorer kan muligvis have medvirket til udviklingen af disse virkninger. Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Radiation recall fænomen er sjældent rapporteret. Væskeretention er ikke ledsaget af akutte episoder af oliguri eller hypotension. Dehydrering og pulmonar ødem er sjældent rapporteret. 20