BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Kivexa filmovertrukne tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg abacavir (som sulfat) og 300 mg lamivudin. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukket tablet. Orange, filmovertrukne, modificerede kapselformede tabletter, præget GS FC2 på den ene side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Kivexa er en fastdosiskombination af to nukleosidanaloger (abacavir og lamivudin). Det er indiceret til antiretroviral kombinationsbehandling af Human Immunodeficiency Virus (HIV)-infektion hos voksne og unge fra 12 år. Fordelene ved kombinationen af abacavir/lamivudin som et én gang dagligt regime i antiretroviral kombinationsbehandling er hovedsageligt baseret på resultater af et studie udført i primært asymptomatisk behandlingsnaïve voksne patienter (se pkt. 4.4 og 5.1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandlingen bør ordineres af en læge med erfaring i behandling af HIV-infektion. Den anbefalede dosis af Kivexa for voksne og unge er én tablet én gang daglig. Kivexa bør ikke gives til voksne eller unge, der vejer under 40 kg, da det er en fastdosis tablet der ikke kan dosisreduceres. Kivexa kan tages med eller uden mad. Kivexa er en fastdosis tablet og bør ikke gives til patienter der har brug for dosisjusteringer. I tilfælde hvor ophør med eller dosisjustering af en af de aktive substanser er indikeret er separate præparater af abacavir eller lamivudin tilgængelige. I disse tilfælde bør lægen referere til de individuelle informationer for disse lægemidler. Nedsat nyrefunktion: Kivexa er ikke anbefalet til brug hos patienter med en kreatinin-clearance <50 ml/min (se pkt. 5.2). Nedsat leverfunktion: Der er ingen tilgængelige data for patienter med moderat nedsat leverfunktion, derfor anbefales brug af Kivexa ikke medmindre det vurderes nødvendigt. Hos patienter med let og moderat nedsat leverfunktion er omhyggelig monitorering påkrævet og, hvis muligt, er monitorering af plasmakoncentrationen anbefalet (se pkt. 4.4 og 5.2). Kivexa er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). 2

3 Ældre: Ingen farmakokinetiske data er på nuværende tidspunkt tilgængelige for patienter over 65 år. Særlige hensyn er tilrådet i denne aldersgruppe på grund af aldersrelaterde ændringer, som nedsat nyrefunktion og ændring af haematologiske parametre. Børn: Kivexa er ikke anbefalet til behandling af børn under 12 år, da den nødvendige dosisjustering ikke er mulig. 4.3 Kontraindikationer Kivexa er kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed over for abacavir eller lamivudin eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Se DE INDRAMMEDE OPLSYSNINGER OM ABACAVIR OVERFØLSOMHEDSREAKTIONER i pkt. 4.4 og 4.8. Patienter med svært nedsat leverfunktion. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen De særlige advarsler og forsigtighedsregler, der er relevante for abacavir og lamivudin, er inkluderet i dette afsnit. Der er ingen yderligere advarsler og forsigtighedsregler der er relevante for Kivexa. Overfølsomhedsreaktion (se også pkt. 4.8): I kliniske undersøgelser fik ca. 5 % af patienterne, som fik abacavir, en overfølsomhedsreaktion. Nogle af disse tilfælde var livstruende og med en fatal udgang til trods for, at der var taget forholdsregler. Beskrivelse Overfølsomhedsreaktioner karakteriseres ved symptomer, som indikerer, at multiorgansystemer er involveret. Næsten alle overfølsomshedsreaktioner omfatter feber og/eller udslæt som del af syndromet. Andre tegn og symptomer kan omfatte tegn og symptomer fra luftvejene såsom åndenød, ondt i halsen, hoste og unormale fund ved røntgen af thorax (fortrinsvis infiltrationer, der kan lokaliseres), gastrointestinale symptomer såsom kvalme, opkastning, diarré eller abdominalsmerter, og det kan føre til fejldiagnosticering af overfølsomhed som respiratorisk sygdom (pneumoni, bronkitis, pharyngitis) eller gastroenteritis. Andre hyppigt observerede tegn eller symptomer på overfølsomhedsreaktionen kan omfatte svær udmatning eller utilpashed og symptomer fra skeletmuskulaturen (muskelsmerter, sjældent muskelhenfald, ledsmerter). Symptomerne i forbindelse med denne overfølsomhedsreaktion forværres ved fortsat behandling og kan være livstruende. Disse symptomer bedres sædvanligvis ved seponering af abacavir. Forholdsregler Symptomer på overfølsomhedsreaktion fremkommer sædvanligvis inden for de første 6 uger efter start af behandlingen med abacavir, skønt reaktionerne kan opstå på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen. Særligt i de to første måneders behandling med abacavir bør patienter følges tæt med konsultationer hver anden uge. Patienter som får diagnosen overfølsomhedsreaktion, mens de er i behandling, SKAL omgående stoppe med at tage Kivexa. Kivexa eller andre lægemidler med abacavir (Ziagen eller Trizivir) MÅ ALDRIG påbegyndes igen hos patienter, som er ophørt med behandling på grund af en overfølsomhedsreaktion. 3

4 Genoptages behandling med abacavir efter en overfølsomhedsreaktion vender symptomerne omgående tilbage inden for timer. Denne tilbagevenden er normalt sværere end den initiale reaktion og kan eventuelt inkludere livstruende hypotension og død. For at undgå at forsinke diagnosticering og for at mindske risikoen for en livstruende overfølsomhedsreaktion, skal Kivexa seponeres permanent, hvis overfølsomhed ikke kan udelukkes, selv når andre diagnoser er mulige (luftvejssygdomme, influenzalignende sygdom, gastroenteritis eller overfølsomhed over for andre lægemidler). Det er nødvendigt med særlig opmærksomhed hos patienter, som samtidig med Kivexa begynder behandling med andre lægemidler, som er kendt for at forårsage hudtoksicitet (såsom non-nukleosid revers transkriptasehæmmere NNRTI er). Dette skyldes, at det på nuværende tidspunkt er vanskeligt at skelne mellem udslæt forårsaget af disse lægemidler og overfølsomhedsreaktioner forårsaget af abacavir. Forholdsregler efter en afbrydelse af Kivexa behandling Hvis behandling med Kivexa er afbrudt, uanset af hvilken årsag og genoptagelse af behandlingen overvejes, skal baggrunden for afbrydelsen klarlægges for at vurdere, om patienten havde nogen symptomer på en overfølsomhedsreaktion. Hvis en overfølsomhedsreaktion ikke kan udelukkes, må behandling med Kivexa eller andre lægemidler indeholdende abacavir (Ziagen eller Trizivir) ikke genoptages. Overfølsomhedsreaktioner med hurtig indtræden, herunder livstruende reaktioner, er forekommet efter genoptagelse af abacavir behandling hos patienter, der kun havde ét af de kendetegnende symptomer på overfølsomhedsreaktion (hududslæt, feber, symptomer fra mavetarmkanal eller luftveje eller påvirket almentilstand såsom svær udmatning og utilpashed) forud for ophør med abacavir behandling. Det mest almindelige isolerede symptom på en overfølsomhedsreaktion var hududslæt. Desuden er der i meget sjældne tilfælde rapporteret overfølsomhedsreaktioner hos patienter, der har genoptaget behandlingen, og som ikke havde haft nogen forudgående symptomer på en overfølsomhedsreaktion. Såfremt det i begge tilfælde besluttes at genoptage abacavir, skal dette foregå under omstændigheder, hvor muligheden for hurtig medicinsk indgriben er tilgængelig. Vigtig patientinformation Ordinerende læger skal sikre, at patienter er fuldt informerede med hensyn til følgende oplysninger om overfølsomhedsreaktionen: - Patienter skal gøres opmærksomme på muligheden for overfølsomhed over for abacavir, som kan medføre en livstruende reaktion eller død. - Patienter, der udvikler tegn eller symptomer som muligvis er forbundet med en overfølsomhedsreaktion, SKAL KONTAKTE deres læge STRAKS. - Patienter, der er overfølsomme over for abacavir, bør mindes om, at de aldrig mere må tage Kivexa eller anden medicin, der indeholder abacavir (Ziagen eller Trizivir). - For at undgå at påbegynde Kivexa igen, bør patienter som har haft en overfølsomhedsreaktion, destruere deres tiloversblevne Kivexa tabletter i henhold til lokale regler, og spørge deres læge eller apotek til råds. 4

5 - Patienter, som er ophørt med Kivexa, uanset af hvilken årsag og særligt på grund af mulige bivirkninger eller sygdom, skal rådes til at kontakte deres læge før genoptagelse af behandlingen. - Patienter bør rådgives om vigtigheden af at tage Kivexa regelmæssigt. - Alle patienter bør påmindes om at læse indlægssedlen, som findes i Kivexa-pakningen. - De bør mindes om vigtigheden af at tage oplysningskortet, som findes i pakningen, ud og altid have det med sig. Laktacidose: Laktacidose, sædvanligvis forbundet med hepatomegali med fedtinfiltration, er blevet rapporteret ved brug af nukleosidanaloger. Tidlige symptomer (symptomatisk hyperlaktatæmi) omfatter lette fordøjelsessymptomer (kvalme, opkastning og abdominalsmerter), uspecifik utilpashed, appetitløshed, vægttab, respiratoriske symptomer (hurtigt åndedræt og/eller dybe indåndinger) eller neurologiske symptomer (herunder svaghed i bevægelserne). Laktacidose har en høj dødelighed og kan være forbundet med pancreatitis, lever- eller nyresvigt. Laktacidose opstod almindeligvis efter få eller flere måneders behandling. Behandling med nukleosidanaloger bør stoppes i tilfælde af symptomatisk hyperlaktatæmi og metabolisk/ laktacidose, fremadskridende hepatomegali eller hurtigt stigende aminotransferaseniveauer. Der bør udvises forsigtighed ved administration af nukleosidanaloger til patienter (specielt overvægtige kvinder) med hepatomegali, hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdomme og fedtinfiltration på leveren (herunder visse typer medicin og alkohol). Patienter med hepatitis C, som er i behandling med alfa interferon og ribavirin, kan være specielt udsatte. Patienter, der er i risikogruppen, skal følges tæt. Lipodystrofi: Antiretroviral kombinationsbehandling er blevet forbundet med omfordeling af legemsfedt (lipodystrofi) hos HIV patienter. Langtidskonsekvenserne er i øjeblikket ukendte. Kendskabet til virkningsmekanismen er ufuldstændig. Det er blevet antaget, at der er en forbindelse mellem visceral lipomatose og proteasehæmmere (PI er) samt lipoatrofi og nukleosid revers transkriptaseinhibitorer (NRTI er). En højere risiko for at få lipodystrofi er blevet sat i forbindelse med individuelle faktorer som højere alder og lægemiddelrelaterede faktorer som længere antiretroviral behandlingstid og ledsagende metaboliske forstyrrelser. Klinisk undersøgelse bør omfatte vurdering af fysiske tegn på omfordeling af fedt. Måling af serumlipider og blodglucose bør overvejes. Lipide dysfunktioner bør behandles i henhold til klinisk praksis (se pkt. 4.8). Pancreatitis: Pancreatitis er rapporteret, men kausal sammenhæng med lamivudin og abacavir er usikker. Kliniske studier: Fordelen ved kombination af abacavir og lamivudin som et én gang dagligt regime bygger hovedsageligt på et studie udført i kombination med efavirenz i antiretroviral-naïve voksne patienter (se pkt. 5.1). Tripel nucleosidterapi: Der er rapporteret om høj hyppighed af virologisk svigt og forekomst af resistens på et tidligt stadie, når abacavir og lamivudin kombineres med tenofovirdisoproxilfumerat som et én gang daglig regime. Leversygdom: Hvis lamivudin samtidigt bliver brugt til behandling af HIV og HBV, er mere information relaterende til brugen af lamivudin i behandlingen af hepatitis B infektion tilgængelig i produktresumeet for Zeffix. 5

6 Sikkerheden og effekten af Kivexa er ikke blevet klarlagt hos patienter med betydende, underliggende leversygdom. Kivexa er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). Patienter med kronisk hepatitis B eller C behandlet med antiretroviral kombinationsbehandling har større risiko for alvorlige og potentielt fatale leverpåvirkninger. Ved samtidig behandling af hepatitis B eller C med antivirale midler henvises til relevant information om disse produkter. Hvis Kivexa seponeres hos patienter, som samtidigt er inficeret med hepatitis B virus, anbefales periodisk monitorering af både leverfunktionsprøver og markører for HBV-replikation, da seponering af lamivudin kan resultere i akut tilbagevenden af hepatitis (se produktresumeet for Zeffix). Hos patienter med leverinsufficiens, herunder kronisk aktiv hepatitis, ses oftere abnorm leverfunktion i forbindelse med den antiretrovirale behandling, og disse patienter skal kontrolleres i henhold til standardpraksis. Hvis der er tegn på forværring i leversygdommen hos disse patienter, bør afbrydelse eller ophør med behandlingen overvejes. Mitochondrial dysfunktion: Det er påvist in vitro og in vivo, at nukleosid- og nukleotidanaloger i forskellig udstrækning forårsager skader på mitokondrierne. Der foreligger rapporter om mitokondriel dysfunktion hos HIV-negative spædbørn som før og/eller efter fødslen har været eksponeret for nukleosidanaloger. De hyppigst indrapporterede bivirkninger er hæmatologiske lidelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske lidelser (hyperlactatemi, hyperlipasemi). Disse bivirkninger er ofte forbigående. Der foreligger rapporter med sen-reaktioner i form af neurologiske dysfunktioner (hypertoni, kramper, usædvanlig opførsel). Det er uvist om disse neurologiske dysfunktioner er forbigående eller vedvarende. Alle børn, herunder også HIV-negative børn, som før fødslen har været eksponeret for nukleosid- og nukleotidanaloger bør følges og monitoreres klinisk og bør undersøges grundigt for mulige mitokondrielle dysfunktioner i tilfælde af tegn og symptomer herpå. Ovennævnte observationer ændrer ikke på nuværende nationale rekommandationer vedrørende brug af antiretroviral behandling til gravide for at forebygge overførsel af HIV-smitte til barnet. Immunreaktiveringssyndrom: Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og pneumocystis carinii pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov. Hjælpestoffer: Kivexa indeholder azo farvestoffet sunset yellow, der kan forårsage allergiske reaktioner. Opportunistiske infektioner: Patienter bør orienteres om, at Kivexa eller anden antiretroviral kombinationsbehandling ikke helbreder HIV-infektion og at der fortsat kan udvikles opportunistiske infektioner og andre komplikationer af HIV-infektionen. Patienter bør derfor fortsat være under tæt klinisk observation af læger med erfaring i behandling af disse sygdomme, som ledsager HIV. Overførelse af HIV: Patienter bør orienteres om, at den nuværende antiretrovirale behandling, herunder Kivexa, ikke har vist sig at forebygge risikoen for at overføre HIV til andre gennem seksuel kontakt eller smittet blod. Passende forholdsregler bør fortsat tages. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Kivexa indeholder abacavir og lamivudin, og derfor er individuelt identificerede interaktioner for disse relevante for Kivexa. Kliniske studier har vist at der ikke er nogen kliniske signifikante interaktioner mellem abacavir og lamivudin. 6

7 Abacavir og lamivudin bliver ikke signifikant metaboliseret af cytokrom P 450 enzymer (såsom CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6) og de hverken hæmmer eller inducerer dette enzymsystem. Derfor er der et lille potentiale for interaktioner med antiretrovirale proteaseinhibitorer, non-nukleosider og andre lægemidler, som metaboliseres af betydende P 450 enzymer. Interaktioner listet neden for bør ikke betragtes som fuldstændige, men er repræsentative for de grupper af lægemidler, hvor forsigtighed bør udøves. Interaktioner der er relevante for abacavir Potente enzymatiske induktorer som rifampicin, phenobarbital og phenytoin kan eventuelt nedsætte plasmakoncentrationer af abacavir lidt via deres indvirkning på UDP-glucuronyltransferaser. Metabolismen af abacavir ændres ved tilstedeværelse af ethanol, hvilket medfører en øgning i AUC af abacavir på ca. 41 %. Disse fund anses for at være uden klinisk betydning. Abacavir har ingen indvirkning på metabolismen af ethanol. Retinoider elimineres via alkoholdehydrogenase. Interaktion med abacavir er mulig, men er ikke undersøgt. En farmakokinetisk undersøgelse viste, at samtidig administration af 600 mg abacavir 2 gange daglig og metadon reducerede C max for abacavir med 35 % og udsatte t max med en time, mens AUC var uændret. Ændringerne af abacavirs farmakokinetik betragtes ikke som klinisk relevant. I undersøgelsen øgede abacavir den gennemsnitlige systemiske clearance for metadon med 22 %. Induktion af lægemiddelmetaboliserende enzymer kan derfor ikke udelukkes. Patienter i behandling med metadon og abacavir bør monitoreres for tegn på abstinenser, der indikerer underdosering, da det af og til kan være nødvendigt at dosistitrere metadon igen. Interaktioner der er relevante for lamivudin Sandsynligheden for metaboliske interaktioner er lav som følge af begrænset metabolisme og plasmaproteinbinding og næsten fuldstændig renal clearance. Muligheden for interaktioner med andre lægemidler indgivet samtidig med Kivexa bør overvejes; særligt hvis udskillelsen primært sker ved aktiv renal sekretion via det organiske kationiske transportsystem, f.eks. trimethoprim. Andre lægemidler (f.eks. rantidin, cimetidin) udskilles kun delvist ved denne mekanisme og har vist sig ikke at interagere med lamivudin. Nucleosidanalogerne (f.eks. zidovudin og didanosin) metaboliseres ikke via denne mekanisme og vil sandsynligvis ikke interagere med lamivudin. Administrering af trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg øger ekspositionen af lamivudin med 40 % på grund af trimethoprimdelen. Dosisjustering af lamivudin er dog ikke nødvendig, medmindre patienten har nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2). Farmakokinetikken af trimethoprim eller sulfamethoxazol påvirkes ikke. Når samtidig behandling med co-trimoxazole er påkrævet, bør patienten monitoreres klinisk. Samtidig administration af Kivexa med høje doser af co-trimoxazole til behandling af Pneumocystis carinii pneumoni (PCP) og toxoplasmose bør undgås. Samtidig administration af lamivudin med intravenøs ganciclovir eller foscarnet er ikke anbefalet førend yderligere information er tilgængelig. Lamivudin kan hæmme den intracellulære fosforylering af zalcitabin, når de to lægemidler bruges samtidig. Kivexa er derfor ikke anbefalet anvendt i kombination med zalcitabin. 4.6 Graviditet og amning Graviditet Kivexa anbefales ikke under graviditet. Sikkerheden af abacavir og lamivudin under human graviditet er ikke etableret. Studier med abacavir og lamivudin hos dyr har vist reproduktionstoksitet (se pkt. 5.3). 7

8 Amning For at undgå overførsel af HIV anbefales det, at HIV-inficerede kvinder under ingen omstændigheder ammer deres børn. Lamivudin bliver udskilt i brystmælk i koncentrationer svarende til serumkoncentrationerne. Det forventes at abacavir også udskilles i brystmælk, selvom dette ikke er blevet bekræftet. Det anbefales derfor, at mødre ikke ammer deres spædbørn mens de er under behandling med Kivexa. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Patientens kliniske status og bivirkningsprofilen for Kivexa bør tages i betragtning, når man overvejer patientens evne til at føre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger rapporteret for Kivexa svarer til de sikkerhedsprofiler som er kendt for abacavir og lamivudin, når disse gives som separate lægemidler. For mange af disse bivirkninger er det uklart, om de er relaterede til den aktive substans, den vide udstrækning af andre lægemidler, der bruges i behandlingen af HIV-infektion, eller om de er et resultat af den underliggende sygdomsproces. Abacavir overfølsomhed (se også pkt. 4.4): I kliniske undersøgelser fik ca. 5 % af de patienter, som fik abacavir, en overfølsomhedsreaktion. I kliniske studier med abacavir 600 mg én gang daglig forblev den rapporterede hyppighed af overfølsomhed indenfor det range der er registreret for abacavir 300 mg to gange daglig. Nogle af disse overfølsomhedsreaktioner var livstruende og med fatal udgang til trods for, at der var taget forholdsregler. Denne reaktion karakteriseres ved fremkomst af symptomer, som indikerer, at multiorgansystemer eller hele kroppen er involveret. Næsten alle patienter, som får overfølsomshedsreaktioner, vil få feber og/eller udslæt (sædvanligvis makulopapuløst eller urtikarielt) som del af syndromet. Reaktioner uden udslæt og feber er dog forekommet. Tegn og symptomer på denne overfølsomhedsreaktion er anført nedenfor. De er blevet identificeret enten fra kliniske studier eller fra postmarketing overvågning. Dem, der er rapporteret hos mindst 10 % af patienterne med en overfølsomhedsreaktion, er skrevet med fed skrift. Hud Mavetarmkanalen Luftvejene Andet Neurologiske/psykiatriske Hæmatologiske Udslæt (sædvanligvis makulopapuløst eller urtikarielt) Kvalme, opkastning, diarré, abdominalsmerter, ulcerationer i munden Åndenød, hoste, ondt i halsen, adult respiratory distress syndrome, respirationssvigt Feber, svær udmatning, utilpashed, ødem, hævede lymfeknuder, hypotension, konjunktivitis, anafylaksi Hovedpine, paræstesi Lymfopeni 8

9 Lever/bugspytkirtel Skeletmuskulatur Urinvejene Forhøjede leverfunktionsprøver, hepatitis, leversvigt Muskelsmerter, sjældent muskelhenfald, ledsmerter, forhøjet kreatinkinase Forhøjet kreatinin, nyresvigt Det blev først antaget, at nogle patienter med overfølsomhedsreaktioner havde gastroenteritis, respiratorisk sygdom (pneumoni, bronkitis, pharyngitis) eller influenzalignende sygdom. Denne forsinkede diagnosticering af overfølsomhed har bevirket, at abacavir blev fortsat eller re-introduceret og har medført mere alvorlige overfølsomhedsreaktioner eller død. Diagnosen overfølsomhedsreaktion bør derfor overvejes nøje hos patienter med symptomer på disse sygdomme. Symptomerne fremkom sædvanligvis inden for de første 6 uger (gennemsnitligt 11 dage til symptomdebut) efter start af behandlingen med abacavir, skønt reaktionerne kan opstå på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen. Tæt medicinsk overvågning er påkrævet i de 2 første måneder med konsultationer hver anden uge. Det er sandsynligt, at intermitterende behandling kan øge risikoen for at udvikle sensibilisering og dermed forekomst af klinisk betydende overfølsomhedsreaktioner. Som konsekvens heraf bør patienter orienteres om vigtigheden af at tage Kivexa regelmæssigt. Genoptagelse af behandlingen med abacavir efter en overfølsomhedsreaktion resulterer i at symptomerne omgående vender tilbage inden for timer. Denne tilbagevenden af overfølsomhedsreaktionen var som regel sværere end den initiale reaktion og kan indebære livstruende hypotension og død. Patienter, der udvikler denne overfølsomhedsreaktion, skal stoppe brugen af Kivexa og aldrig genoptage behandlingen med Kivexa eller anden medicin, der indeholder abacavir (Ziagen eller Trizivir). For at undgå at forsinke diagnosticering og for at mindske risikoen for en livstruende overfølsomhedsreaktion, skal abacavir seponeres permanent, hvis overfølsomhed ikke kan udelukkes, selv når andre diagnoser er mulige (luftvejssygdomme, influenzalignende sygdom, gastroenteritis eller overfølsomhed over for andre lægemidler). Overfølsomhedsreaktioner med hurtig indtræden, herunder livstruende reaktioner, er forekommet efter genoptagelse af abacavir behandling hos patienter, der kun havde ét af de kendetegnende symptomer på overfølsomhedsreaktion (hududslæt, feber, symptomer fra mavetarmkanal eller luftveje eller påvirket almentilstand, såsom svær udmatning og utilpashed) forud for ophør med abacavir behandling. Det mest almindelige isolerede symptom på en overfølsomhedsreaktion var hududslæt. Desuden er der i meget sjældne tilfælde rapporteret overfølsomhedsreaktioner hos patienter, der har genoptaget behandlingen, og som ikke havde haft nogen forudgående symptomer på en overfølsomhedsreaktion. Såfremt det i begge tilfælde besluttes at genoptage abacavir, skal dette foregå under omstændigheder, hvor muligheden for hurtig medicinsk indgriben er tilgængelig. Alle patienter skal advares om denne overfølsomhedsreaktion over for abacavir. En del af de bivirkninger, der er nævnt nedenfor optræder almindeligvis (kvalme, opkastning, diarré, feber, svær udmatning, udslæt) hos patienter med overfølsomhed overfor abacavir. Derfor skal patienter, der har nogen af disse symptomer, nøje evalueres for at klarlægge, om der er tale om denne overfølsomhedsreaktion. Hvis behandling med Kivexa tidligere er blevet afbrudt hos patienter, der har oplevet nogen af disse symptomer, og det besluttes at starte patienten op igen på behandling med abacavir, skal dette foregå under omstændigheder, hvor muligheden for hurtig medicinsk indgriben er tilgængelig (se pkt. 4.4). Der er meget sjældne rapporter om erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse, hvor overfølsomhed over for abacavir ikke kunne udelukkes. I disse tilfælde bør behandling med abacavir ophøre permanent. 9

10 De bivirkninger, der anses for at kunne relateres til behandlingen, er nævnt nedenfor fordelt efter legemsdele, organklasser og absolut frekvens. Frekvenser er defineret som meget almindelig (>1/10), almindelig (>1/100, <1/10), usædvanlig (>1/1.000, <1/100), sjælden (>1/10.000, <1/1.000) og meget sjælden (<1/10.000). Body system Abacavir Lamivudin Sygdomme i blod- og lymfesystem Usædvanlig: Neutropeni og anæmi (begge af og til svære), trombocytpeni Meget sjælden: Ren erytrocyt aplasi Sygdomme i immunsystemet Almindelig: overfølsomhed Stofskiftesygdomme og Almindelig: anoreksi ernæringsbetingede sygdomme Sygdomme i nervesystemet Almindelig: hovedpine Almindelig: hovedpine, søvnløshed Meget sjælden: Tilfælde af perifer neuropati (eller paræstesi) er rapporteret Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum Gastrointestinale sygdomme Sygdomme i lever og galde Sygdomme i hud og subkutane væv Sygdomme i bevægeapparatet, knogler og bindevæv Almindelige lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Almindelig: kvalme, opkastning, diarré Sjældne: pancreatitis er rapporteret, men kausale relationer til abacavir behandling er usikre Almindelig: udslæt (uden systematiske reaktioner) Meget sjældne: Erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse Almindelig: feber, svær udmatning, træthed Almindelig: hoste, symptomer fra næse Almindelig: kvalme, opkastning, mavesmerter eller kramper, diarré Sjælden: Stigning i serum amylase. Tilfælde af pancreatitis er blevet rapporteret Usædvanlig: Midlertidige stigninger af leverenzymer (AST, ALT), Sjælden: Hepatitis Almindelig: udslæt, hårtab Almindelig: Artralgi, muskelforstyrrelser Sjælden: Rhabdomyolyse Almindelig: træthed, utilpashed, feber Der er rapporteret tilfælde af laktacidose, undertiden fatal, sædvanligvis i forbindelse med svær hepatomegali med fedtinfiltration ved brug af nukleosidanaloger (se pkt. 4.4). Antiretroviral kombinationsbehandling er hos patienter med HIV forbundet med en omfordeling af legemsfedt (lipodystrofi), herunder tab af subkutant fedt perifert og i ansigtet, øget intraabdominalt og visceralt fedt, brysthypertrofi og dorso-cervikal fedtophobning (buffalo hump). Antiretroviral kombinationsbehandling er forbundet med metaboliske abnormiteter såsom hypertriglyceridæmi, hypercholesterolæmi, insulinresistens og hyperglykæmi og hyperlaktæmi (se pkt. 4.4). 10

11 Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering Ud over de beskrevne bivirkninger er ingen specifikke symptomer eller tegn blevet identificeret som følge af akut overdosis med abacavir eller lamivudin. Hvis overdosering finder sted, bør patienten overvåges for tegn på forgiftning (se pkt. 4.8), og symptomatisk behandling iværksættes om nødvendigt. Da lamivudin kan fjernes ved dialyse, kan kontinuerlig hæmodialyse benyttes ved behandling af overdosis, skønt dette ikke er undersøgt. Det vides ikke, om abacavir kan fjernes ved peritonealdialyse eller hæmodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Nukleosid revers transkriptasehæmmere (NRTI er), ATC-kode: J05A F30 Virkningsmekanisme og resistens Abacavir og lamivudin er NRTI er og er potente selektive hæmmere af HIV-1 og HIV-2. Både abacavir og lamivudin bliver metaboliseret sekventielt ved intracellulære kinaser til de respektive 5 -triphosphater (TP), som er de aktive dele. Lamivudin-TP og carbovir-tp ( den aktive trifosfat form af abacavir) er substrater for og kompetitive hæmmere af HIV revers transkriptase (RT). Men deres centrale antivirale aktivitet sker ved inkorporering af monofosfatformen ind i den virale DNA kæde, resulterende i en kædetermination. Abacavir og lamivudin trifosfater viser signifikant mindre affinitet for værtcelle DNA polymeraser. Lamivudin har vist sig at være meget synergistisk med zidovudin, hvor det hæmmer replikationen af HIV i cellekulturer. Abacavir udviser synergi in vitro i kombination med nevirapin og zidovudin. Stoffet er vist at være additivt i kombination med didanosin, stavudin og lamivudin. HIV-1 resistens over for lamivudin involverer udviklingen af M184V-aminosyreændringer tæt ved den aktive del af viral revers transkriptase (RT). Denne variant opstår både in vitro og i HIV-1 inficerede patienter behandlet med lamivudin-indeholdende antiretroviral behandling. Abacavirresistente isolater af HIV-1 er blevet selekteret in vitro og disse er blevet forbundet med specifikke genotypeforandringer i revers transkriptase (RT)-codonregionen (codoner M184V, K65R, L74V, og Y115F). Viral resistens over for abacavir udvikles relativt langsomt in vitro og in vivo og kræver multiple mutationer for at nå en 8-dobbelt stigning i IC 50 i forhold til vildtype virus, hvilket kan være et klinisk relevant niveau. Isolater, som er resistente over for abacavir, viser eventuelt også nedsat følsomhed over for lamivudin, zalcitabin, tenofovir, emtricitabin og/eller didanosin, men forbliver følsomme over for zidovudin og stavudin. Krydsresistens mellem abacavir eller lamivudin og antiretroviraler fra andre grupper f.eks. PI er eller NNRTI er er usandsynlig. Reduceret følsomhed for abacavir er blevet påvist i kliniske isolater fra patienter med ukontrolleret virusreplikation, som er blevet forbehandlet med og er resistente for andre nukleosidinhibitorer. Kliniske isolater med tre eller flere mutationer i tilknytning til NRTI er er sandsynligvis ikke følsomme for abacavir. Krydsresistens overført af M184V RT er begrænset indenfor klassen af 11

12 nukleosidinhibitorer af antiretrovirale stoffer. Zidovudin, stavudin, abacavir og tenofovir bevarer deres antiretrovirale aktivitet mod lamivudin-resistent HIV-1, der kun har M184V mutationen. Kliniske erfaringer Terapinaïve patienter Kombinationen af abacavir og lamivudin som et én gang dagligt regime er støttet af et 48 ugers multicenter, dobbelblindt, kontrolleret forsøg (CNA30021) af 770 HIV-inficerede, terapinaïve voksne. Disse var primært asymptomatiske HIV-inficerede patienter (CDC stadie A). De blev randomiseret til at modtage enten abacavir (ABC) 600 mg én gang daglig eller 300 mg to gange daglig i kombination med lamivudin 300 mg én gang daglig og efavirenz 600 mg én gang daglig. Resultaterne er sammenfattet i tabellen nedenfor: Virologisk Respons Baseret på Plasma HIV-1 RNA < 50 kopier/ml ved uge 48 ITT-Eksponeret Population Behandlings regime ABC én/dag ABC to/dag (N=384) (N=386) Virologisk respons 253/384 (66 %) 261/386 (68 %) Ensartet klinisk succes (point estimate for behandlingsforskel: 1.7, 95 % CI - 8.4, 4.9) blev observeret for begge regimer. Ud fra disse resultater kan det konkluderes med 95% konfidens at den sande forskel ikke er større end 8.4% til fordel for to gange daglig regimet. Denne potentielle forskel er tilstrækkelig lille til at drage en overordnet konklusion om ikke-inferiøritet af abacavir én gang daglig overfor abacavir to gange daglig. Der var en lav, ensartet virusbyrde (udgangsværdi > 50 kopier/ml) i både en gang daglig og to gange daglig behandlingsgrupperne (henholdsvis 10 % og 8 %). I den lille sample størrelse for genotypeanalyse var der en tendens mod en større hyppighed af NRTI-associerede mutationer i én gang daglig versus to gange daglig abacavir regimet. Ingen holdbar konklusion kunne drages ud fra de begrænsede data fra dette forsøg. Langsigtede data med abacavir brugt som et én gang daglig regime (over 48 uger) er for tiden begrænsede. Tidligere behandlede patienter I forsøg CAL30001, blev182 tidligere behandlede patienter med virologisk byrde randomiseret til at modtage enten Kivexa eller abacavir 300 mg to gange daglig plus lamivudin 300 mg én gang daglig, både i kombination med tenofovir og en PI eller en NNRTI i 48 uger. Præliminære data uge 24 indikerer at Kivexagruppen var ikke-inferiør for abacavir to gange daglig gruppen baseret på ensartede reduktioner i HIV-1 RNA målt som det gennemsnitlige areal under kurven minus base line (A AUCMB,- 1,6 mod -1,87 respektivt, 95 % CI 0,06, 0,37). Forholdet mellem HIV-1 RNA < 50 kopier/ml (56 % mod 47 %) og < 400 kopier/ml (65 % mod 63 %) var ligeledes ensartet i hver gruppe. Da der dog kun var moderat erfarne patienter inkluderet i dette studie, med en uligevægt i baseline viral load og behandlingsophør mellem armene, skal disse resultater tolkes med forsigtighed. I studie ESS30008 blev 260 patienter, med virologisk suppression på et first line terapiregime bestående af abacavir 300 mg plus lamivudin 150 mg begge givet 2 gange daglig og en PI eller NNRTI, randomiseret til at fortsætte dette regime eller at skifte til Kivexa plus PI eller NNRT i 48 uger. Præliminære data uge 24 indikerer at Kivexa gruppen kunne associeres med et ensartet virologisk udfald (ikke-inferiørt) sammenlignet med abacavir plus lamivudin gruppen baseret på forholdet mellem individer med HIV-1 RNA < 50 kopier/ml (91 % og 86 % respektivt, 95 % CI-11.1,1.9). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Fastdosiskombinationstabletten af abacavir/lamivudin (FDC) er vist at være bioækvivalent med lamivudin og abacavir administreret separat. Dette blev demonstreret i en enkeltdosis, 3-vejs 12

13 overkrydsningsbioækvivalensforsøg med FDC (fastende) versus 2 x 300 mg abacavir tabletter plus 2 x 150 mg lamivudin tabletter (fastende) mod FDC givet med et måltid med højt fedtindhold til raske frivillige (n=30). I det fastende stadie var der ingen signifikant forskel på graden af absorption, målt som arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC) og maksimal serumkoncentration (C max ), for hver komponent. Der blev heller ikke observeret klinisk signifikant effekt af fødeindtagelse ved indgift af FDC til fastende eller med fødeindtagelse. Disse resultater indikerer at FDC kan tages med eller uden mad. De farmakokinetiske egenskaber for lamivudin og abacavir er beskrevet nedenfor. Absorption Abacavir og lamivudin absorberes hurtigt og godt fra mavetarmkanalen efter oral administration. Den absolutte biotilgængelighed af oral abacavir og lamivudin hos voksne er henholdsvis omkring 83 % og %. Efter peroral indgift er gennemsnitstiden (t max ) for at opnå maksimal serumkoncentration (C max ) omkring 1,5 time og 1,0 time for henholdsvis abacavir og lamivudin. Efterfølgende en enkeltdosis af 600 mg abacavir er (CV) C max 4,26 µg/ml (28 %) og (CV) AUC er 11,95 µg.t/ml (21 %). Efterfølgende flerdosis oral administration af lamivudin 300 mg én gang daglig i syv dage er (CV) steady-state C max 2,04 µg/ml (26 %) og (CV) AUC 24 er 8,87 µg.t/ml (21 %). Distribution Intravenøse forsøg med abacavir og lamivudin viste at det gennemsnitlige fordelingsvolumen er henholdsvis 0,8 og 1,3 l/kg. In vitro undersøgelser for plasmaproteinbinding indikerer, at abacavir kun i begrænset til moderat omfang (~49 %) bindes til humane plasmaproteiner ved terapeutiske koncentrationer. Lamivudin udviser lineær farmakokinetik i hele det terapeutiske doseringsinterval med begrænset binding til plasmaprotein in vitro (<36 %). Dette indikerer en lille sandsynlighed for interaktioner med andre lægemidler ved fortrængning af plasmaproteinbinding. Data viser, at abacavir og lamivudin penetrerer centralnervesystemet (CNS) og når ud i cerebrospinalvæsken CSF). Undersøgelser med abacavir demonstrerer et fordelingsforhold mellem CSF og plasma AUC på mellem 30 og 44 %. De observerede værdier for maksimale plasmakoncentrationer er 9 gange større end IC 50 for abacavir, som er 0,08 µg/ml eller 0,26 µm, når der gives 600 mg abacavir 2 gange daglig. Den gennemsnitlige fordeling af CSF/serum lamivudin koncentrationer 2-4 timer efter peroral indgift var ca. 12 %. Det sande omfang af CNS penetrationen for lamivudin og dets sammenhængen med klinisk effekt er ukendt. Metabolisme Abacavir metaboliseres hovedsageligt i leveren, og ca. 2 % af den indgivne dosis udskilles uomdannet via nyrerne. De primære metaboliseringsveje hos mennesker er ved hjælp af alkoholdehydrogenase og glucuronidering til dannelse af 5 -carboxylsyre og 5 -glucuronid, som udgør ca. 66 % af den administrerede dosis. Disse metabolitter udskilles i urinen. Metabolismen af lamivudin sker ved en mindre elimination. Lamivudin udskilles hovedsageligt uomdannet ved renal ekskretion. Sandsynligheden for metaboliske interaktioner mellem lamivudin og andre lægemidler er lav på grund af begrænset levermetabolisme (5-10 %) og lav plasmaprotein binding. Elimination Den gennemsnitlige halveringstid af abacavir er ca. 1,5 time. Efter multiple perorale doser af abacavir 300 mg 2 gange daglig er der ingen betydende akkumulation af abacavir. Elimination af abacavir sker via hepatisk metabolisme med efterfølgende udskillelse af metabolitterne primært i urinen. Metabolitterne og uomdannet abacavir udgør ca. 83 % af den indgivne dosis abacavir i urinen. Resten elimineres i fæces. 13

14 Den observerede halveringstid for lamivudin er 5 til 7 timer. Den gennemsnitlige systematiske clearance af lamivudin er omkring 0,32 l/t/kg, hovedsageligt ved renal clearance (>70 %) via det organiske kationiske transportsystem. Undersøgelser af patienter med nedsat nyrefunktion viser, at elimination af lamivudin påvirkes ved nyreinsufficiens. Dosis reduktion er påkrævet for patienter med en kreatinin clearance < 50 ml/min (se pkt. 4.2). Intracellulær farmakokinetik I en undersøgelse af 20 HIV-inficerede patienter der fik abacavir 300 mg to gange daglig, med kun én 300 mg dosis indtaget før prøveudtagning efter 24 timer, var den geometriske gennemsnitlige carbovir- TP intracellulære halveringstid 20,6 timer. Sammenlignelige intracellulære kinetikker forventes for abacavir 600 mg én gang daglig. Hos patienter der får lamivudin 300 mg én gang daglig, er den terminale intracellulære halveringstid for lamivudin-tp forlænget med timer, sammenlignet med en plasma lamivudin halveringstid på 5-7 timer. Disse data støtter brugen af lamivudin 300 mg og abacavir 600 mg én gang dagligt for behandling af HIV-inficerede patienter. Derudover er effekten af denne kombination, givet én gang dagligt, blevet demonstreret i et pivotalt klinisk forsøg (CNA30021 Se klinisk erfaring). Særlige populationer Nedsat leverfunktion: Der er ingen data tilgængelig for brugen af Kivexa hos patienter med nedsat leverfunktion. Farmakokinetiske data er alene tilgængelige for abacavir og lamivudin. Abacavir metaboliseres primært i leveren. Abacavirs farmakokinetik er blevet undersøgt hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 5-6), der fik en enkelt dosis på 600 mg. Resultaterne viste, at AUC for abacavir i gennemsnit steg 1,89 gange (1,32; 2,70) og abacavirs halveringstid steg 1,58 gange (1,22; 2,04). Dosisreduktion til patienter med let nedsat leverfunktion kan ikke anbefales på grund af betydelig variation i eksponeringen af abacavir. Data indhentet hos patienter med moderat til svær nedsat leverfunktion viser at lamivudins farmakokinetik ikke er signifikant påvirket af nedsat leverfunktion. Nedsat nyrefunktion: Farmakokinetiske data er alene tilgængelige for abacavir og lamivudin. Abacavir metaboliseres primært i leveren, og ca. 2 % abacavir udskilles uomdannet i urinen. Farmakokinetikken af abacavir hos patienter med nyresvigt svarer til den hos patienter med normal nyrefunktion. Forsøg med lamivudin viser at plasmakoncentrationer (AUC) øges hos patienter med nedsat nyrefunktion på grund af nedsat clearance. Dosisreduktion er påkrævet hos patienter med en kreatinclearance < 50 ml/min. Ældre: Ingen farmakokinetiske data er tilgængelige for patienter over 65 år. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Der er ingen data tilgængelige for effekten af kombinationen mellem abacavir og lamivudin i dyr. Mutagenitet og karcinogenicitet Hverken abacavir eller lamivudin var mutagene i bakterieforsøg, men som mange andre nukleosidanaloger viste de aktivitet i in vitro mammalforsøg såsom i musselymfetesten. Dette stemmer overens med den kendte aktivitet for andre nukleosidanaloger. Lamivudin var ikke genotoksisk in vivo ved doser, der medførte plasmakoncentrationer op til gange højere end kliniske plasmakoncentrationer. Abacavir har et svagt potentiale for at forårsage kromosomskader in vitro og in vivo ved høje testkoncentrationer. 14

15 Det karcinogene potentiale af en kombination af abacavir og lamivudin er ikke blevet testet. Ved langtidskarcinogenicitetsundersøgelser hos rotter og mus viste lamivudin intet karcinogent potentiale. Karcinogenicitetsundersøgelser hos mus og rotter af oralt administreret abacavir viste en stigning i forekomsten af ond- og godartede tumorer. Ondartede tumorer opstod i forhudskirtlen hos hannerne og i clitoriskirtlen hos hunnerne hos begge arter, og hos rotter i skjoldbruskkirtlen hos hanner og i leveren, urinblæren, lymfekirtler og i underhuden hos hunner. Størstedelen af tumorerne opstod ved den højeste dosis af abacavir på 330 mg/kg/dag hos mus og 600 mg/kg/dag hos rotter. Tumorer i forhudskirtlen opstod dog ved en dosis på 110 mg/kg hos mus. Den systemiske eksponering, hvor der ikke var nogen effekt hos mus og rotter, svarede til 3 og 7 gange den systemiske eksponering hos mennesker under behandling. Mens det karcinogene potentiale hos mennesker er ukendt, indikerer disse data, at den karcinogene risiko hos mennesker opvejes af de potentielle kliniske fordele. Toksicitet ved gentagen dosering I prækliniske toksikologiske undersøgelser blev det påvist, at behandling med abacavir øgede levervægten hos rotter og aber. Den kliniske relevans af dette er ukendt. Fra kliniske undersøgelser er der ingen tegn på, at abacavir skulle være hepatotoksisk. Desuden er der ikke hos mennesker observeret autoinduktion af metabolismen af abacavir eller induktion af metabolismen af andre stoffer, som metaboliseres i leveren. Let myocardial degeneration i hjertet hos mus og rotter blev observeret efter administration af abacavir i to år. Den systemiske eksponering svarede til 7-24 gange den forventede systemiske eksponering hos mennesker. Den kliniske relevans af dette fund er ikke fastlagt. Reproduktionstoksicitet I reproduktionstoksicitetsundersøgelser i dyr blev det vist at lamivudin og abacavir passerer placenta. Lamivudin var ikke teratogent i dyrestudier, men der var indikationer for en øgning af tidlig fosterdød i kaniner efter en relativ lille systemisk eksponering; sammenligneligt med hvad der set i mennesker. En lignende effekt er ikke set hos rotter selv efter meget høj systemisk eksponering. I reproduktionstoksicitetsundersøgelser blev der observeret embryo- og føtal-toksicitet hos rotter, men ikke hos kaniner. Disse fund inkluderede nedsat fostervægt, føtale ødemer og øget antal skeletale variationer/misdannelser, tidlig intrauterin død og dødsfødsler. Der kan ikke drages nogen konklusion med hensyn til det teratogene potentiale for abacavir som følge af denne embryo- og føtal-toksicitet. En fertilitetsundersøgelse hos rotter viste, at abacavir ikke påvirkede hanlig eller hunlig fertilitet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Tabletkerne: magnesiumstearat mikrokrystallinsk cellulose natriumstivelsesglycolat Filmovertræk: Opadry Orange YS A indeholdende: hypromellose (E460) titandioxid (E171) 15

16 macrogol 400, polysorbat 80 sunset yellow aluminium lake (E110) 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 3 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke opbevares over 30 C. 6.5 Emballage (art og indhold) 30 tabletter i opaqe hvide (PVC/PVDC/Aluminium) blisterpakning og hvide (HDPE) beholdere med børnesikret lukning. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 16

17 BILAG II A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 17

18 A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, Storbritannien. B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé; pkt. 4.2). ANDRE BETINGELSER Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal oplyse Europa-Kommissionen om markedsføringsplanen for det lægemiddel, der er godkendt i henhold til denne beslutning. 18

19 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 19

20 A. ETIKETTERING 20

21 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE YDRE KARTON BLISTERPAKNING 1. LÆGEMIDLETS NAVN Kivexa filmovertrukne tabletter Abacavir/lamivudin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg abacavir (som sulfat) og 300 mg lamivudin 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 30 filmovertrukne tabletter 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Læs indlægssedlen før anvendelse Indeholder Sunset yellow (E110), se indlægssedlen for yderligere oplysninger Afriv vedlagte oplysningskort, det indeholder vigtige oplysninger om sikkerheden ADVARSEL! Kontakt STRAKS din læge i tilfælde af symptomer, der tyder på overfølsomhedsreaktioner Træk her 8. UDLØBSDATO EXP 21

22 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Må ikke opbevares over 30 C 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 22

23 MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS 1. LÆGEMIDLETS NAVN Kivexa Abacavir/lamivudin 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Glaxo Group Ltd 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Lot 23

24 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE YDRE KARTON BEHOLDER 1. LÆGEMIDLETS NAVN Kivexa filmovertrukne tabletter Abacavir/lamivudin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg abacavir (som sulfat) og 300 mg lamivudin 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 30 filmovertrukne tabletter 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Læs indlægssedlen før anvendelse Indeholder Sunset yellow (E110), se indlægssedlen for yderligere oplysninger Afriv vedlagte oplysningskort, det indeholder vigtige oplysninger om sikkerheden ADVARSEL! Kontakt STRAKS din læge i tilfælde af symptomer, der tyder på overfølsomhedsreaktioner 8. UDLØBSDATO EXP 24

25 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Må ikke opbevares over 30 C 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 25

26 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE BEHOLDER ETIKET 1. LÆGEMIDLETS NAVN Kivexa filmovertrukne tabletter Abacavir/lamivudin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg abacavir (som sulfat) og 300 mg lamivudin. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 30 filmovertrukne tabletter 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Læs indlægssedlen før anvendelse Indeholder Sunset yellow (E110), se indlægssedlen for yderligere oplysninger 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Må ikke opbevares over 30 C 26